CN104666296A - 蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531在制备防治酒精性心肌病的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531在制备防治酒精性心肌病的药物中的应用，属于酒精性心肌病的防治领域。本发明通过实验证明了：蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531可以有效地抑制酒精诱导的p66Shc磷酸化，并抑制了酒精增强Pin1和p66Shc之间的结合作用，从而抑制了酒精性心肌病心肌细胞的氧化应激和凋亡，减缓心肌细胞的衰老，并促进新的心肌细胞的形成，有效的减轻酒精性心肌病的发生。本发明的提出为酒精性心肌病的防治提供了新的分子生物学的基础和技术手段。
Description
技术领域
本发明涉及蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531新的医药用途，特别涉及蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531在制备防治酒精性心肌病的药物中的应用，属于酒精性心肌病的防治领域。
背景技术
长期大量饮酒，可导致心肌病变，呈现酷似扩张型心肌病的表现，称为酒精性心肌病(alcoholic cardiomyopathy，ACM)。本病多发于成年男性。我国近年来的发病率有增加趋势。ACM的病理生理包括心肌细胞凋亡、心肌收缩蛋白变化、酶代谢及营养失衡、神经内分泌系统紊乱、线粒体损害与钙稳态失衡以及细胞功能改变等许多方面。
既往研究证实，心肌细胞凋亡存在于过量饮酒者的心脏组织中。而且越来越多的证据表明，大量饮酒明显与心肌细胞凋亡有关。在动物模型中的研究表明，过量饮酒与左室心肌细胞凋亡有关。细胞用0.5％的乙醇处理24小时后，在原代大鼠心肌细胞中，可检测到凋亡的几种标志物改变，包括Bax表达的上调，Caspase 3的活化和DNA片段。最新的报告表明，酒精(50mM、100mM或200mM)可诱导的心肌线粒体凋亡和刺激的氧化应激反应，这些研究表明酒精引起的心肌细胞凋亡是由活性氧(ROS)信号介导。
活性氧是指含有氧分子，如超氧阴离子、羟基自由基、过氧化氢和烷氧基自由基，以及O2衍生的非自由基种类。活性氧代谢是生理和病理条件下，抵抗疾病和细胞介导免疫的关键。然而，不受控制的ROS积累可能引起的脂质，蛋白质和DNA的氧化，并且通常会导致细胞凋亡。许多信号分子参与ROS产生，如p66Shc(衔接蛋白质SHC(包含Src同源2)的p66异构体)，蛋白激酶Cβ(PKC-β)和脯氨酰异构酶中的Pin1。p66Shc在ROS形成中的作用已被广泛研究。首先，p66Shc促进Ras相关的C3肉毒杆菌毒素底物1(RAC1)促进ROS在质膜上的产生。其次，PKC-β的磷酸化和Pin1的脯氨酰异构化，p66Shc转位到线粒体膜间隙，并诱导H2O2产生。再者，p66Shc抑制ROS通过与叉头状O转录因子的结合而抑制了ROS清除酶的表达。虽然已经证明由酒精调节活性氧的产生，但最终导致细胞凋亡的作用机制仍不清楚。因此如何抑制细胞凋亡以及进一步预防和治疗酒精所致的心肌损伤仍然很棘手。
目前关于蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531的研究多限于调节糖尿病的神经功能，拮抗高糖所致心肌微血管内皮细胞通透性的上调，改善糖尿病大鼠心脏的舒张功能。但将蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531应用于酒精性心肌病动物模型中，研究其对于信号转导的影响，并干预此疾病的防治方面未见报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供蛋白激酶Cβ(PKC-β)在酒精性心肌病信号转导中的作用，并将其作为一种新型的药物作用靶点。因此，本发明提供了蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531的一种新的医药用途，即蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531在制备防治酒精性心肌病的药物中的应用。
在本发明中，优选的，所述蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531的最低有效浓度为50nM。
本发明通过将心肌细胞暴露于不同浓度的酒精(0mM、50mM、100mM或200mM)24小时后，测定心肌细胞内和线粒体中的ROS活性，并使用含有碘化丙啶(PI)的膜联蛋白Annexin-V-FITC凋亡检测试剂盒检测细胞凋亡，结果表明，酒精诱导ROS水平增加呈剂量依赖性。在高浓度酒精的治疗下，膜联蛋白Annexin-V标记的凋亡细胞上升也呈剂量依赖性。为确定是否阻碍ROS的产生能抑制酒精诱导的凋亡心肌细胞，将暴露于0mM和200mM酒精的细胞用不同浓度(0μM或1μM)的细胞内ROS清除剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)和不同浓度的(0μM或50μM)线粒体靶向的ROS清除剂Mito-TEMPO分别处置。NAC和Mito-TEMPO抑制酒精诱导的ROS积累，阻止ROS的产生后显著抑制了心肌细胞凋亡。这些结果表明：酒精诱导的心肌细胞凋亡是通过ROS信号介导的。
本发明将心肌细胞暴露于不同浓度的酒精(0mM、50mM、100mM或200mM)，并采用2-ΔΔCt方法和Western blot实验去评估p66Shc mRNA和蛋白表达水平。酒精显著升高p66Shc mRNA水平并呈剂量依赖性方式，总p66Shc以及磷酸化p66Shc蛋白表达随着酒精浓度的增加而增加。在用不同浓度的H2O2(0μM、50μM、100μM或200μM)处理过的细胞中，总p66Shc和磷酸化p66Shc的蛋白表达水平显著上调。心肌细胞转染不同浓度的对照siRNA(0nM或200nM)或不同浓度的p66Shc-siRNA(0nM、100nM或200nM)后，暴露于200mM酒精中。p66Shc下调后，可以抑制酒精引起的ROS产生和细胞凋亡。这些结果表明：p66Shc在酒精引起心肌细胞ROS的产生和细胞凋亡中起到重要的作用。
本发明将转染p66Shc的siRNA的心肌细胞暴露于不同浓度的酒精(0mM或200mM)24小时后，加入不同浓度的蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531(0nM、50nM或100nM)，Western blot实验验证磷酸化p66Shc蛋白表达水平。结果表明，酒精(200mM)诱导的p66Shc磷酸化被特定的蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531所抑制。为了研究酒精是否影响磷酸化的p66Shc和Pin1之间的结合，用不同浓度的酒精(0mM、50mM、100mM或200mM)处理细胞后进行免疫共沉淀实验。结果发现酒精促进Pin1和p66Shc的之间的结合，增强了p66Shc的磷酸化及其与Pin1的结合，PKC-β和Pin1是酒精诱导p66Shc激活所必需的，而蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531减弱了这种作用。
线粒体电子传递链是细胞间ROS产生的主要来源。本发明分别测定不用酒精处理的心肌细胞、用酒精处理的心肌细胞以及加入蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531后心肌细胞线粒体提取物中细胞色素C的水平。将心肌细胞暴露于不同浓度的酒精(0mM、50mM、100mM或200mM)中24小时，测定心肌细胞线粒体提取物中细胞色素C的水平。结果显示：不用浓度的酒精处理的心肌细胞线粒体提取物中，细胞色素C水平(mCyt.C)以剂量依赖性方式降低。应用蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531后，抑制了PKC-β，从而抑制了细胞色素C水平的降低，最终抑制了心肌细胞的凋亡，改善了酒精心肌病的预后。
本发明通过将心肌细胞暴露于不同浓度的酒精(0mM、50mM、100mM或200mM)24小时后，酒精诱导线粒体ROS水平增加呈剂量依赖性，同时酒精诱导线粒体膜电位增加呈剂量依赖性，响应于细胞凋亡的刺激，p-p66Shc可能转运到线粒体膜间隙并氧化细胞色素C，这导致过度ROS生成和线粒体去极化。在酒精处理的心肌细胞中，应用蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531抑制了PKC-β/p66Shc信号诱导线粒体ROS产生、线粒体膜电位下降和细胞色素C释放，从而抑制了细胞凋亡以及抑制了疾病的进展。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明确定了酒精引起的心肌细胞凋亡是通过ROS信号调节的，其中PKC-β和Pin1是促进p66shc易位到线粒体的关键。线粒体ROS产生是由于酒精暴露导致线粒体膜电位丢失和细胞色素c释放，随后导致细胞凋亡。重要的是，蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531可以显著抑制酒精诱导的心肌细胞凋亡。酒精引起的ROS产生的这种调节机制是治疗酒精性心肌病的潜在靶标。
附图说明
图1为酒精诱导ROS介导的心肌细胞凋亡图；
其中，图1A为酒精浓度与细胞中ROS水平的关系图，图1B为酒精浓度与凋亡细胞数的关系图，图1C为NAC浓度和Mito-TEMPO浓度与酒精诱导的ROS水平的关系图，图1D为NAC浓度和Mito-TEMPO浓度与酒精诱导的凋亡细胞数的关系图；
图2为p66Shc调节酒精诱导的ROS生成和心肌细胞凋亡图；
其中，图2A为酒精浓度与p66Shc mRNA水平的关系图，图2B为酒精浓度与总p66Shc以及磷酸化p66Shc蛋白表达水平的关系图，图2C为H2O2浓度与总p66Shc以及磷酸化p66Shc蛋白表达水平的关系图，图2D为对照siRNA浓度和p66ShcsiRNA浓度与酒精诱导的磷酸化p66Shc蛋白表达水平的关系图，图2E为对照siRNA浓度和p66Shc siRNA浓度与酒精诱导的凋亡细胞数的关系图，图2F为对照siRNA浓度和p66Shc siRNA浓度与酒精诱导的ROS水平的关系图；
图3为蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531调控由酒精引起的p66Shc磷酸化和与Pin1的结合图；
其中，图3A为蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531的浓度与酒精诱导的p66Shc磷酸化蛋白表达水平的关系图，图3B为酒精浓度影响磷酸化的p66Shc和Pin1之间的结合图；图3C为蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531减弱磷酸化的p66Shc和Pin1之间的结合作用图；
图4为蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531调控酒精导致的心肌细胞线粒体提取物中色素C水平的降低、心肌细胞ROS过度生成和线粒体去极化图；
其中，图4A为酒精浓度与心肌细胞线粒体提取物中细胞色素C水平(mCyt.C)的关系图，图4B为酒精浓度与线粒体中ROS水平的关系图，图4C为酒精浓度与线粒体中膜电位的关系图，图4D为蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531抑制酒精导致的心肌细胞线粒体提取物中细胞色素C水平(mCyt.C)的降低作用图，图4E为蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531抑制PKC-β/p66Shc信号诱导线粒体ROS产生的作用图，图4F为蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531抑制线粒体中膜电位下降的作用图。
具体实施方式
下面通过实验并结合实施例对本发明做进一步说明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。
试验材料：p66Shc、p-p66Shc、Pin1、细胞色素C、β-actin和Hsp70的初级抗体均购自Santa Cruz公司，蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531和NAC均购自Sigma-Aldrich公司。
试验试剂：酒精、氯化钠、NP40等试剂均为市售。
实施例1酒精诱导ROS介导的心肌细胞凋亡
从新生小鼠心脏中分离原代心肌细胞，使用荧光探针DCFH-DA(2',7'-二氯荧光黄双乙酸盐)对细胞内的ROS进行检测。用无血清培养液稀释DCFH-DA，使终浓度为10μM，细胞收获后，加入稀释好的DCFH-DA，37℃细胞培养箱中避光孵育30分钟，每隔3～5分钟颠倒混匀以下，使探针和细胞充分接触。用无血清细胞培养液洗涤细胞三次，以充分去除未进入细胞内的DCFH-DA。收集细胞后在流式细胞仪(购自BD Biosciences公司)上测定二氯荧光素(dichlorofluorescin)荧光。
采用EliteTM线粒体ROS活性测定试剂盒(购自eEnzyme公司)对线粒体ROS水平进行了分析。使用含有碘化丙啶(PI)的膜联蛋白Annexin-V-FITC凋亡检测试剂盒检测细胞凋亡，在1小时内，样品通过流式细胞仪分析，所有对膜联蛋白V-FITC染色阳性的细胞被认为是凋亡的细胞。
通过将心肌细胞暴露于不同浓度的酒精(0mM、50mM、100mM或200mM)24小时后，酒精诱导ROS水平增加呈剂量依赖性(图1A)。在高浓度酒精的治疗下，膜联蛋白Annexin-V标记的凋亡细胞上升也呈剂量依赖性(图1B)。为确定是否阻碍ROS的产生能抑制酒精诱导的凋亡心肌细胞，将暴露于0mM和200mM酒精的细胞用不同浓度(0μM或1μM)的细胞内ROS清除剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)和不同浓度的(0μM或50μM)线粒体靶向的ROS清除剂Mito-TEMPO分别处置。NAC和Mito-TEMPO抑制酒精诱导的ROS积累，阻止ROS的产生后显著抑制了心肌细胞凋亡(图1C-D)。这些结果表明：酒精诱导的心肌细胞凋亡是通过ROS信号介导的。
实施例2p66Shc调节酒精诱导的ROS生成和心肌细胞凋亡
siRNA干扰和转染：对照siRNA和p66Shc的siRNA(5'-UACAAGGCUUUCUCCUCCUUGUCGC-3')购自Invitrogen公司。根据制造商的说明书，用Lipofectamine RNAiMAX(购自Invitrogen)进行细胞转染。心肌细胞(5×104个细胞/孔)接种于24孔板，并生长过夜至约80％汇合后，30pmol siRNA(对照siRNA和p66Shc的siRNA)转染心肌细胞后培养48小时，通过Western blot实验分析转染效率。
RNA分离和RT-PCR实验：使用Trizol试剂(购自Invitrogen公司)提取总mRNA，使用Superscript III第一链合成系统(购自Life Technologies公司)，从1μg总RNA中合成互补的DNA。p66Shc的表达水平通过RT-PCR测定。使用2-ΔΔCt方法相对于内参β-肌动蛋白(β-actin)计算p66Shc mRNA的相对表达水平。寡核苷酸的引物序列p66Shc：5'-TCCGGAATGAGTCTCTGTCA3'(正向)和5'-GAAGGAGCACAGGGTAGTGG3'(反向)；GAPDH：5'-TGGACTCCACGACGTACTCAG-3'(正向)和5'-CGGGAAGCTTGTCATCAATGGAA-3'(反向)。
Western blot实验：收获细胞并加入裂解缓冲液(120mM氯化钠，40mM Tris(pH 8.0)，0.1％NP40和蛋白酶/磷酸酶抑制剂(购自Pierce公司))中，置于冰上裂解30分钟，于18,000g 4℃下离心15分钟。收集上清液，蛋白质浓度通过BCA法测定。所述裂解物的等分试样在10％十二烷基硫酸钠—聚丙烯酰胺凝胶(SDS-PAGE)上进行电泳。随后蛋白质电转移到硝酸纤维素膜(购自Bio-Rad公司)上，随后用辣根过氧化物酶结合的二抗(购自博士德)孵育。使用增强化学发光Western blot检测试剂盒(购自Pierce公司)，随后将膜上的蛋白质条带在X射线胶片曝光，以β-肌动蛋白(β-actin)作为内参。
将心肌细胞暴露于不同浓度的酒精(0mM、50mM、100mM或200mM)，并采用2-ΔΔCt方法和Western blot实验去评估p66Shc mRNA和蛋白表达水平。酒精显著升高p66Shc mRNA水平并呈剂量依赖性方式(图2A)，总p66Shc以及磷酸化p66Shc蛋白表达随着酒精浓度的增加而增加(图2B)。在用不同浓度的H2O2(0μM、50μM、100μM或200μM)处理过的细胞中，总p66Shc和磷酸化p66Shc的蛋白表达水平显著上调(图2C)。心肌细胞转染不同浓度的对照siRNA(0nM或200nM)或不同浓度的p66Shc-siRNA(0nM、100nM或200nM)后，暴露于200mM酒精中，Western blot实验验证凋亡效率。p66Shc下调后，可以抑制酒精引起的ROS产生和细胞凋亡(图2D-F)。这些结果表明：p66Shc在酒精引起心肌细胞ROS的产生和细胞凋亡中起到重要的作用。
实施例3蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531调控由酒精引起的p66Shc磷酸化和与Pin1的结合
免疫共沉淀实验：心肌细胞在含有蛋白酶/磷酸酶抑制剂免疫共沉淀裂解液(购自Pierce公司)中裂解。蛋白质浓度调节至1mg/ml。样品与抗Pin1抗体或兔IgG中4℃下孵育12小时，并缓慢的旋转。然后加入50μL的蛋白A琼脂糖珠继续孵育12小时。将琼脂糖珠洗涤并进行10％的SDS-PAGE分离，随后通过Western blot实验程序。
将转染p66Shc-siRNA的心肌细胞暴露于不同浓度的酒精(0mM或200mM)24小时后，加入不同浓度的蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531(0nM、50nM或100nM)，Western blot实验验证磷酸化p66Shc蛋白表达水平。结果表明，酒精(200mM)诱导的p66Shc磷酸化被特定的蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531所抑制(图3A)。为了研究酒精是否影响磷酸化的p66Shc和Pin1之间的结合，用不同浓度的酒精(0mM、50mM、100mM或200mM)处理细胞后进行免疫共沉淀实验。结果发现酒精促进Pin1和p66Shc的之间的结合，增强了p66Shc的磷酸化及其与Pin1的结合(图3B)，PKC-β和Pin1是酒精诱导p66Shc激活所必需的，而蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531减弱了这种作用(图3C)。
实施例4蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531调控酒精导致的心肌细胞线粒体提取物中细胞色素C水平的降低
分别测定不用酒精处理的心肌细胞、用酒精处理的心肌细胞以及加入蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531后心肌细胞线粒体提取物中细胞色素C的水平。将心肌细胞暴露于不同浓度的酒精(0mM、50mM、100mM或200mM)中24小时，测定心肌细胞线粒体提取物中细胞色素C的水平。使用Western blot实验进行心肌细胞线粒体提取物中细胞色素C的水平评估，并以线粒体基质Hsp70蛋白(mHsp70)作为内参。再将其暴露于不同浓度的LY333531(0nM或50nM)中。同样方法测定心肌细胞线粒体提取物中细胞色素C水平。
线粒体电子传递链是细胞间ROS产生的主要来源。结果显示：不用浓度的酒精处理的心肌细胞线粒体提取物中，细胞色素C水平(mCyt.C)以剂量依赖性方式降低(图4A)。应用蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531后，抑制了PKC-β，从而抑制了色素C水平的降低，最终抑制了心肌细胞的凋亡，改善了酒精心肌病的预后(图4D)。
实施例5蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531调控酒精导致的心肌细胞ROS过度生成和线粒体去极化
检测线粒体膜电位：使用TMRE线粒体膜电位测定试剂盒(购自Abcam公司)进行了评估。细胞与100nM的TMRE在有或没有CCCP(线粒体电子传递链抑制剂，20μM)的存在下，37℃进行15分钟，并在0.2％BSA的PBS液中清洗。1500g下离心3分钟收集细胞沉淀，再悬浮于1ml PBS中。在荧光酶标仪(购自BioTek公司)进行荧光强度测量。
通过将心肌细胞暴露于不同浓度的酒精(0mM、50mM、100mM或200mM)24小时后，酒精诱导线粒体ROS水平增加呈剂量依赖性(图4B)，同时酒精诱导线粒体膜电位增加呈剂量依赖性(图4C)，响应于细胞凋亡的刺激，p-p66Shc可能转运到线粒体膜间隙并氧化细胞色素C，这导致过度ROS生成和线粒体去极化。在酒精处理的心肌细胞中，应用蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531(50nM)抑制了PKC-β/p66Shc信号诱导线粒体ROS产生、线粒体膜电位下降和细胞色素C释放，从而抑制了细胞凋亡以及抑制了疾病的进展(图4E-4F)。
以上所述仅为本发明的优选实施例，对本发明而言仅是说明性的，而非限制性的；本领域普通技术人员理解，在本发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变，修改，甚至等效变更，但都将落入本发明的保护范围内。
Claims (2)
1.蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531在制备防治酒精性心肌病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述蛋白激酶Cβ抑制剂LY333531的最低有效浓度为50nM。
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