CN104611388A - 一种脂肪酶催化在线合成己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种脂肪酶催化在线合成己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯的方法,所述方法为:以物质的量之比为1:1~8的4-硝基-咪唑与己二酸二乙烯酯为原料,以0.5~1.0g脂肪酶Lipozyme TLIM为催化剂,以DMSO溶剂为反应溶剂,将脂肪酶Lipozyme TLIM均匀填充在微流控通道反应器的反应通道中,所述微流控通道反应器的反应通道内径为0.8~2.4mm,反应通道长为0.5~1.0m;使原料和反应溶剂连续通入反应通道中进行马氏加成反应,控制反应温度为40~55℃,反应时间为20~35min,在线收集反应液,反应液经常规后处理得到己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯。本发明具有反应时间短、选择性高及产率高的优点。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种脂肪酶催化在线合成己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯的方法。
(二)背景技术
Markovnikov加成是形成C-C、C-N、C-O、C-X键的重要工具之一,是有机合成上非常重要的一类加成反应。氮杂环化合物作为加成底物不仅因为这类化合物是良好的亲核加成试剂,而且咪唑类衍生物一般具有较高的药理活性,是重要的药物中间体。
化学法Markovnikov加成一般反应较快,转化率较高,但是其苛刻的反应条件会造成一定的环境污染和能源浪费,同时伴生许多副反应,严重影响加成的产率和选择性。酶促方法因选择性高、条件温和、反应速度较快等优点成为有机合成的有效工具之一,近十几年得到快速发展。酰化酶曾被用来催化Markovnikov加成反应,但是酰化酶不仅价格比较昂贵,而且该方法往往需要较长的反应时间(48-96h),转化率也有待提高。因此发展更加绿色、有效、具有更高选择性的新型催化剂成为拓展Markovnikov加成应用研究的关键和挑战。
微流控学(Microfluidics)是在微米级结构中操控纳升至皮升体积流体的技术与科学,是近十年来迅速崛起的新交叉学科。当前,微流控学的发展已大大超越了原来的主要为分析化学服务的目的,而正在成为整个化学学科、生命科学、仪器科学乃至信息科学新一轮创新研究的重要技术平台。
自1997年Harrison课题组发表了首篇在微流控芯片微反应器中合成化合物的文献后,微流控芯片反应器已成功地用于多种有机合成反应,并展示了广泛的应用前景。随着微流控芯片中微混合、微反应技术的发展,在芯片中进行合成反应已经成为微流控芯片领域的研究热点之一。
同常规化学反应器相比,微通道反应器不仅具有使反应物间的扩散距离大大缩短,而且传质速度快;反应物配比、温度、反应时间和流速等反应条件容易控制,副反应较少;需要反应物用量甚微,不但能减少昂贵、有毒、有害反应物的用量,反应过程中产生的环境污染物也极少,是一种环境友好、合成研究新物质的技术。
目前,有较多的国内外学者对有机介质中Markovnikov加成反应的酶催化合成进行了研究,但是该方法多选用酰化酶进行催化,往往需要较长的反应时间(24-96h),且反应的转化率与选择性不高,因此我们研究了微通道反应器中脂肪酶催化在线合成己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯的方法,旨在寻找一种高效环保的己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯的在线可控选择性合成方法。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种微流控通道反应器中脂肪酶催化在线合成己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯的新工艺,具有反应时间短、产率高的优点。
为解决上述技术问题,本发明采用如下技术方案:
一种脂肪酶催化在线合成式I所示的己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯的方法,所述方法采用微流控通道反应器,所述的微流控通道反应器包括注射泵、注射器、反应通道和产物收集器,所述注射器安装于注射泵中,通过第一接口与反应通道的入口连通,所述产物收集器通过第二接口与反应通道的出口连通,所述反应通道内径为0.8~2.4mm,反应通道长为0.5~1.0m;所述方法包括:以物质的量之比为1:1~8的4-硝基-咪唑与己二酸二乙烯酯为原料,以0.5~1.0g脂肪酶Lipozyme TLIM为催化剂,以二甲亚砜(DMSO)为反应溶剂,将脂肪酶Lipozyme TLIM均匀填充在反应通道中,将原料和反应溶剂置于注射器中,注射器在注射泵的推动下将原料和反应溶剂连续通入反应通道中进行马氏加成反应(Markovnikov加成反应),控制反应温度为40~55℃,反应时间为20~35min,通过产物收集器在线收集反应液,反应液经后处理制得式I所示的己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯。
本发明采用的微流控通道反应器中,所述注射器数目可以是一个或多个,视具体反应需求而定。本发明反应原料为两种,优选使用两个注射器,具体的,两个注射器安装于注射泵中,通过用T型或Y型接口与反应通道的入口相连通,将原料4-硝基-咪唑与己二酸二乙烯酯分别溶于反应溶剂,并分别置于两个注射器中,注射器在注射泵的同步推动下使不同的反应物从两个入口引入,汇流进入公共的反应通道,通过微通道的中反应物分子接触与碰撞几率增大,使两股反应液流在公共的反应通道中混合并进行反应。
所述的微流控通道反应器还包括恒温箱,所述的反应通道置于恒温箱中,以此可以有效控制反应温度。所述的恒温箱可以根据反应温度要求自行选择,比如水浴恒温箱等。
本发明对于反应通道的材质不限,推荐使用绿色、环保的材质,例如硅胶管;反应通道的形状优选为曲线形,可以保证反应液匀速稳定的通过。
本发明在实施过程中,可先用DMSO溶解4-硝基-咪唑,其用量只要保证4-硝基-咪唑能充分溶解即可,并装于注射器中备用;然后用DMSO溶解己二酸二乙烯酯,装于另一注射器中备用;然后在注射泵(例如PHD2000注射泵)的同步推动下使原料和反应溶剂通入反应通道中进行反应。
较为优选的,本发明所述的方法包括下列步骤:
先用DMSO溶解4-硝基-咪唑,得到溶有4-硝基-咪唑的DMSO溶液,装于注射器中;用DMSO溶解己二酸二乙烯酯,得到溶有己二酸二乙烯酯的DMSO溶液,装于另一注射器中;两支注射器通过Y型接口与反应通道的入口相连通,然后在注射泵的同步推动下将溶有4-硝基-咪唑的DMSO溶液以及溶有己二酸二乙烯酯的DMSO溶液通入反应通道中进行马氏加成反应。
当使用两个注射器分别向反应通道注入溶有4-硝基-咪唑的DMSO溶液以及溶有己二酸二乙烯酯的DMSO溶液时,用于溶解4-硝基-咪唑的DMSO的体积用量与用于溶解己二酸二乙烯酯的DMSO的体积用量优选是相等的,以便于保证进入反应通道时两种原料摩尔比的一致性。
所述溶有4-硝基-咪唑的DMSO溶液中,4-硝基-咪唑的浓度一般为0.1mmol/mL。
所述溶有己二酸二乙烯酯的DMSO溶液中,己二酸二乙烯酯的浓度一般为0.1~0.8mmol/mL。
本发明中,所述的脂肪酶Lipozyme TLIM使用诺维信(novozymes)公司生产的商品,其是一种由微生物制备的、1,3位置专用、食品级脂肪酶(EC3.1.1.3)在颗粒硅胶上的制剂。它是从Thermomyces lanuginosus得到的脂肪酶、是用一种基因改性米曲霉(Aspergillusoryzae)微生物经过深层发酵生产的。
本发明方法将脂肪酶Lipozyme TLIM均匀填充在反应通道,可通过机械方法直接将颗粒状的催化剂均匀固定于反应通道内即可。
进一步,所述4-硝基-咪唑与己二酸二乙烯酯的物质的量之比优选为1:6~8,最优选为1:6。
进一步,所述Markovnikov加成反应温度优选为50~55℃,最优选为50℃。
进一步,所述Markovnikov加成反应时间优选为25~35min,最优选为30min。可通过调节注射泵来调节反应通道内流体的流速进而调节原料在反应通道内的停留时间,即反应时间。
本发明的反应产物可以在线收集,所得反应液可以通过后处理方法即可获得己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯。所述后处理方法可以是:所得反应液减压蒸馏除去溶剂,所得粗产物经硅胶柱层析分离,用200-300目硅胶湿法装柱,洗脱试剂为乙酸乙酯、正己烷体积比1:5的混合溶剂,粗产物用少量洗脱试剂溶解后湿法上柱,收集洗脱液,同时TLC跟踪洗脱进程,将得到的含有单一产物的洗脱液合并蒸干,可以得到黄色油状液体,即为己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯。
本发明实施例使用的反应通道内径为2mm,反应通道长为1.0m。反应通道内径和长度会影响反应通道内的流体流速及停留时间,但对反应本身不造成直接影响。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:本发明在微流控通道反应器中利用脂肪酶催化在线合成己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯,该法不仅大大地缩短了反应时间,而且具有高的转化率;同时首次利用经济的脂肪酶Lipozyme TLIM催化Markovnikov加成反应,相比现有技术所用的酰化酶大大降低了反应成本,具有经济高效的优势。
(四)附图说明
图1为本发明实施例采用的微流控通道反应器的结构示意图。
(五)具体实施方式
下面以具体实施例对本发明的保护范围作进一步说明,但本发明的保护范围不限于此:
本发明实施例使用的微流控通道反应器的结构参考图1,包括一个注射泵(未显示)、两个注射器1、反应通道3、水浴恒温箱(5,仅显示其平面示意图)和产物收集器4;两个注射器1安装于注射泵中,通过一个Y型接口与反应通道3的入口连通,所述反应通道3置于水浴恒温箱5中,通过水浴恒温箱5控制反应温度,所述的反应通道3的内径2.0mm,管长1m,所述反应通道3的出口通过第二接口与产物收集器4连通。
实施例1:己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯的合成
装置参考图1:将4-硝基-咪唑(1.0mmol)溶解在10mLDMSO中,己二酸二乙烯酯(6.0mmol)溶解在10mLDMSO中,然后分别装于2个10mL注射器中备用。0.87g脂肪酶LipozymeTLIM均匀填充在反应通道中,在PHD2000注射泵推动下,两路反应液分别以10.4μL·min-1的流速通过Y型接口进入反应通道中进行反应,通过水浴恒温箱控制反应器温度在50℃,反应液在反应通道内连续流动反应30min,反应结果通过薄层色谱TLC跟踪检测。
通过产物收集器在线收集反应液,减压蒸馏除去溶剂,得到粗产物,用200-300目硅胶湿法装柱,洗脱试剂为乙酸乙酯:正己烷体积比=1:5,柱高35cm,柱直径4.5cm,粗产物用少量洗脱试剂溶解后湿法上柱,洗脱液收集流速2mL·min-1,同时TLC跟踪洗脱进程,将得到的含有单一产物的洗脱液合并蒸干,得到黄色油状液体,获得己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯,HPLC检测4-硝基咪唑转化率93%,己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯的选择性100%。
核磁表征结果如下:
1H NMR(DMSO-d6,500MHz,δ,ppm):8.65(s,1H,N=CH-N),8.10(s,1H,N-CH=C),7.20(m,1H,O-CH=CH2),6.79(q,1H,J=6.19Hz,N-CH-O-C=O),4.89,4.64(m,2H,O-CH=CH2),2.42-2.36(m,4H,O=C-CH2),1.78(d,3H,J=6.20Hz,-CH-CH3),1.53(t,4H,O=C-CH2-CH 2 -CH 2 ).
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,δ,ppm):172.00,170.65(-O-C=O),147.80(C4),141.66(O-CH=CH2),137.08(C2),119.94(C5),98.46(O-CH=CH 2 ),77.29(-N-CH-O-C=O),33.19,33.02(O=C-CH2-CH2-CH2-CH2),23.76,23.70(O=C-CH2-CH2-CH2-CH2),20.15(O-CH-CH3);HRMS(ESI)m/z calcd,for[M+Na]+C13H17N3O6Na 334.1010found,334.1001.
实施例2-4
改变微流控通道反应器的温度,其他同实施例1,反应结果如表1所示:
表1:温度对反应的影响
表1的结果表明,当流速为10.4μL·min-1,反应时间均为30min时,反应随温度的升高,转化率也明显升高,当反应温度达到50℃时,反应的转化率最佳,此时如果继续升温,将会引起酶活性的降低,从而导致了反应的转化率有所降低,所以本发明中微流控微通道反应器中己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯的最佳反应温度为50℃。
实施例5-8
改变微流控微通道反应器中己二酸二乙烯酯与4-硝基-咪唑的底物摩尔比为1:1(实施例5)、2:1(实施例6)、4:1(实施例7)、8:1(实施例8),4-硝基-咪唑的用量1.0mmol不变,改变己二酸二乙烯酯的用量分别改为1.0mmol(实施例5)、2.0mmol(实施例6)、4.0mmol(实施例7)、8.0mmol(实施例8),分别溶解在10mLDMSO中,其他同实施例1,结果如表2所示。
表2:4-硝基-咪唑与己二酸二乙烯酯底物摩尔比对反应的影响
实施例 | 己二酸二乙烯酯:4-硝基-咪唑摩尔比 | 转化率[%] |
5 | 1:1 | 15 |
6 | 2:1 | 40 |
7 | 4:1 | 82 |
1 | 6:1 | 93 |
8 | 8:1 | 85 |
表2的结果表明,随着反应物己二酸二乙烯酯的增加,反应的转化率也随着增加,当底物比为6:1时,反应的转化率最优,4-硝基-咪唑基本已经定量完全转化为了己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯。此时如果继续增加反应物己二酸二乙烯酯的用量,将会导致反应的转化率降低,因而,该反应的最佳底物比为6:1,在该反应条件下,4-硝基-咪唑基本定量完全转化为了己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯。
实施例9-11
改变微流控微通道反应器中反应时间为20min(实施例9)、25min(实施例10)、35min(实施例11),其他同实施例1,结果如表3所示。
表3:反应时间对反应转化率的影响
实施例 | 反应时间[min] | 转化率[%] |
9 | 20 | 55 |
10 | 25 | 86 |
1 | 30 | 93 |
11 | 35 | 84 |
表3的结果表明,反应进行25min即可得到86%的己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯,4-硝基-咪唑基本是完全转化为己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯。随着反应时间的增加,反应的转化率逐渐增加,当反应进行30min时,己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯的转化率可以达到93%,此时如果继续延长反应时间,反而会导致反应转化率的降低,因而,微流控通道反应器中己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯合成的最佳时间为30min。
Claims (10)
1.一种脂肪酶催化在线合成式I所示的己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯的方法,其特征在于所述方法采用微流控通道反应器,所述的微流控通道反应器包括注射泵、注射器、反应通道和产物收集器,所述注射器安装于注射泵中,通过第一接口与反应通道的入口连通,所述产物收集器通过第二接口与反应通道的出口连通,所述反应通道内径为0.8~2.4mm,反应通道长为0.5~1.0m;所述方法包括:以物质的量之比为1:1~8的4-硝基-咪唑与己二酸二乙烯酯为原料,以0.5~1.0g脂肪酶Lipozyme TLIM为催化剂,以二甲亚砜为反应溶剂,将脂肪酶Lipozyme TLIM均匀填充在反应通道中,将原料和反应溶剂置于注射器中,注射器在注射泵的推动下将原料和反应溶剂连续通入反应通道中进行马氏加成反应,控制反应温度为40~55℃,反应时间为20~35min,通过产物收集器在线收集反应液,反应液经后处理制得式I所示的己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯;
2.如权利要求1所述的脂肪酶催化在线合成己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯的方法,其特征在于所述的方法包括下列步骤:以物质的量之比为1:1~8的4-硝基-咪唑与己二酸二乙烯酯为原料,以0.5~1.0g脂肪酶Lipozyme TLIM为催化剂,以二甲亚砜为反应溶剂,将脂肪酶Lipozyme TLIM均匀填充在反应通道中,先用DMSO溶解4-硝基-咪唑,得到溶有4-硝基-咪唑的DMSO溶液,装于注射器中;用DMSO溶解己二酸二乙烯酯,得到溶有己二酸二乙烯酯的DMSO溶液,装于另一注射器中;两支注射器通过Y型接口与反应通道的入口相连通,然后在注射泵的同步推动下将溶有4-硝基-咪唑的DMSO溶液以及溶有己二酸二乙烯酯的DMSO溶液通入反应通道中进行马氏加成反应,控制反应温度为40~55℃,反应时间为20~35min,通过产物收集器在线收集反应液,反应液经后处理制得式I所示的己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯。
3.如权利要求1所述的脂肪酶催化在线合成己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯的方法,其特征在于:所述微流控通道反应器包括恒温箱,所述反应通道置于恒温箱中。
4.如权利要求2所述的脂肪酶催化在线合成己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯的方法,其特征在于:所述微流控通道反应器包括恒温箱,所述反应通道置于恒温箱中。
5.如权利要求1~4之一所述的脂肪酶催化在线合成己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯的方法,其特征在于:所述4-硝基-咪唑与己二酸二乙烯酯的物质的量之比为1:6~8。
6.如权利要求1~4之一所述的脂肪酶催化在线合成己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯的方法,其特征在于所述反应温度为50~55℃。
7.如权利要求1~4之一所述的脂肪酶催化在线合成己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯的方法,其特征在于所述反应时间为25~35min。
8.如权利要求1~4之一所述的脂肪酶催化在线合成己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯的方法,其特征在于:所述4-硝基-咪唑与己二酸二乙烯酯的物质的量之比为1:6。
9.如权利要求1~4之一所述的脂肪酶催化在线合成己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯的方法,其特征在于所述反应温度为50℃,所述反应时间为30min。
10.如权利要求1~4之一所述的脂肪酶催化在线合成己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯的方法,其特征在于所述后处理方法为:所得反应液减压蒸馏除去溶剂,所得粗产物经硅胶柱层析分离,用200-300目硅胶湿法装柱,洗脱试剂为乙酸乙酯、正己烷体积比1:5的混合溶剂,粗产物用少量洗脱试剂溶解后湿法上柱,收集洗脱液,同时TLC跟踪洗脱进程,将得到的含有单一产物的洗脱液合并蒸干,得到黄色油状液体,即为己二酸乙烯基单1-(4-硝基咪唑基)乙酯。
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---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
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