CN104650025A - 一种苯并氧杂环庚三烯类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种苯并氧杂环庚三烯类化合物的合成方法。该方法是以邻氟苯乙炔类化合物和酮作为原料，碱作为促进剂，以有机溶剂为溶剂，在惰性气体保护下，升温到80～150℃搅拌反应6～24小时，反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩得到粗产物，再经柱层析提纯得到系列所述苯并氧杂环庚三烯类化合物。本发明的苯并氧杂环庚三烯类化合物的合成方法操作安全简单，原料容易得到、价格低廉，对功能团适应性好，对底物适应性广，环境友好，有利于工业生产，在医药、有机合成中应用广泛。
Description
技术领域
本发明涉及医药、有机化工合成技术领域，具体涉及到一种苯并氧杂环庚三烯类化合物的合成方法。
背景技术
氧杂七元环骨架广泛存在于各种天然产物中，且具有很好的生物活性，引起人们的广泛关注。尤其是苯并氧杂环庚三烯结构，是很多天然产物、生物活性分子及药物分子的基本结构单元，且这些化合物具有多种生理活性，可用作为抗精神病药，抗抑郁剂，抗高血压药，抗炎药等(R.Kiyama,T.Honma,K.Hayashi,M.Ogawa,M.Hara,M.Fujimoto and T.Fujishita,J.Med.Chem.,1995,38,2728–2741；Sprogoe,K.；Manniche,S.；Larsen,T.O.；Christophersen,C.Tetrahedron 2005,61,8718-8721；P.Kittakoop,S.Nopichai,N.Thongon,P.Charoenchai and Y.Thebtaranonth,Helv.Chim.Acta,2004,87,175–179)。由于这类化合物具有潜在的药用价值，吸引了世界各国化学家对它们研究的浓厚兴趣(N.L.Snyder,H.M.Haines and M.W.Peczuh,Tetrahedron 2006,62,9301–9320；K.Narita,K.Nakamura,Y.Abe,T.Katoh,Eur.J.Org.Chem.,2011,4985-4988)。
近年来，合成化学家已经开发出一些构建苯并氧杂环庚三烯类化合物的有效方法，主要是通过使用过渡金属催化分子间或分子内的环化反应来实现，具体有以下方法：(1)铑催化烯烃的分子内氢酰化反应(M.M.Coulter,P.K.Dornan and V.M.Dong,J.Am.Chem.Soc.,2009,131,6932)；(2)锇催化炔基芳醇分子内环化反应(A.Varela-Fernández,C.García-Yebra,J.A.Varela,M.A.Esteruelas and C.Saá,Angew.Chem.,Int.Ed.,2010,49,4278)；(3)钯催化芳基碘与烯酸酯分子间内环化反应(M.Lautens,J.-F.Paquin and S.Piguel,J.Org.Chem.,2002,67,3972)；(4)金催化邻炔丙氧基苯甲醛分子内的环化、Petasis–Ferrier重排反应(E.M.L.Sze,W.Rao,M.J.Koh and P.W.H.Chan,Chem.–Eur.J.,2011,17,1437–1441)；(5)金催化的(邻炔基酚基)烯酸酯的环化反应(J.Liu and Y.Liu,Org.Lett.,2012,14,4742–4745)；(6)铁催化的邻(邻苯乙炔基苯氧基)苯甲醛的环化反应(K.Bera,S.Jalal,S.Sarkar and U.Jana,Org.Biomol.Chem.,2014,12,57-61)；以及(7)铑催化的邻烯基苯酚与内炔的环化反应(A.Seoane,N.Casanova,N.J.L.M.Gulías,J.Am.Chem.Soc.2014,136,834-837)。
虽然目前对苯并氧杂环庚三烯类化合物的合成研究取得了很大的进步，但还存在很多的不足。如所报道的方法都使用价格昂贵的过渡金属催化如钯、金、铑等作为催化剂，在分离中难免会有金属残留问题等，且起始原料一般要多步合成，不容易得到。因此发展原料价廉易得、操作简单、不需要过渡金属参与的高效合成苯并氧杂环庚三烯类化合物的方法仍然是具有挑战性的课题。
发明内容
本发明克服现有技术的缺陷，提供了一种苯并氧杂环庚三烯类化合物的合成方法，该方法原料易得，价格低廉，原子经济性高，操作安全简单，无过渡金属参与，环境友好。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种苯并氧杂环庚三烯类化合物的合成方法：以邻氟苯乙炔类化合物和酮作为原料，碱作为促进剂，以有机溶剂为溶剂，在惰性气氛保护下，搅拌条件下升温到80～150℃，反应时间为6～24小时，反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩得到粗产物，再经柱层析提纯得到系列所述苯并氧杂环庚三烯类化合物；
上述反应如下式所示：
其中，R1包括氢，甲基，乙基，氟基，氯基，溴或氰基；
R2包括氢，甲基，乙基，苯基，对氟苯基，对氯苯基，对溴苯基，对甲基苯基，对甲氧基苯基，吡啶基，呋喃基或3，4-二甲氧基苯基；
R3包括甲基，乙基，苯基，对氟苯基，对氯苯基，对溴苯基，对甲基苯基，或对甲氧基苯基；
或为环戊酮，环己酮或环辛酮。
上述方法中，所述惰性气氛采用氮气、氩气或氦气。
上述方法中，所述酮与邻氟苯乙炔类化合物的加入量满足：酮与邻氟苯乙炔类化合物的摩尔比为1～1.5：1。
上述方法中，所述碱为叔丁醇钾，叔丁醇锂，碳酸钾，甲醇钠，乙醇钠，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或三乙胺。
上述方法中，所述碱的加入量满足：碱与邻氟苯乙炔类化合物的摩尔比为0.5～2：1。上述方法中，所述溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺，甲苯或1,4-二氧六环，乙腈，N,N-二甲基乙酰胺中的一种。
上述方法中，反应结束后采用柱层析将产物分离纯化；所述柱层析采用的洗脱液为纯正已烷或混合溶剂，所述混合溶剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其中石油醚和乙酸乙酯之间的体积比为1～50:1。
本发明的原理是以邻氟苯乙炔类化合物和酮为原料，在碱的促进作用下，发生分子间的环化反应生成苯并氧杂环庚三烯类化合物。方法所有原料廉价易得，方法简单易行，操作安全，因而具有潜在的实用价值。
本发明相对于现有的技术，具有以下优点及效果：
本发明苯并氧杂环庚三烯类化合物的合成方法操作安全简单，无过渡金属参与，原料价格低廉、容易得到，对功能团适应性好，对底物适应性广，环境友好，具有良好的工业应用前景。
附图说明
图1是实施例1-10所得产品的氢谱图；
图2是实施例1-10所得产品的碳谱图；
图3是实施例11所得产品的氢谱图；
图4是实施例11所得产品的碳谱图；
图5是实施例12所得产品的氢谱图；
图6是实施例12所得产品的碳谱图；
图7是实施例13所得产品的氢谱图；
图8是实施例13所得产品的碳谱图；
图9是实施例14所得产品的氢谱图；
图10是实施例14所得产品的碳谱图；
图11是实施例15所得产品的氢谱图；
图12是实施例15所得产品的碳谱图；
图13是实施例16所得产品的氢谱图；
图14是实施例16所得产品的碳谱图；
图15是实施例17所得产品的氢谱图；
图16是实施例17所得产品的碳谱图；
图17是实施例18所得产品的氢谱图；
图18是实施例18所得产品的碳谱图；
图19是实施例19所得产品的氢谱图；
图20是实施例19所得产品的碳谱图；
图21是实施例20所得产品的氢谱图；
图22是实施例20所得产品的碳谱图；
图23是实施例21所得产品的碳谱图；
图24是实施例21所得产品的碳谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步地具体详细描述，但本发明的实施方式不限于此，对于未特别注明的工艺参数，可参照常规技术进行。
实施例1
在反应瓶中加入0.25毫摩尔邻氟苯乙炔、0.35毫摩尔1-(4-氯苯基)-2-丙酮，0.25毫摩尔叔丁醇钾，1毫升二甲基亚砜，在N2气保护下，80℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为纯正已烷，产率64％。
实施例2
在反应瓶中加入0.25毫摩尔邻氟苯乙炔、0.25毫摩尔1-(4-氯苯基)-2-丙酮，0.25毫摩尔叔丁醇钾，1毫升二甲基亚砜，在N2气保护下，120℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为纯正已烷，产率85％。
实施例3
在反应瓶中加入0.25毫摩尔邻氟苯乙炔、0.25毫摩尔1-(4-氯苯基)-2-丙酮，0.5毫摩尔叔丁醇钾，1毫升二甲基亚砜，在N2气保护下，150℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为纯正已烷，产率78％。
实施例4
在反应瓶中加入0.25毫摩尔邻氟苯乙炔、0.3毫摩尔1-(4-氯苯基)-2-丙酮，0.25毫摩尔乙醇钠，1毫升二甲基亚砜，在N2气保护下，110℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为纯正已烷，产率50％。
实施例5
在反应瓶中加入0.25毫摩尔邻氟苯乙炔、0.25毫摩尔1-(4-氯苯基)-2-丙酮，0.25毫摩尔叔丁醇锂，1毫升二甲基亚砜，在N2气保护下，120℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为纯正已烷，产率18％。
实施例6
在反应瓶中加入0.25毫摩尔邻氟苯乙炔、0.2毫摩尔1-(4-氯苯基)-2-丙酮，0.25毫摩尔叔丁醇钾，1毫升N,N-二甲基甲酰胺，在Ar2气保护下，120℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为纯正已烷，产率68％。
实施例7
在反应瓶中加入0.25毫摩尔邻氟苯乙炔、0.25毫摩尔1-(4-氯苯基)-2-丙酮，0.1毫摩尔叔丁醇钾，1毫升N-甲基吡咯烷酮，在N2气保护下，120℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为纯正已烷，产率22％。
实施例8
在反应瓶中加入0.25毫摩尔邻氟苯乙炔、0.2毫摩尔1-(4-氯苯基)-2-丙酮，0.125毫摩尔叔丁醇钾，1毫升二甲基亚砜，在He2气保护下，120℃搅拌反应6小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为纯正已烷，产率25％。
实施例9
在反应瓶中加入0.25毫摩尔邻氟苯乙炔、0.25毫摩尔1-(4-氯苯基)-2-丙酮，0.20毫摩尔叔丁醇钾，1毫升二甲基亚砜，在N2气保护下，130℃搅拌反应24小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为纯正已烷，产81％。
实施例10
在反应瓶中加入0.25毫邻氟苯乙炔、0.25毫摩尔1-(4-氯苯基)-2-丙酮、0.25毫摩尔叔丁醇钾，1毫升二甲基亚砜，在N2气保护下，在120℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为纯正已烷，产率85％。
实施例1-10所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图1和图2所示)：
IR(KBr):3026,2959,2924,2852,1594,1486,1374,1173,1090,760cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.33(m,7.36–7.30,3H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝10.8Hz,1H),6.18(d,J＝11.2Hz,1H),2.05(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝155.0,152.0,137.6,133.0,131.3,131.1,130.6,130.0,129.7,128.5,128.4,124.8,124.6,121.1,18.9.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝268(M+),218,189,132(100),101,89.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C17H13ClNaO[M+Na]+；291.0547,found:291.0553.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例11
在反应瓶中加入0.25毫邻氟苯乙炔、0.25毫摩尔1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮、0.25毫摩尔叔丁醇钾，1毫升二甲基亚砜，在N2气保护下，在120℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为纯正已烷，产率83％。
实施例11所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图3和图4所示)：
IR(KBr):3057,2929,2836,1604,1511,1244,1169,736cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,2H),6.75(d,J＝11.2Hz,1H),6.21(d,J＝10.8Hz,1H),3.79(s,3H),2.06(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝158.6,155.0,151.2,131.9,131.5,131.4,130.4,129.8,129.1,128.5,125.1,124.6,121.1,113.6,55.2,18.8.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝264(M+),249,221,132(100),103,89,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C18H16NaO2[M+Na]+；287.1043,found:287.1038.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例12
在反应瓶中加入0.25毫邻氟苯乙炔、0.25毫摩尔1-苯基-2-已酮、0.25毫摩尔叔丁醇钾，1毫升二甲基亚砜，在N2气保护下，在120℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为纯正已烷，产率80％。
实施例12所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图5和图6所示)：
IR(KBr):3059,3024,2959,2925,2858,1598,1487,1205,1168,958,760,701cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.33–7.23(m,4H),7.16–7.10(m,4H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝11.2Hz,1H),6.18(d,J＝10.8Hz,1H),2.27(t,J＝7.6Hz,2H),1.74–1.67(m,2H),1.35–1.25(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝156.5,156.0,139.3,132.0,131.6,129.7,129.0,129.0,128.5,128.2,126.9,125.6,124.6,121.2,32.3,29.6,22.5,13.8.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝276(M+),219,131,115(100),105,85,57.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C20H20NaO[M+Na]+；299.1412,found:299.1406.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例13
在反应瓶中加入0.25毫邻氟苯乙炔、0.25毫摩尔1，3-二苯基-2-丙酮、0.25毫摩尔叔丁醇钾，1毫升二甲基亚砜，在N2气保护下，在120℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为纯正已烷，产率69％。
实施例13所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图7和图8所示)：
IR(KBr):3056,3025,2923,2851,1596,1488,1264,960,738,701cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.40–7.27(m,10H),7.21–7.10(m,3H),6.77(d,J＝11.2Hz,1H),6.51(d,J＝7.6Hz,1H),6.28(d,J＝11.2Hz,1H),3.70(s,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝156.0,154.0,139.1,138.3,131.6,131.4,129.8,129.7,129.2,129.1,128.5,128.4,127.3,126.8,126.4,124.6,121.4,38.7.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝310(M+),219,191,91(100),65.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C23H19O[M+H]+；311.1430,found:311.1430.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例14
在反应瓶中加入0.25毫邻氟苯乙炔、0.25毫摩尔苯乙酮、0.25毫摩尔叔丁醇钾，1毫升二甲基亚砜，在N2气保护下，在120℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为纯正已烷，产率92％。
实施例14所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图9和图10所示)：
IR(KBr):3060,3024,2923,2851,1589,1486,1447,1202,1170,752,717,687cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(t,J＝7.5Hz,2H),7.37–7.28(m,2H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),7.12(dd,J＝14.8,7.6Hz,2H),6.80(d,J＝10.0Hz,1H),6.30(m,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝155.2,154.9,134.8,132.1,131.5,130.3,128.8,128.6,128.5,127.5,125.4,124.8,121.3,110.1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝220(M+),191,118(100),105,89,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C16H12NaO[M+Na]+；243.0780,found:243.0775.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例15
在反应瓶中加入0.25毫邻氟苯乙炔、0.25毫摩尔4-二甲氨基苯乙酮、0.25毫摩尔叔丁醇钾，1毫升二甲基亚砜，在N2气保护下，在120℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率91％。
实施例15所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图11和图12所示)：
IR(KBr):3023,2925,2805,1610,1521,1445,1362,1199,1165,1048,944,816,758cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.77(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),7.13(dd,J＝12.4,7.6Hz,2H),6.80–6.72(m,3H),6.33(dd,J＝10.9,6.3Hz,1H),6.14(d,J＝6.2Hz,1H),3.04(s,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝155.6,154.8,150.5,132.4,129.8,129.4,128.4,128.0,126.7,124.5,122.9,121.3,111.8,106.3,40.2.
MS(EI,70eV)m/z(％):263(M)+,234,189,145(100),116,94,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C18H17NaNO[M+Na]+；286.1202,found:286.1208.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例16
在反应瓶中加入0.25毫邻氟苯乙炔、0.25毫摩尔1-(4-三氟甲基苯基)-2-丙酮、0.25毫摩尔叔丁醇钾，1毫升二甲基亚砜，在N2气保护下，在120℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为纯正已烷，产率42％。
实施例16所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图13和图14所示)：
IR(KBr):2921,2852,1638,1382,1331,1168,1126,758cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.53(d,J＝7.4Hz,1H),7.47–7.42(m,2H),7.38–7.32(m,2H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝11.1Hz,1H),6.19(d,J＝11.1Hz,1H),2.05(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝155.0,152.6,140.0,132.6,131.2,130.7,130.5,130.1,130.0,128.7,128.6,126.1,126.1,126.1,126.0,124.9,124.6,123.9,123.9,123.8,123.8,121.1,18.9.
MS(EI,70eV)m/z(％):302[M]+,189,173,132(100),118,89,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C18H13F3NaO(M+Na)+:325.0811；found:325.0812.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例17
在反应瓶中加入0.25毫邻氟苯乙炔、0.25毫摩尔1-(4-甲氧基苯基)-2-苯乙酮、0.25毫摩尔叔丁醇钾，1毫升二甲基亚砜，在N2气保护下，在120℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为纯正已烷，产率72％。
实施例17所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图15和图16所示)：
IR(KBr):3056,3022,2959,2925,2823,1603,1507,1251,1172,1109,1032,836,759,701cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.24–7.12(m,7H),6.94(d,J＝11.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),6.40(d,J＝11.2Hz,1H),3.75(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝159.3,154.5,148.0,139.6,132.4,131.5,131.4,130.2,130.2,130.0,128.3,128.2,128.0,127.1,125.9,124.5,121.1,112.9,55.09.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝326(M+),194,165,119(100),105,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C23H18NaO2[M+Na]+；349.1199,found:349.1198.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例18
在反应瓶中加入0.25毫邻氟苯乙炔、0.25毫摩尔1-(2-吡啶基)-2-丙酮、0.25毫摩尔叔丁醇钾，1毫升二甲基亚砜，在N2气保护下，在120℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为纯正已烷，产率74％。
实施例18所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图17和图18所示)：
IR(KBr):2998,2922,2851,1588,1484,1212,1173,964,765cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.64(s,1H),7.70(t,J＝7.2Hz,1H),7.33–7.26(m,2H),7.22–7.20(m,2H),7.15(t,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝11.2Hz,1H),6.40(d,J＝11.2Hz,1H),2.17(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝157.2,155.1,155.0,148.9,136.8,131.3,130.1,130.1,129.9,128.6,124.9,124.9,124.6,121.9,121.1,19.27.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝235(M+),206,193,117(100),90,78.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C14H16NO[M+H]+；236.1070,found:236.1070.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例19
在反应瓶中加入0.25毫邻氟苯乙炔、0.25毫摩尔3-戊酮、0.25毫摩尔叔丁醇钾，1毫升二甲基亚砜，在N2气保护下，在120℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为纯正已烷，产率68％。
实施例19所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图19和图20所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.25(s,1H),7.13–7.06(m,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(d,J＝11.2Hz,1H),6.05(d,J＝11.2Hz,1H),2.37(q,J＝7.6Hz,2H),1.72(s,3H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝156.2,155.6,133.0,131.7,129.5,128.7,128.2,124.3,121.1,116.9,25.4,16.9,11.9.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝188(M+,100),171,157,128,77,59.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C13H14NaO[M+Na]+；209.0937,found:209.0934.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例20
在反应瓶中加入0.25毫邻氟苯乙炔、0.25毫摩尔环已酮、0.25毫摩尔叔丁醇钾，1毫升二甲基亚砜，在N2气保护下，在120℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为纯正已烷，产率78％。
实施例20所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图21和图22所示)：
IR(KBr):3022,2959,2922,2849,1657,1486,1449,1210,1106,773cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.21–7.16(m,1H),7.07–6.99(m,2H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.54(d,J＝11.1Hz,1H),5.92(d,J＝11.1Hz,1H),2.28(s,2H),2.03(s,2H),1.63–1.59(m,2H),1.54–1.50(m,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝155.4,153.1,131.8,129.6,128.9,128.5,124.3,121.1,119.6,28.4,28.2,22.8,22.3.
MS(EI,70eV)m/z(％):198(M+，100),170,157,141,115,91,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C14H14NaO[M+Na]+:221.0937；found:221.0935.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例21
在反应瓶中加入0.25毫4-甲基-2-氟苯乙炔、0.25毫摩尔苯乙酮、0.25毫摩尔叔丁醇钾，1毫升二甲基亚砜，在N2气保护下，在120℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为纯正已烷，产率80％。
实施例21所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图23和图24所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.81(d,J＝7.2Hz,2H),7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.35–7.28(m,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝10.4Hz,2H),6.73(d,J＝10.0Hz,1H),6.27–6.18(m,2H),2.29(s,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝155.1,154.4,140.9,134.9,131.4,129.2,128.5,128.5,128.5,126.5,125.6,125.4,121.7,110.2,21.0.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝234(M+,100),191,132,105,89,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C17H15O[M+H]+:235.1117；found:235.1116.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种苯并氧杂环庚三烯类化合物的合成方法，其特征在于，以邻氟苯乙炔类化合物和酮作为原料，碱作为促进剂，以有机溶剂为溶剂，在惰性气氛保护下，搅拌条件下升温到80～150℃，反应时间为6～24小时，反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩得到粗产物，再经柱层析提纯得到系列所述苯并氧杂环庚三烯类化合物；
上述反应如下式所示：
其中，R1包括氢，甲基，乙基，氟基，氯基，溴或氰基；
R2包括氢，甲基，乙基，苯基，对氟苯基，对氯苯基，对溴苯基，对甲基苯基，对甲氧基苯基，吡啶基，呋喃基或3，4-二甲氧基苯基；
R3包括甲基，乙基，苯基，对氟苯基，对氯苯基，对溴苯基，对甲基苯基，或对甲氧基苯基；
或为环戊酮，环己酮或环辛酮。
2.根据权利要求1所述的苯并氧杂环庚三烯类化合物的合成方法，其特征在于：所述惰性气氛采用氮气、氩气或氦气。
3.根据权利要求1所述的苯并氧杂环庚三烯类化合物的合成方法，其特征在于：所述酮与邻氟苯乙炔类化合物的加入量满足：酮与邻氟苯乙炔类化合物的摩尔比为1～1.5：1。
4.根据权利要求1所述的苯并氧杂环庚三烯类化合物的合成方法，其特征在于：所述碱为叔丁醇钾，叔丁醇锂，碳酸钾，甲醇钠，乙醇钠，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或三乙胺。
5.根据权利要求4所述的苯并氧杂环庚三烯类化合物的合成方法，其特征在于：所述碱的加入量满足：碱与邻氟苯乙炔类化合物的摩尔比为0.5～2：1。
6.根据权利要求1所述的苯并氧杂环庚三烯类化合物的合成方法，其特征在于：所述溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺，甲苯或1,4-二氧六环，乙腈，N,N-二甲基乙酰胺中的一种。
7.根据权利要求1所述的苯并氧杂环庚三烯类化合物的合成方法，其特征在于：反应结束后采用柱层析将产物分离纯化；所述柱层析采用的洗脱液为纯正已烷或混合溶剂，所述混合溶剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其中石油醚和乙酸乙酯之间的体积比为1～50:1。
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|---|---|---|---|---|
| CN115286575A (zh) * | 2022-06-24 | 2022-11-04 | 河南科技大学 | 一种喹啉酮并七八元环类衍生物及其合成方法和应用 |
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| CN115286575A (zh) * | 2022-06-24 | 2022-11-04 | 河南科技大学 | 一种喹啉酮并七八元环类衍生物及其合成方法和应用 |
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