CN104619827A - 用于连续灌注的过滤装置 - Google Patents

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Abstract

一方面，一种利用液体进行生物处理的装置包括至少部分柔性的用于容纳液体的容器，以及适于在液体内移动的过滤器。还可设置一用于搅拌液体的搅拌器，所述搅拌器可与混合器相连。所述混合器可自转，或者不绕一旋转轴线旋转。

Description

用于连续灌注的过滤装置
本申请声明要求序列号为61/568,872的美国临时专利申请的优先权，其公开内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明一般涉及液体处理技术领域，特别地，涉及一种用于连续灌注的过滤装置。
背景技术
细胞通常需要氧气、PH值、营养(糖分、微量元素等)以及温度处在最佳水平的均匀生长基质。这可在一种特别适配的容器中实现，这种容器叫做生物反应器，用于放置培育的细胞及基质，通常是在无菌环境下且通常具有添加、清除或搅拌液体的能力。这种用途的可能的容器的示例见于公开号为2009/0130757、2010/0190963和2010/0015696的美国专利申请，以及美国专利6,544,778、6,494,613、7,384,027和7,384,873，上述专利申请和专利的公开内容通过引用整体并入本文。
通常，需要从生物反应器中进行提取，如通过清除基质而同时保持细胞完好，然后添加新的基质。这一过程通常称为“灌注”，且在生物工艺过程中持续进行，以确保细胞与新鲜的基质相互作用，并且提供充足的新鲜基质，以确保维持适当的生长环境。虽然可利用固定过滤器从容器中提取基质完成灌注，但可以预想到存在一些问题，包括堵塞(由于通常混合的性质柔和，以及细胞增殖是希望的结果，因此在很多应用中这需要特别注意)。
离心式“旋转”过滤器已应用于由硬质容器组成的生物反应器中，其通常由无腐蚀性的且一般为惰性的不锈钢形成。目前还没有人提出将这些类型的过滤器应用于包括柔性侧壁(如由薄膜形成的袋子)的现代一次性生物反应器中。这可能是由于在保持容器理想的不漏水的状况，或者为了使效率最大化，由于过滤器高速旋转而导致穿孔的可能性(这还会产生对本工艺具有负面影响的压力，尤其是对于脆弱的细胞悬液)的同时，相对较重并快速旋转的过滤器缺少可靠的支撑、薄膜壁不能承受造成的扭矩。因此，在一次性生物反应器中实现过滤的一个方法是在容器外部放置一过滤单元，由于各种原因，这样做是不利的。
因此就确定需要一个方案来解决上述问题，以及尚未确定或未知存在的其它可能的问题。优选地，该方案执行简单、成本低廉，并且相对于已有的用于执行连续灌注的过滤装置具有明显优势，尤其是与生物反应器相关的过滤装置。该方案还将能够对现有技术进行改进，从而克服之前的限制，改善获得的结果。
发明内容
本公开的一个方面涉及一种利用液体的生物工艺的装置。该装置可包括至少部分柔性的用于容纳液体的容器，和适于以可控方式在液体内移动的过滤器。
在一个实施例中，容器包括一塑料袋。在本实施例或其它实施例中，所述装置还可包括一用于搅拌液体的搅拌器。过滤器可直接连接到搅拌器的外表面，所述过滤器可旋转或不旋转。在一个实施例中，所述搅拌器至少部分伸入到一套管内，所述套管与容器相连。还可提供一导管，用于使液体流入或流出过滤器，其中所述导管至少部分伸入到套管内。
在一些实施例中，所述搅拌器包括一叶板。安装叶板的目的在于枢轴移动。在其它实施例中，搅拌器绕一轴线旋转。一可旋转轮毂或轴承可与容器和搅拌器相连。
过滤器可基本环绕搅拌器。过滤器还可与套管形成整体。过滤器包括网孔或薄膜，适于使液体能够通过，但细胞不能够通过。
过滤器可配置为将容器内部的液体分隔为基本没有细胞的第一区域，以及包括细胞的第二区域。提供第一导管用于将液体移出第一区域。提供第二导管向第二区域提供液体。
该装置可进一步包括与过滤器相连的泵。所述泵适用于将液体通过过滤器从容器中抽取出来。或者，所述泵适用于将液体从容器中通过过滤器抽取出来。
该装置进一步包括向容器导入气体的鼓泡器。所述鼓泡器与容器相连，或者如果存在搅拌器的话，与搅拌器相连。还可在容器的内部隔间外提供一过滤器。
另一方面，本公开涉及一种用于处理液体的装置。所述装置包括一具有柔性壁的容纳液体的容器、一用于搅拌液体的搅拌器，以及用于过滤液体的过滤器。所述过滤器适于连接到搅拌器。
本公开的另一方面，一种用于处理液体的装置，包括一容纳液体的容器、一用于搅拌液体的搅拌器、一用于连接容器内搅拌器的动力装置，使搅拌器在液体中移动，以及用于过滤液体的过滤器，所述过滤器配置为与搅拌器相连接。
在上述任一实施例或其它实施例中，可能会应用到下面的特征。容器包括一袋子，且搅拌器与位于容器隔间内的套管相连。该装置还包括与过滤器相连的导管，其中所述导管至少部分位于套管内。搅拌器包括叶板，安装叶板的目的在于相对于容器枢转运动。
过滤器可包括网格或薄膜，使得允许液体通过，但不允许细胞通过。过滤器将基本不包括细胞的液体的第一部分与包括细胞的液体的第二部分分离。第一导管用于从第一部分中抽取液体，第二导管用于向第二部分补充液体。
过滤器还可连接一泵。该泵适用于通过过滤器从容器中抽取液体。或者，该泵适用于通过过滤器将液体注入容器。还可以提供一鼓泡器，用于将气体导入容器内的液体中。
本公开的另一方面涉及一种用于处理液体的装置。该装置包括用于容纳液体的具有至少一个柔性壁的容器。可提供一可移动的过滤器，用于过滤液体。还可提供一动力装置用于使过滤器在液体中移动。
容器包括一柔性的袋子，并且还包括一用于支撑所述袋子的硬质容器。还可以提供一支撑结构，用于支撑袋子上方的发动机。
本公开的另一方面涉及一种与容器结合使用的液体过滤装置。该装置包括用于过滤液体的过滤器，以及使过滤器在液体内沿非线性路径移动的动力装置。该装置可选地包括用于支撑容器底面上方的过滤器的支架。该动力装置可包括磁铁，并且该装置还可包括一用于同动力装置的磁铁形成磁耦合的搅拌器。
本公开的又一方面涉及一种用于处理液体的装置，包括至少部分磁性的混合器，所述混合器包括至少一个刀片，所述混合器还包括用于过滤液体的过滤器。
本公开的又一方面涉及一种用于处理液体的装置，包括一具有用于搅拌液体的刀片的混合器，所述刀片包括一用于液体的过滤器。
本公开的另一方面为用于处理液体的装置。所述装置包括一轴，所述轴包括至少一个适用于搅拌液体的刀片，所述轴具有一用于过滤液体的过滤器。所述轴可包括一柔性套管，或者硬质套管。
一生物反应器可包含于任一或所有的这些方面。
本公开的一部分还涉及到处理液体的方法。所述方法包括提供一过滤器，用于过滤适于存放液体的容器内的液体，和在容器内提供一轴，用于连接过滤器，同时使轴不与液体接触。提供轴的步骤可包括将轴插入到容器内的套管中。所述方法可进一步包括同时移动轴和过滤器的步骤。
附图说明
图1为以宽泛的形式显示了本发明构思的示意图；
图2为根据本公开做出的一个可能的实施例的部分示意图，部分透视图；
图3为根据本公开供使用的混合器的部分示意图，部分透视图；
图4为包括一过滤器的混合器的部分剖面透视图；
图5为具有包括整体式过滤器的套管的混合器的部分剖面透视图；
图6为图5中的混合器的部分剖面侧视图；
图7为描述执行连续灌注的一种方式的示意图；
图8、9和10为根据本公开的其它可能的实施例的部分剖面侧视图。
具体实施方式
现参考图1，其以一种可能的形式大体上示意性地描述了本发明的构思。一种用于处理液体(其可被认为是生长基质)的系统10包括用于容纳液体L的一次性容器V(容器V可为细胞培养生物反应器、微生物发酵罐或类似物)。容器V进而包括用于搅拌液体的搅拌器G以及用于过滤液体的过滤器F。过滤器F可相对于容器V以可控的方式移动，如通过与搅拌器G相连接。因此，其中一者在任何方向(如对应于垂直和水平的箭头W)上的移动都必定导致另一者的移动，这样，搅拌液体的搅拌器G的动作也使得过滤器F为液体提供过滤作用。
图2所示为用于处理液体，尤其是包含悬浮细胞的液体的一种可能的系统100的更详细的实施方式。系统100包括一次性容器101，其可为硬质塑料容器，但优选地，为使用一次的一次性袋子(最优选的是，一次性袋子放置于外部硬质的支撑容器(见图8)内)，但是，容器101可以为半硬质的袋子，其因此可包括柔性壁，如侧壁，以及硬质壁，如底壁或底面。尽管所示容器101基本为圆柱形的，但可以采用多种形状(如平行六面体)，并无限制。
在所示的实施例中，容器101包括具有入口160和接入孔180、185的顶壁104。容器101的底壁103包括出口或排水口170，可选地，其还可用于向容器101供应气体(如空气或氧气)，例如为了对液体充气或充氧。容器101还可包括连接到容器101的密封的套管140，如沿顶壁104。
系统100还包括当容器101中存在液体时用于搅拌液体的搅拌器。在一个实施例中，通过在容器101的隔间内提供一混合器120形成所述搅拌器，如通过将一搅拌叶板110插入到密封的套管140中。该搅拌叶板110连接到轴130，轴130可为中空的。一中间传动轴30穿过导件(guide)15与中空轴130的一端啮合(例如通过插入)。设置有一发动机99，用于在轴30的另一端移动轴，且发动机99可包括一可旋转的输出轴11。
更具体地描述所示的特定装置，一加固的连接导件105形成了一孔，允许轴30的枢转运动。轴30可连接到径向偏移的连接器12，连接器12包括上连杆12A和下连杆12B，用于啮合发动机99的输出轴11，如图所示，轴30位于容器101的上方。连杆12A-12B可包括轴承或其它可旋转支撑工具，使轴30、140能够不绕其自身的轴线旋转(换言之，它们不自转)，尽管被通过一基本圆形的路径相对于容器101的中心垂线以非零的角度驱动。这使得从发动机99传送到叶板110上的动能不需要连续角度地旋转轴30、140。这种轴30、130没有沿轴线旋转的移动确保密封(如焊接)到容器101的套管140不会扭转或撕裂，或者缠绕叶板110。
发动机99可由支架8支撑，一延伸部9还支撑枢转导件15。如果需要的话，考虑到双偏移连杆12A、12B，可移除枢转导件15。优选地，支架8还接合容器101，以确保发动机99、传动轴30以及套管140之间的协调关系。
图3所示为密封的套管140和搅拌叶板110在容器101内360°的运动范围内的多个位置。搅拌叶板110在平行于容器101的底面103或基面的平面上沿一大的且封闭的曲线(如基本为圆形)路径113运动。同时，传动轴30的上端在一类似的平行平面上沿一小的而封闭的曲线(如基本为圆形)路径13运动，但位于枢转导件15上方。叶板110实现该路径运动而不需要连续地绕轴30的纵轴线旋转。尽管偏移连接器12优选地包括一能够使轴30不旋转的轴承，但一反旋转杆31在枢转导件15上方从轴30凸出，保持于平行导向杆17之间，确保防止轴30沿其自身的纵轴线旋转。叶板110的路径直径可通过调整偏移连接器12的宽度、传动轴30以及中空轴130的长度，以及枢转导件15相对于轴30、130的位置而改变。
回到图2，并根据本公开的一个方面，一过滤器200可与系统100相连接。该过滤器200可设置于容器101内，以便其能够同搅拌器(如混合器120)一起移动，例如通过发动机99或者类似的动力装置的运作。例如，如图2所示，过滤器200可包括一直接连接到套管140的支架202。支架202保持过滤介质204，如细孔基板，所述过滤介质可使容器101中的液体通过过滤器200。这可通过将一导管206与过滤器200相连接实现，过滤器200可包括背衬(未示出)，背衬限定出隔间，用于当液体流过介质204时临时保持液体。导管206可延伸到容器101外的一点，例如通过进入或沿套管130，或者直接与一孔相连，如孔180、185，或者甚至排水口170。在任何情况下，一泵可与导管206相连(优选地，在容器101之外)，以使液体流经导管206(并且，如下面所述，在任一方向上)。
在任何情况下，搅拌器的运动，例如在所示实施例中通过轴30、130的枢转动作，以可控的方式使过滤器200关于容器101的内部移动。可沿一定义的路径移动，过滤器200整体沿该路径移动，而不会绕其自身轴线旋转。换言之，过滤器200可相对于搅拌器(如包括套管140的混合器)保持静止，但两者以相连或串接的形式均一起相对于容器101移动。应当理解，通过选择性地移动搅拌器，例如通过控制轴30的位置，过滤器200在容器101内的相对位置可以选择性地控制，例如过滤可在容器内的特定区域或位置在给定的时间点进行。
很容易理解，该布置不仅可用于确保从过滤器200排出的液体不只来自容器101内单一的、静态的位置(静态过滤器会发生这种情况)，而且有助于防止过滤介质204阻塞。换言之，液体在搅拌器移动期间持续通过过滤器200有助于防止过滤介质204的孔或者开口堵塞，并从而有利于避免由于破坏无菌状态而调节或清洗过滤器200的必要。过滤器200沿行程路径相对舒缓的移动还避免了为达到最高效率而需要与自旋过滤器相对高速自轴旋转，并消除了同时产生的在液体内以及系统100的工作部件中的压力。总之，系统100设置有一改进的过滤装置，并且其能够以简单并相对经济的方式执行连续灌注(因此使其尤其良好地适用于一次性设备)。
应当理解，过滤器200可能以不同的方式提供，但依然与搅拌器一同移动，如叶板110与套管的组合。例如，如图4所示，过滤器200可直接设置于导管206的端部或端部内，如以网状插入物208的形式，或者可能甚至为一盖子(未示出)。还提供一将气体导入液体中的设备，如鼓泡器210，如图4所示，其可为静态的，或者连接到搅拌器(如连接到套管140)。
类似地，如图5和图6所示，过滤器200可形成套管140的组成部分。在所示示例中，过滤介质204直接连接到套管140的外表面，如沿包含有叶板110的部分(但也可设置于其它位置)。所述连接可通过将支架202直接与套管140连接实现，如通过粘合或焊接。导管206可通过孔212接收液体，该孔由一设备214形成，所述设备214一端具有外围凸起216，用于与套管140的材料连接，另一端具有倒钩218。该装置可为防水的，以在需要时能够维持无菌状态。
如以上所述，泵可用于通过过滤器200从容器101中抽取液体。但是，也可能周期性或临时逆流，以协助清洗过滤介质204。当然，逆流可清除或驱出堆集在过滤器200表面上的任何残渣，从而有利于确保最佳地过滤。
图7所示为包括过滤装置的系统的另一实施例。如上述讨论中概括的那样，搅拌器包括混合器，所述混合器包括叶板(未示出)和套管140的结合。过滤器200沿套管140的中间部分延伸，并基本形成开放式的篮状，其封闭的下边缘由过滤介质204，如微孔(如﹤100μ)网格材料确定。过滤介质204从而形成两个区域：内部区域A，其中液体基质可以进入，但如细胞等超出尺寸的颗粒无法进入，以及外部区域B，其包括液体基质和细胞。可以理解，可提供一灌注装置，以便从区域A中抽取基质，而不能通过过滤介质204的细胞或其它颗粒物则不受影响，新的液体基质可注入到区域B。搅拌器所产生的这种循环因此使液体保持在区域间流动，从而有利于加强同质性。
图8-9所示为具有搅拌器的可选的实施方式，所述搅拌器旋转或绕一轴线旋转。图8中，过滤器200与具有一个或多个刀片B的旋转轴S连接。轴S的端部可具有过滤器200，轴S还可作为用于从容器101(其描述为具有与轴承B啮合的顶板的硬质容器，用于容纳轴S/导管206的结合)中抽出液体的导管206。换言之，轴S包括作为将液体输送到过滤器200，或者从过滤器200中输送出去的导管206的通道。
在图9中，还描述了具有刀片B并通过外部发动机99旋转的轴S。轴S由轮毂H可旋转地支撑，且还具有过滤器200，过滤器200包括过滤介质204(为网格或类似物)和相连的支架202。导管206在用于输送液体的孔P和过滤器200的内部隔间之间延伸，而不需要连接到过滤器200。可通过入口160提供补充液体，还可提供有排水口170。容器101可为一次性的，如支撑于硬质容器C内的柔性袋子。
图10所示为具有混合器120的另一实施例。混合器120可包括一具有过滤器200的柔性套管140。不需要旋转轴130，而是在套管140中提供一磁铁300，然后外部动力装置302(如包括用于带动磁铁的发动机)可用于形成磁耦合，使过滤器200相对于容器101沿与细胞邻近的连续路径移动(细胞可与流化或固定床D相连)。导管206从过滤器200延伸到顶板。如图所示，设置过滤器200，以形成与混合器相连的刀片，且单个混合器可提供两个过滤器，如图所示。
以上对根据某些发明原理的公开所作出的多个实施例的描述其目的在于描述和说明。所述实施例并没有详尽地描述，也不是为了将本发明限制为所公开的具体形式，且事实上，所公开的实施例中的组成部分的任意组合都是可以想到的。在本文中所使用的术语“柔性的”是指在没有辅助支撑的情况下，容器的形状与容器内盛放的液体的形状一致，与“硬质的”部分不同，其表示当容器中有液体时，容器保持其预先确定的形状。在上述理论的基础上可能做出改进或变型。例如，搅拌器不自转或枢轴旋转，而是只在垂直方向上移动，这样的搅拌器可用于替代所示的那些。在所有需要无菌环境的情况下，应该理解，可在容器101的内部外的导管206上设置合适的连接器(可能带有过滤器)。虽然所述的过滤介质为网格，但应该理解，其它过滤介质，如薄膜、薄多孔膜(如TYVEK)，或者类似物都是可使用的。过滤介质还可以是一次性的，从而可使用廉价的材料，如纸或塑料，但是它还可以由金属构成，甚至可以消毒以供再次使用。选择所述实施例是为了最好地描述本发明的原理及其实际应用，从而使本领域的普通技术人员能够以各种实施方式利用本发明，并根据特定的应用设想到各种改进。当根据其公平、合法、公正的权利保护宽度理解时，所有的这些改进和变型均落在本发明的保护范围之内。

Claims (53)

1.一种利用液体进行生物处理的装置，包括：
至少部分柔性的容器，用于容纳液体；
适于在液体内以可控方式移动的过滤器。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述容器包括一塑料袋。
3.根据权利要求1或2所述的装置，还包括用于搅拌液体的搅拌器。
4.根据权利要求3所述的装置，其中过滤器直接连接到搅拌器的外表面。
5.根据权利要求3或4所述的装置，其中所述搅拌器不自转。
6.根据权利要求3或4所述的装置，其中所述搅拌器至少部分伸入到与容器相连接的套管内。
7.根据权利要求6所述的装置，还包括用于将液体输入或抽出过滤器的导管，其中所述导管至少部分伸入到套管内。
8.根据权利要求3或4所述的装置，其中所述搅拌器包括一叶板。
9.根据权利要求3-8中任一项所述的装置，其中安装所述叶板的目的在于枢转运动。
10.根据权利要求3所述的装置，其中所述搅拌器绕一轴线自转。
11.根据权利要求10所述的装置，还包括一与容器及搅拌器相连的可旋转轮毂。
12.根据权利要求10或11所述的装置，还包括一与容器和搅拌器相连的轴承。
13.根据权利要求3-12中任一项所述的装置，其中所述过滤器基本环绕所述搅拌器。
14.根据上述任一项权利要求所述的装置，其中所述过滤器与套管为一整体。
15.根据上述任一项权利要求所述的装置，其中所述过滤器包括一适于允许液体通过，但不允许细胞通过的网格。
16.根据上述任一项权利要求所述的装置，其中所述过滤器包括一适于允许液体通过，但不允许细胞通过的薄膜。
17.根据上述任一项权利要求所述的装置，其中所述过滤器设置为将容器的内部隔间中的液体分隔成基本没有细胞的第一区域和包括细胞的第二区域。
18.根据权利要求17所述的装置，还包括用于将液体从第一区域抽出的第一导管和向第二区域供应液体的第二导管。
19.根据上述任一项权利要求所述的装置，还包括一与过滤器相连的泵。
20.根据权利要求19所述的装置，其中所述泵适用于通过过滤器将液体从容器中泵出。
21.根据权利要求19所述的装置，其中所述泵适用于将液体从容器中通过过滤器泵出。
22.根据上述任一项权利要求所述的装置，还包括将气体导入到液体中的鼓泡器。
23.根据上述任一项权利要求所述的装置，还包括容器的内部隔间外的过滤器。
24.一种用于处理液体的装置，包括
一用于液体的具有柔性壁的容器；
一用于搅拌液体的搅拌器；以及
一用于过滤液体的过滤器，所述过滤器适于与搅拌器相连接。
25.一种用于处理液体的装置，包括
一用于容纳液体的容器；
一用于搅拌液体的搅拌器；
一用于与容器中的搅拌器相连的动力装置，用于使搅拌器在液体内移动；以及
一用于过滤液体的过滤器，所述过滤器配置为与搅拌器相连接。
26.根据权利要求24或25所述的装置，其中所述容器包括一袋子。
27.根据权利要求24-26中任一项所述的装置，其中所述搅拌器与位于容器的一隔间中的套管相连。
28.根据权利要求24-27中任一项所述的装置，还包括与过滤器相连的导管，其中所述导管至少部分位于套管内。
29.根据权利要求24-28中任一项所述的装置，其中所述搅拌器包括一叶板。
30.根据权利要求29所述的装置，其中安装所述叶板的目的在于相对于容器枢转运动。
31.根据权利要求24-30中任一项所述的装置，其中所述过滤器包括一适于允许液体通过，但不允许细胞通过的网格。
32.根据权利要求24-30中任一项所述的装置，其中所述过滤器包括一适于允许液体通过，但不允许细胞通过的薄膜。
33.根据权利要求32所述的装置，其中所述过滤器将基本不包括细胞的液体的第一部分与包括细胞的液体的第二部分隔离。
34.根据权利要求33所述的装置，还包括将液体从第一部分抽出的一导管和向第二部分添加液体的第二导管。
35.根据权利要求24-34中任一项所述的装置，还包括一与过滤器相连的泵。
36.根据权利要求35所述的装置，其中所述泵适于通过过滤器将液体从容器泵出。
37.根据权利要求35所述的装置，其中所述泵适于通过过滤器将液体泵入容器。
38.根据权利要求24-37中任一项所述的装置，还包括用于将气体导入容器中的液体内的导管。
39.一种用于处理液体的装置，包括：
一用于容纳液体的具有至少一个柔性壁的容器；
一用于过滤液体的可移动的过滤器；以及
一用于使过滤器在液体内移动的动力装置。
40.根据权利要求39所述的装置，其中所述容器包括一柔性的袋子，并进一步包括用于支撑所述袋子的硬质容器。
41.根据权利要求39所述的装置，还包括一用于支撑袋子上方的发动机的支撑结构。
42.一种与容器结合使用的液体过滤装置，包括：
一用于过滤液体的过滤器；以及
一使过滤器在液体内沿非线性路径移动的动力装置。
43.根据权利要求42所述的装置，还包括用于支撑容器底面上方的过滤器的支架。
44.根据权利要求42所述的装置，其中所述动力装置包括一磁铁，且还包括用于与动力装置的磁铁形成磁耦合的搅拌器。
45.一种用于处理液体的装置，包括至少部分磁性的混合器，所述混合器包括至少一个刀片，所述混合器还包括用于过滤液体的过滤器。
46.一种用于处理液体的装置，包括一具有用于搅拌液体的刀片的混合器，所述刀片包括用于液体的过滤器。
47.一种用于处理液体的装置，包括：
一轴，所述轴包括至少一个适于搅拌液体的刀片，所述轴具有用于过滤液体的过滤器。
48.根据权利要求47所述的装置，其中所述轴包括一柔性套管。
49.根据权利要求47所述的装置，其中所述管状轴为硬质的。
50.一种生物反应器，包括上述任一权利要求所述的装置。
51.一种处理液体的方法，包括
提供一过滤器，用于过滤适于存放液体的容器内的液体；以及
在容器内提供一轴，用于连接过滤器，同时使轴不与液体接触。
52.根据权利要求51所述的方法，其中提供一轴的步骤包括将轴插入到容器内的套管中。
53.根据权利要求52所述的方法，还包括同时移动轴和过滤器的步骤。
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