CN104628848A - 单克隆抗体mers-27及其编码基因和应用 - Google Patents

单克隆抗体mers-27及其编码基因和应用 Download PDF

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本发明公开了一种单克隆抗体MERS-27及其编码基因和应用。本发明提供的抗体，命名为单克隆抗体MERS-27，由A链和B链组成；A链为（a）或（b）：（a）由序列1所示的氨基酸序列组成的蛋白质；（b）将序列1经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且具有相同功能的由序列1衍生的蛋白质；B链为（c）或（d）：（c）由序列3所示的氨基酸序列组成的蛋白质；（d）将序列3经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且具有相同功能的由序列3衍生的蛋白质。本发明提供的单克隆抗体能够有效抑制MERS-CoV入侵细胞，可作为MERS-CoV的预防药物或治疗药物，对于MERS-CoV的预防和治疗具有重要的理论指导价值和广泛的应用前景。

Description

单克隆抗体MERS-27及其编码基因和应用
技术领域
本发明涉及一种单克隆抗体MERS-27及其编码基因和应用。
背景技术
新型冠状病毒（MERS-CoV）于2012年首次在中东地区被发现感染人类，随后这种病毒感染引起的疾病又先后出现在欧洲几个国家和地区。超过半数的感染病人均会出现严重的呼吸道疾病，其临床症状同2003年爆发的由SARS-CoV的临床症状非常相似。由于这种疾病可以人传染给人，引起了全世界的高度关注。到目前为止，还没有特异性的药物和疫苗对这种疾病进行治疗和预防。
MERS-CoV利用其表面的膜蛋白（S蛋白）进入易感细胞。S蛋白由位于N端的S1结构域和位于近膜端的S2结构域和跨膜结构域组成，其中病毒对细胞易感性是由S1结构域决定的。通过利用MERS-CoV的S1结构域进行共纯化实验，2013年初Raj的研究小组确定了dipeptideyl peptidase4(DPP4，也称为CD26)为MERS-CoV的受体。
发明内容
本发明的目的是提供一种单克隆抗体MERS-27及其编码基因和应用。
本发明提供了一种抗体，命名为单克隆抗体MERS-27，由A链和B链组成；所述A链为如下（a）或（b）：（a）由序列表中序列1所示的氨基酸序列组成的蛋白质；（b）将序列1的氨基酸序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且具有相同功能的由序列1衍生的蛋白质；所述B链为如下（c）或（d）：（c）由序列表中序列3所示的氨基酸序列组成的蛋白质；（d）将序列3的氨基酸序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且具有相同功能的由序列3衍生的蛋白质。
所述A链和所述B链通过二硫键形成单克隆抗体MERS-27。
本发明还保护一种DNA组合物，由编码所述A链的DNA分子甲和编码所述B链的DNA分子乙组成。
所述DNA分子甲可为如下（1）或（2）或（3）的DNA分子：（1）序列表中序列2自5’末端第889-2301位核苷酸所示的DNA分子；（2）在严格条件下与（1）限定的DNA序列杂交且编码所述A链的DNA分子；（3）与（1）限定的DNA序列具有90%以上同源性且编码所述A链的DNA分子。上述严格条件可为在6×SSC，0.5%SDS的溶液中，在65oC下杂交，然后用2×SSC、0.1%SDS和1×SSC、0.1%SDS各洗膜一次。
所述DNA分子乙为如下（4）或（5）或（6）的DNA分子：（4）序列表中序列4自5’末端第889-1587位核苷酸所示的DNA分子；（5）在严格条件下与（4）限定的DNA序列杂交且编码所述B链的DNA分子；（6）与（4）限定的DNA序列具有90%以上同源性且编码所述B链的DNA分子。上述严格条件可为在6×SSC，0.5%SDS的溶液中，在65oC下杂交，然后用2×SSC、0.1%SDS和1×SSC、0.1%SDS各洗膜一次。
本发明还保护一种表达盒组合物，由表达所述DNA分子甲的表达盒甲和表达所述DNA分子乙的表达盒乙组成。所述表达盒甲具体可如序列表的序列2所示。所示表达盒乙具体可如序列表的序列4所示。
本发明还保护一种质粒组合物，由重组质粒甲和重组质粒乙组成；所述重组质粒甲为含有所述DNA分子甲或所述表达盒甲的重组质粒；所述重组质粒乙为含有所述DNA分子乙或所述表达盒乙的重组质粒。所述重组质粒甲具体可为含有所述表达盒甲的pMD18-T载体。所述重组质粒乙具体可为含有所述表达盒乙的pMD18-T载体。
本发明还保护将所述重组质粒甲和所述重组质粒乙共转染哺乳动物细胞得到的重组细胞。所述哺乳动物细胞具体可为293T细胞。
本发明还保护培养所述重组细胞得到的抗体(IgG1抗体）。
本发明还保护一种药物，其活性成分为所述单克隆抗体MERS-27；所述药物的功能为如下（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）或（Ⅳ）：（Ⅰ）治疗和/或预防MERS-CoV感染；（Ⅱ）抑制MERS-CoV增殖；（Ⅲ）抑制MERS-CoV入侵哺乳动物；（Ⅳ）治疗和/或预防MERS-CoV引起的疾病。所述“抑制MERS-CoV增殖”具体可为抑制MERS-CoV在哺乳动物细胞中的增殖。所述哺乳动物细胞具体可为Huh7细胞。
本发明还保护所述单克隆抗体MERS-27在制备药物中的应用；所述药物的功能为如下（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）或（Ⅳ）：（Ⅰ）治疗和/或预防MERS-CoV感染；（Ⅱ）抑制MERS-CoV增殖；（Ⅲ）抑制MERS-CoV入侵哺乳动物；（Ⅳ）治疗和/或预防MERS-CoV引起的疾病。所述“抑制MERS-CoV增殖”具体可为抑制MERS-CoV在哺乳动物细胞中的增殖。所述哺乳动物细胞具体可为Huh7细胞。
本发明提供的单克隆抗体能够有效抑制MERS-CoV入侵易感细胞，可作为MERS-CoV的预防药物或治疗药物，对于MERS-CoV的预防和治疗具有重要的理论指导价值和广泛的应用前景。
附图说明
图1为MERS-27溶液的SDS-PAGE电泳图。
图2为实施例2的步骤一至步骤四的中和活性结果；纵坐标为中和活性（%），横坐标为稀释液中的蛋白浓度以e为底的对数值。
图3为实施例2的步骤五的中和活性结果；纵坐标为中和活性（%），横坐标为稀释液中的蛋白浓度以e为底的对数值。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，
均为自常规生化试剂商店购买得到的。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
293T细胞（人肾上皮细胞系）：ATCC,CRL-11268TM。Huh7细胞（肝癌细胞系）：JCRB，JCR B0403。TZM-BL细胞(宫颈癌细胞系)：NIH AIDS Research and ReferenceReagent Program(Cat.No.8129)。pMD18-T载体：Takara。pcDNA3.1(+)载体：Invitrogen公司。骨架质粒pNL4-3R-E-luciferase：参考文献:He J,Choe S,WalkerR,Di Marzio P,Morgan DO,Landau NR.J Virol69:6705–6711,1995.。
实施例1、单克隆抗体的发现
通过序列和模型分析发现MERS-CoV可能有一个潜在的受体结合域(ReceptorBinding Domain,RBD)，将RBD和可溶性DPP4蛋白共结晶，解析蛋白的结构，发现RBD中有与DPP4结合的关键氨基酸位点。利用纯化的RBD进行动物免疫，发现其具有较强的诱导中和抗体产生的能力。利用RBD筛选展示在酵母表面的人类非免疫scFvs文库（scFvs的英文全称为“single-chain variable fragments”），得到了若干具有中和活性的单克隆抗体。将其中一个单克隆抗体命名为单克隆抗体MERS-27（属于IgG1抗体）。
实施例2、单克隆抗体MERS-27的制备
1、合成序列表的序列2所示的双链DNA片段甲，然后将DNA片段甲插入pMD18-T载体，得到重组质粒甲。
序列表的序列2中，自5’末端第1-888位核苷酸为CMV启动子，第889-2301位核苷酸为单克隆抗体MERS-27的重链的编码基因，第2302-2429为ployA。序列表的序列2所示的双链DNA分子编码序列表的序列1所示的蛋白质。
2、合成序列表的序列4所示的双链DNA片段乙，然后将DNA片段乙插入pMD18-T载体，得到重组质粒乙。
序列表的序列4中，自5’末端第1-888位核苷酸为CMV启动子，第889-1587位核苷酸为单克隆抗体MERS-27的轻链的编码基因，第1588-1715为ployA。序列表的序列4所示的双链DNA分子编码序列表的序列3所示的蛋白质。
3、将重组质粒甲和重组质粒乙共转染293T细胞（转染剂量：每1×105个细胞转染2微克重组质粒甲和2微克重组质粒乙，采用的培养基为含10%FBS的DMEM培养基），37℃静置孵育8小时，然后将培养基更换为含2%FBS的DMEM培养基并37℃静置孵育72小时（实际应用中，48-72小时均可），然后收细胞培养上清，4℃、4000rpm离心1小时，收集上清液。
4、取步骤3得到的上清液，加入protein A beads（PierceTMProtein A Agarose；Thermo公司），4℃振荡孵育12小时，离心取上清液，即为含有单克隆抗体MERS-27的溶液（简称MERS-27溶液），4℃保存。
MERS-27溶液的SDS-PAGE电泳图见图1。由图1可以观察到，MERS-27溶液中并无其它杂蛋白。分别回收两个条带并测序，一个条带的前10位氨基酸残基为序列表的序列1的前10位，另一个条带的前10位氨基酸残基为序列表的序列3的前10位。
实施例3、单克隆抗体MERS-27的应用
一、检测单克隆抗体MERS-27对MERS-CoV假病毒的中和活性
表达MERS-CoV全长膜蛋白的质粒（命名为MERS-CoV膜蛋白质粒）和骨架质粒pNL4-3R-E-luciferase共转染293T细胞，孵育后能够得到具有感染性但没有复制能力的MERS-CoV假型病毒，其感染性同活病毒相似。
将序列表的序列5所示的双链DNA分子（MERS-CoV全长膜蛋白的编码基因）插入pcDNA3.1(+)载体的HindIII和XhoI酶切位点之间，得到MERS-CoV膜蛋白质粒。
1、MERS-CoV假病毒的制备
将MERS-CoV膜蛋白质粒和骨架质粒pNL4-3R-E-luciferase共转染293T细胞，37℃静置孵育，转染48小时后收集细胞培养上清，即为含有MERS-CoV假病毒的病毒液（简称MERS-CoV病毒液）。利用p24定量检测的ELISA试剂盒（HIV P24抗原定量检测试剂盒，KEY-BIO,96T）检测MERS-CoV病毒液的病毒滴度，MERS-CoV病毒液的OD450nm（吸光值为1（1021TCID50/ml），吸光值越大说明病毒含量越高。
2、检测单克隆抗体MERS-27对MERS-CoV假病毒的中和活性
（1）采用含10%FBS的DMEM培养基将实施例2制备得到的MERS-27溶液倍比稀释，依次得到蛋白浓度为50.000000μg/ml、16.666670μg/ml、5.555555μg/ml、1.851852μg/ml、0.6172839μg/ml、0.2057613μg/ml、0.06858711μg/ml、0.02286237μg/ml、0.00762079μg/ml、0.002540263μg/ml、0.000846754μg/ml、0.000282251μg/ml、0.0000940838μg/ml、0.0000313613μg/ml、0.0000104538μg/ml和0.00000348459μg/ml的稀释液。
（2）将100微升步骤（1）得到的稀释液与50微升步骤1得到的MERS-CoV病毒液混合，37℃静置孵育1小时；设置用100微升含10%FBS的DMEM培养基代替100微升稀释液的空白对照。
（3）完成步骤（2）后，加入50微升Huh7细胞的细胞液（约含2×104个Huh7细胞），37℃静置孵育48小时（实际应用中，48-72小时均可）。
（4）完成步骤（3）后，加入100μl PBS缓冲液和50μl细胞裂解液（Bright-GloTMLuciferase Assay System，Promega，E2650），静置2min，然后用化学发光仪检测荧光素酶活性。
每种处理设置5个复孔，结果取平均值。
中和活性=（空白对照组的荧光强度-加入稀释液的实验组的荧光强度）/空白对照组的荧光强度×100%。
中和活性的结果见图2。
二、检测单克隆抗体MERS-27对SARS-CoV假病毒的中和活性
将序列表的序列6所示的双链DNA分子（SARS-CoV全长膜蛋白的编码基因）插入pcDNA3.1(+)载体的HindIII和XhoI酶切位点之间，得到SARS-CoV膜蛋白质粒。
1、SARS-CoV假病毒的制备
将SARS-CoV膜蛋白质粒和骨架质粒pNL4-3R-E-luciferase共转染293T细胞，37℃静置孵育，转染48小时后收集细胞培养上清，即为含有SARS-CoV假病毒的病毒液（简称SARS-CoV病毒液）。利用p24定量检测的ELISA试剂盒（HIV P24抗原定量检测试剂盒，KEY-BIO,96T）检测SARS-CoV病毒液的病毒滴度，SARS-CoV病毒液的OD450nm（吸光值为1（1021TCID50/ml），吸光值越大说明病毒含量越高。
2、检测单克隆抗体MERS-27对SARS-CoV假病毒的中和活性
用SARS-CoV病毒液代替MERS-CoV病毒液，其它完全同步骤一的2。
中和活性的结果见图2。
三、检测单克隆抗体MERS-27对VSVG假病毒的中和活性
将序列表的序列7所示的双链DNA分子（VSVG全长膜蛋白的编码基因）插入pcDNA3.1(+)载体的HindIII和XhoI酶切位点之间，得到VSVG膜蛋白质粒。
1、VSVG假病毒的制备
将VSVG膜蛋白质粒和骨架质粒pNL4-3R-E-luciferase共转染293T细胞，37℃静置孵育，转染48小时后收集细胞培养上清，即为含有VSVG假病毒的病毒液（简称VSVG病毒液）。利用p24定量检测的ELISA试剂盒（HIV P24抗原定量检测试剂盒，KEY-BIO,96T）检测VSVG病毒液的病毒滴度，VSVG病毒液的OD450nm（吸光值为1（1021TCID50/ml），吸光值越大说明病毒含量越高。
2、检测单克隆抗体MERS-27对VSVG假病毒的中和活性
用VSVG病毒液代替MERS-CoV病毒液，其它完全同步骤一的2。
中和活性的结果见图2。
四、检测单克隆抗体MERS-27对CNE11假病毒的中和活性
将序列表的序列8所示的双链DNA分子（CNE11全长膜蛋白的编码基因）插入pcDNA3.1(+)载体的HindIII和XhoI酶切位点之间，得到CNE11膜蛋白质粒。
1、CNE11假病毒的制备
将CNE11膜蛋白质粒和骨架质粒pNL4-3R-E-luciferase共转染293T细胞，37℃静置孵育，转染48小时后收集细胞培养上清，即为含有CNE11假病毒的病毒液（简称CNE11病毒液）。利用p24定量检测的ELISA试剂盒（HIV P24抗原定量检测试剂盒，KEY-BIO,96T）检测CNE11病毒液的病毒滴度，CNE11病毒液的OD450nm（吸光值为1（1021TCID50/ml），吸光值越大说明病毒含量越高。
2、检测单克隆抗体MERS-27对CNE11假病毒的中和活性
用CNE11病毒液代替MERS-CoV病毒液，其它完全同步骤一的2。
中和活性的结果见图2。
五、检测单克隆抗体VRC01对MERS-CoV假病毒、SARS-CoV假病毒、VSVG假病毒和CNE11假病毒的中和活性
1、单克隆抗体VRC01的制备
（1）合成序列表的序列9所示的双链DNA片段，然后将DNA片段插入pMD18-T载体，得到重组质粒丙。
（2）合成序列表的序列10所示的双链DNA片段，然后将DNA片段插入pMD18-T载体，得到重组质粒丁。
（3）将重组质粒丙和重组质粒丁共转染293T细胞（转染剂量：每1×105个细胞转染2微克重组质粒丙和2微克重组质粒丁，采用的培养基为含10%FBS的DMEM培养基），37℃静置孵育8小时，然后将培养基更换为含2%FBS的DMEM培养基并37℃静置孵育72小时（实际应用中，48-72小时均可），然后收细胞培养上清，4℃、4000rpm离心1小时，收集上清液。
（4）取步骤（3）得到的上清液，加入protein A beads（PierceTMProtein A Agarose；Thermo公司），4℃振荡孵育12小时，离心取上清液，即为含有单克隆抗体VRC01的溶液（简称VRC01溶液），4℃保存。
2、检测单克隆抗体VRC01对MERS-CoV假病毒的中和活性
用VRC01溶液代替MERS-27溶液，其它均同步骤一。
中和活性的结果见图3。
3、检测单克隆抗体VRC01对SARS-CoV假病毒的中和活性
用VRC01溶液代替MERS-27溶液，其它均同步骤二。
中和活性的结果见图3。
4、检测单克隆抗体VRC01对VSVG假病毒的中和活性
用VRC01溶液代替MERS-27溶液，其它均同步骤三。
中和活性的结果见图3。
5、检测单克隆抗体VRC01对CNE11假病毒的中和活性
用VRC01溶液代替MERS-27溶液，其它均同步骤四。
中和活性的结果见图3。
本实施例的结果表明，本发明提供的单克隆抗体MERS-27可以特异性的抑制MERS-CoV的增殖。

Claims (9)

1.一种抗体，由A链和B链组成；
所述A链为如下（a）或（b）：（a）由序列表中序列1所示的氨基酸序列组成的蛋白质；（b）将序列1的氨基酸序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且具有相同功能的由序列1衍生的蛋白质；
所述B链为如下（c）或（d）：（c）由序列表中序列3所示的氨基酸序列组成的蛋白质；（d）将序列3的氨基酸序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且具有相同功能的由序列3衍生的蛋白质。
2.DNA组合物，由编码权利要求1中的所述A链的DNA分子甲和编码权利要求1中的所述B链的DNA分子乙组成。
3.如权利要求3所述的DNA组合物，其特征在于：所述DNA分子甲为如下（1）或（2）或（3）的DNA分子：（1）序列表中序列2自5’末端第889-2301位核苷酸所示的DNA分子；（2）在严格条件下与（1）限定的DNA序列杂交且编码所述A链的DNA分子；（3）与（1）限定的DNA序列具有90%以上同源性且编码所述A链的DNA分子；所述DNA分子乙为如下（4）或（5）或（6）的DNA分子：（4）序列表中序列4自5’末端第889-1587位核苷酸所示的DNA分子；（5）在严格条件下与（4）限定的DNA序列杂交且编码所述B链的DNA分子；（6）与（4）限定的DNA序列具有90%以上同源性且编码所述B链的DNA分子。
4.一种表达盒组合物，由表达权利要求2或3中的所述DNA分子甲的表达盒甲和表达权利要求2或3中的所述DNA分子乙的表达盒乙组成。
5.一种质粒组合物，由重组质粒甲和重组质粒乙组成；所述重组质粒甲为含有权利要求2或3中的所述DNA分子甲或含有权利要求4中的所述表达盒甲的重组质粒；所述重组质粒乙为含有权利要求2或3中的所述DNA分子乙或含有权利要求4中的所述表达盒乙的重组质粒。
6.将权利要求5中的所述重组质粒甲和所述重组质粒乙共转染哺乳动物细胞得到的重组细胞。
7.培养权利要求6所述重组细胞得到的抗体。
8.一种药物，其活性成分为权利要求1所述的抗体；所述药物的功能为如下（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）或（Ⅳ）：（Ⅰ）治疗和/或预防MERS-CoV感染；（Ⅱ）抑制MERS-CoV增殖；（Ⅲ）抑制MERS-CoV入侵哺乳动物；（Ⅳ）治疗和/或预防MERS-CoV引起的疾病。
9.权利要求1所述的抗体在制备药物中的应用；所述药物的功能为如下（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）或（Ⅳ）：（Ⅰ）治疗和/或预防MERS-CoV感染；（Ⅱ）抑制MERS-CoV增殖；（Ⅲ）抑制MERS-CoV入侵哺乳动物；（Ⅳ）治疗和/或预防MERS-CoV引起的疾病。
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