CN104557654A - 单氟代Radicamine化合物及其应用与制备方法 - Google Patents

单氟代Radicamine化合物及其应用与制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104557654A
CN104557654A CN201410820897.2A CN201410820897A CN104557654A CN 104557654 A CN104557654 A CN 104557654A CN 201410820897 A CN201410820897 A CN 201410820897A CN 104557654 A CN104557654 A CN 104557654A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
radicamine
monofluoro
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410820897.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104557654B (zh
Inventor
俞初一
李意羡
加藤敦
赵萱
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Chemistry CAS
Original Assignee
Institute of Chemistry CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Chemistry CAS filed Critical Institute of Chemistry CAS
Priority to CN201410820897.2A priority Critical patent/CN104557654B/zh
Publication of CN104557654A publication Critical patent/CN104557654A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104557654B publication Critical patent/CN104557654B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种单氟代Radicamine化合物，该单氟代Radicamine化合物的结构如式(1)所示。本发明还提供一种式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物的制备方法。本发明还提供了上述单氟代Radicamine化合物或者上述方法制得的单氟代Radicamine化合物在制备预防和/或治疗糖尿病的药物、预防和/或治疗高雪氏病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物或者抗病毒药物中的应用。本发明提供的单氟代Radicamine化合物具有良好的糖苷酶抑制活性。

Description

单氟代Radicamine化合物及其应用与制备方法
技术领域
本发明涉及单氟代Radicamine化合物及其应用与制备方法。
背景技术
含芳基的多羟基吡咯烷生物碱是一类重要的亚氨基糖类化合物，并且大多具有良好的生物活性。从半边莲植物Lobelia chinensis LOUR中分离得到的Radicamine A和Radicamine B均为α-葡糖苷酶的强抑制剂(IC50值分别为6.7μM和9.3μM)[(a)Shibano,M.；Tsukamoto,D.；Masuda,A.；Tanaka,Y.；Kusano,G.,Chem.Pharm.Bull.2001,49,1362-1365；(b)Shibano,M.；Tsukamoto,D.；Kusano,G.,Heterocycles 2002,57,1539-1553；(c)Tsou,E.L.；Chen,S.Y.；Yang,M.H.；Wang,S.C.；Cheng,T.R.R.；Cheng,W.C.,Bioorg.Med.Chem.2008,16,10198-10204；(d)D.Wakana,N.Kawahara and Y.Goda,Chem.Pharm.Bull.,2013,61,1315-1317.]。
然而上述Radicamine A和Radicamine B是天然提出产物，难以直接作为药物进行利用，而关于Radicamine的氟代衍生物还鲜有报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的单氟代Radicamine化合物及其制备方法与应用，该单氟代Radicamine化合物具有更高的药用价值。
为了实现上述目的，本发明提供一种单氟代Radicamine化合物，其中，该单氟代Radicamine化合物的结构如式(1)所示：
其中，R1、R2、R3、R4和R5中仅有一个为氟，其他的任选为氢、羟基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的烷酰氧基、取代或未取代的苯氧基或者取代或未取代的苄氧基；R6为氢、羟基或C1-C5的烷基；R7、R8和R9各自独立地选自氢、C1-C5的烷基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苄基。
本发明还提供了一种式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物的制备方法，其中，该方法包括：将式(2)所示的格氏试剂与式(3)所示结构的化合物进行加成反应，得到R6为羟基的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物，或者再对R6为羟基的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物的R6为的羟基进行还原，得到R6为氢的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物；或者对R6为羟基的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物的R6为的羟基进行修饰，得到R6为C1-C5的烷基取代的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物；
其中，
式(2)其中，R1、R2、R3、R4和R5中仅有一个为氟，其他的任选为氢、羟基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的烷酰氧基、取代或未取代的苯氧基或者取代或未取代的苄氧基，X为溴或碘；
式(3)其中，R7、R8和R9各自独立地选自氢、C1-C5的烷基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苄基；
其中，R1、R2、R3、R4和R5中仅有一个为氟，其他的任选为氢、羟基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的烷酰氧基、取代或未取代的苯氧基或者取代或未取代的苄氧基；R6为氢、羟基或C1-C5的烷基；R7、R8和R9各自独立地选自氢、C1-C5的烷基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苄基。
本发明还提供了上述单氟代Radicamine化合物或者上述方法制得的单氟代Radicamine化合物在制备预防和/或治疗糖尿病的药物、预防和/或治疗高雪氏病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物或者抗病毒药物中的应用。
本发明获得了一种新型的单氟代Radicamine化合物，该单氟代Radicamine化合物具有良好的糖苷酶抑制活性。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明提供一种单氟代Radicamine化合物，其中，该单氟代Radicamine化合物的结构如式(1)所示：
其中，R1、R2、R3、R4和R5中仅有一个为氟，其他的任选为氢、羟基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的烷酰氧基、取代或未取代的苯氧基或者取代或未取代的苄氧基；R6为氢、羟基或C1-C5的烷基；R7、R8和R9各自独立地选自氢、C1-C5的烷基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苄基。
上述式(1)所示结构的化合物统一采用以下位点编号：
虽然本发明可以获得上述单氟代Radicamine衍生物，但是为了筛选出具有较高糖苷酶抑制活性的单氟代Radicamine衍生物，本发明对式(1)中的基团进行了优选，即在R1、R2、R3、R4和R5中仅有一个为氟的情况下(保证仅为单氟取代)，优选地，R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个为羟基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的烷酰氧基、取代或未取代的苯氧基或者取代或未取代的苄氧基。更优选地，R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个为羟基、甲氧基、乙酰氧基或苄氧基。
在确定R1、R2、R3、R4和R5中的某个为上述基团和氟后，其他的基团优选为氢、羟基、甲氧基、乙酰氧基、苯氧基或者苄氧基，更优选为氢。
此外，还对基团R7、R8和R9进行了优选，即优选地，R7、R8和R9各自独立地选自氢、甲基或苄基。
而当R6为氢、羟基或甲基时，所得的式(1)所示的化合物能够获得更为优良的糖苷酶抑制活性。
在本发明的一种特别优选的实施方式中，式(1)中，R1、R2、R3、R4和R5中仅有一个为氟，其余的任选为氢、羟基、甲氧基、乙酰基或苄氧基且一定有一个为羟基，R7、R8和R9各自独立地选自氢、甲基或苄基，R6为氢、羟基或甲基。
在本发明的另一种特别优选的实施方式中，式(1)中，R1、R2、R3、R4和R5中仅有一个为氟，其余的任选为氢、羟基、甲氧基、乙酰基或苄氧基且一定有一个为甲氧基，R7、R8和R9各自独立地选自氢、甲基或苄基，R6为氢、羟基或甲基。
实际上，式(1)所示结构的化合物可能存在多种光学异构体，而其中，当式(1)所示结构的化合物的2、3、4、5位碳的立体构型为2R，3R，4R，5R；2R，3R，4R，5S；2R，3S，4S，5R；2R，3S，4S，5S；2R，3S，4R，5R；2R，3S，4R，5S；2S，3R，4S，5R；2S，3R，4S，5S；2S，3R，4R，5R；2S，3R，4R，5S；2S，3S，4S，5R；2S，3S，4S，5S；2S，3S，4R，5R和2S，3S，4R，5S中的一种时，所得的化合物具有更高的糖苷酶抑制活性。
进一步地，本发明的发明人从式(1)所示结构的化合物挑选出了下式所示的化合物，这些化合物具有更高的糖苷酶抑制活性：
其中，式(1-8)-式(1-13)所示结构的化合物可以通过R6为的羟基的还原或修饰得到式(1-1)-式(1-7)所示结构的化合物。
从获得较高糖苷酶抑制活性上来考虑，特别是获得特异性的α-葡糖苷酶和β-葡萄糖苷酶抑制活性，本发明的单氟代Radicamine化合物更优选为式(1-1)、式(1-2)、式(1-5)和式(1-6)所示的化合物。
本发明还提供了一种式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物的制备方法，该方法包括：将式(2)所示结构的格氏试剂与式(3)所示结构的化合物进行加成反应，得到R6为羟基的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物，或者再对R6为羟基的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物的R6为的羟基进行还原，得到R6为氢的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物；或者对R6为羟基的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物的R6为的羟基进行修饰，得到R6为C1-C5的烷基取代的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物；
式(2)其中，R1、R2、R3、R4和R5中仅有一个为氟，其他的任选为氢、羟基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的烷酰氧基、取代或未取代的苯氧基或者取代或未取代的苄氧基，X为溴或碘；
式(3)其中，R7、R8和R9各自独立地选自氢、C1-C5的烷基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苄基；
其中，式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物如前述所定义的。
在上述方法中，式(2)所示结构的格氏试剂可以是在格氏试剂的合成条件下，将式(2')所示的卤代中间体与金属镁接触反应得到式(2)所示结构的格氏试剂。而式(2')所示结构的化合物可以是市售品，也可以是根据具体的式(2')所示化合物的结构进行路线设计合成得到的。为此，本发明的发明人从氟代苯酚出发，优选设计了以下式(2')所示化合物的合成路线：
路线一：当需要式(2)所示结构的格氏试剂中，R1、R2、R3、R4和R5中仅有一个为氟，并且除此之外仅有一个不为氢时，式(2')所示结构的化合物的制备方法包括：在羟基保护反应或烷基化反应的条件下，将氟代苯酚进行羟基保护反应或烷基化反应后，得到中间体A-1在卤代反应条件下，中间体A-1与卤代试剂进行卤代反应，得到中间体A-2该中间体A-2即为式(2')所示结构的化合物的一种情况，且其中，所述氟代苯酚为邻氟代苯酚或间氟代苯酚；X为碘或溴；R选自C1-C5的烷基、C1-C5的烷酰基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苄基，优选为甲基、乙基、乙酰基或苄基。
路线二：当式(2)所示结构的格氏试剂中，R1、R2、R3、R4和R5仅有一个为氟，并且除此之外有两个基团不为氢时，式(2')所示结构的化合物的制备方法包括：在甲酰化反应的条件下，将氟代苯酚进行甲酰化反应，得到中间体B-1在羟基保护反应或烷基化反应的条件下，将中间体B-1进行羟基保护反应或烷基化反应后，得到中间体B-2在卤代反应的条件下，在将中间体B-2与卤代试剂进行卤代反应，得到中间体B-3在Baeyer-Villiger反应的条件下，将中间体B-3进行Baeyer-Villiger反应，并随后在碱性条件下，将Baeyer-Villiger反应产物进行水解反应，得到中间体B-4在羟基保护反应或烷基化反应的条件下，将中间体B-4进行羟基保护反应或烷基化反应后，得到中间体B-5该中间体B-5即为式(2')所示结构的化合物的一种情况，且其中，所述氟代苯酚为邻氟代苯酚或间氟代苯酚；X为碘或溴；R和R'各自独立地选自C1-C5的烷基、C1-C5的烷酰基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苄基，优选地R和R'各自独立地选自甲基、乙基、乙酰基或苄基。
路线三：当式(2)所示结构的格氏试剂中，R1、R2、R3、R4和R5仅有一个为氟，并且除此之外有两个基团不为氢时，式(2')所示结构的化合物的另一种制备方法包括：在dakin反应的条件下，将氟代苯酚进行dakin反应，得到中间体C-1在羟基保护反应或烷基化反应的条件下，将中间体C-1进行羟基保护反应或烷基化反应后，得到中间体C-2
或者，在乙酰化反应的条件下，将中间体C-1进行单乙酰化，得到中间体C-1的单乙酰化产物；在羟基保护反应或烷基化反应的条件下，将中间体C-1的单乙酰化产物进行羟基保护反应或烷基化反应后，得到中间体C-3然后，在卤代反应条件下，将中间体C-2或中间体C-3与卤代试剂进行卤代反应，得到中间体C-2的卤代产物或中间体C-3的卤代产物
或者，将R为烷基的中间体C-3的卤代产物进行水解反应，得到中间体在羟基保护反应的条件下，将中间体C-4进行羟基保护反应，得到中间体C-5(alkyl即为R所为的那些烷基)。
上述路线三中所得的中间体C-2的卤代产物中间体C-3的卤代产物和中间体C-5即为式(2')所示结构的化合物的一种情况，且其中，所述氟代苯酚为邻氟代苯酚或间氟代苯酚；X为碘或溴；R″为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苄基；R和R'各自独立地选自C1-C5的烷基、C1-C5的烷酰基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苄基；优选地，R和R'各自独立地选自甲基、乙基、乙酰基或苄基。
至于当式(2)所示结构的格氏试剂中，R1、R2、R3、R4和R5仅有一个为氟，并且除此之外有多于两个的基团不为氢时的情况，则可以根据上面的路线二和路线三进行适当的设计即可获得，在此不再赘述。
在本发明中，对上述路线一至路线三中的羟基保护反应没有特别限定，可以为本领域常规的羟基保护的方法，优选地，所述羟基保护反应的反应条件包括：在羟基保护用催化剂的存在下，反应5min-24h；优选地，所述羟基保护用催化剂为四丁基碘化铵和/或四丁基溴化铵。
本发明优选采用苄基保护羟基的反应，该反应优选包括：在氢化钠和羟基保护用催化剂的存在下，将带羟基的反应物与溴化苄在第一溶剂中进行接触反应。其中，所述第一溶剂可以为四氢呋喃和/或N,N-二甲基甲酰胺。优选地，所述带羟基的反应物与溴化苄的摩尔比为1：1-1.5。优选地，所述带羟基的反应物与氢化钠的摩尔比为1：1-2.5。优选地，以该反应体系中的物料总重量为基准，所述羟基保护用催化剂的用量为0.5-5重量％。优选地，在该反应体系中，该带羟基的反应物的浓度在0.5-2mol/L的范围内。
在本发明中，对上述路线一至路线三中的烷基化反应没有特别限定，可以为本领域常规的羟基烷基化的方法。优选地，所述烷基化反应为甲基化反应，所述甲基化反应优选包括：在碱性化合物的存在下，将带羟基的反应物与甲基化试剂在第二溶剂中进行甲基化反应。其中，所述碱性化合物优选为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种。所述甲基化试剂优选为硫酸二甲酯和/或碳酸二甲酯。尽管本发明对上述物质的用量并没有特别的限定，可以为本领域常规的羟基甲基化的用量，但优选情况下，所述带羟基的反应物与甲基化试剂的摩尔比为1：1-2。优选地，所述带羟基的反应物与碱性化合物的摩尔比为1：2-5。优选地，在该反应体系中，该带羟基的反应物的浓度在0.5-3mol/L的范围内。本发明对甲基化反应的条件也没有特别的限定，可以为本领域常规的甲基化反应的条件，优选地，甲基化反应的条件包括：反应温度为35-60℃，时间为0.5-15h。
在本发明中，对上述路线一至路线三中的卤代反应没有特别限定，可以采用本领域常规的苯环上的溴代或碘代反应，出于获得更高反应活性的式(2)所示结构的格氏试剂，本发明优选所述卤代反应为溴代反应。其中，所述溴代反应包括：将待卤代化合物与溴代试剂在第三溶剂中进行溴代反应。其中，所述溴代试剂优选为N-溴代丁二酰亚胺。所述第三溶剂优选为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种。待卤代化合物与溴代试剂的摩尔比优选为1：1-1.5。在该反应体系中，待卤代化合物的用量为0.5-1.5mol/L。虽然本发明对所述溴代反应的条件并没有特别的限定，但是出于提高反应产率和反应速度的方面考虑，优选情况下，所述溴代反应的条件包括：温度为60-100℃，时间为2.5h以上。
在本发明中，对上述路线一至路线三中的甲酰化反应没有特别限定，可以采用本领域常规的在苯环上加甲酰基的方法。优选地，本发明所采用甲酰化反应包括：在弱碱性化合物和镁的路易斯酸盐的存在下，将待甲酰化化合物与多聚甲醛在第四溶剂中进行甲酰化反应。其中，通常该反应需在惰性气氛中进行，例如向反应体系中通入氩气、氦气进行保护。所述弱碱性化合物优选为三乙胺、吡啶和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。该待甲酰化化合物与多聚甲醛的摩尔比优选为1：4-8。该待甲酰化化合物与弱碱性化合物的摩尔比优选为1：6-10。所述第四溶剂为乙腈和/或四氢呋喃。优选地，在该反应体系中，该待甲酰化化合物的用量使得其浓度为0.1-0.8mol/L。所述镁的路易斯酸盐优选为无水氯化镁和/或无水溴化镁。虽然本发明对所述甲酰化反应的条件并没有特别的限定，但是出于提高反应产率的方面考虑，优选情况下，所述甲酰化反应的条件包括：温度为45-60℃，时间为3-4h。
在本发明中，对上述路线一至路线三中的Baeyer-Villiger反应没有特别限定，可以采用本领域常规的Baeyer-Villiger反应的方法。所述Baeyer-Villiger反应将使得上述甲酰化反应后的带有醛基的产物反应成为酯键，并在随后的水解反应后，水解为醇，即通过Baeyer-Villiger反应和随后的水解反应，使得甲酰化后所得醛基变成了羟基。本发明的所述Baeyer-Villiger反应优选包括：将带有醛基的反应物与过氧化物在第五溶剂中进行Baeyer-Villiger反应。其中，所述过氧化物优选为间氯过氧化苯甲酸和过氧化氢中的一种或多种。该带有醛基的反应物与过氧化物的摩尔比优选为1：1.5-2。所述第五溶剂优选为二氯甲烷、四氢呋喃和四氯化碳中的一种或多种。优选地，在该反应体系中，该带有醛基的反应物的用量使得其浓度为0.5-2mol/L。虽然本发明对所述甲酰化反应的条件并没有特别的限定，但是出于提高反应产率的方面考虑，优选情况下，所述甲酰化反应的条件包括：温度为35-50℃，时间为6h以上。并将所述Baeyer-Villiger反应的产物在碱性条件下进行水解反应，该碱性条件可以由碱性化合物的水溶液提供，例如氢氧化钠的水溶液；水解反应的pH优选为10-13；水解反应的条件优选包括：温度为30-40℃，时间为1-2h。
在本发明中，对上述路线一至路线三中的dakin反应没有特别限定，可以采用本领域常规的dakin反应的方法。本发明中dakin反应分为两步反应，第一步为将邻氟苯酚进行甲酰化反应(如前述所记载的)，第二步为在碱性条件下，向甲酰化反应后的产物中加入过氧化氢进行接触反应。通过该两步反应的dakin反应，可以使得氟代苯酚上带上两个以上的羟基。优选地，第二步中，碱性条件可以由碱性化合物的水溶液提供，例如氢氧化钠的水溶液；过氧化氢与第一步甲酰化反应物邻氟苯酚的用量的摩尔比优选为4-10：1；该第二步反应可以在冰浴中进行，使得其反应温度始终保持在30℃以下。
在本发明中，对上述路线一至路线三中的乙酰化反应没有特别限定，可以采用本领域常规的乙酰化反应的方法。本发明的乙酰化反应可以使得中间体C-1进行单乙酰化，从而可能获得两种单乙酰化产物。所述乙酰化反应优选包括：将二酚化合物与醋酸酐在第六溶剂中进行单乙酰化反应。所述二酚化合物与醋酸酐的摩尔比优选为1：1-1.4。所述第六溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或多种。该反应还可以在弱碱性化合物的存在下进行，所述弱碱性化合物可以为三乙胺、吡啶和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；该所碱性化合物的用量为0.1-2重量％。在该反应体系中，待二酚化合物的用量为0.1-1.5mol/L。虽然本发明对所述乙酰化反应的条件并没有特别的限定，但是出于提高反应产率的方面考虑，优选情况下，所述乙酰化反应的条件包括：室温下反应为6h以上，优选6-20h。
本发明对每步反应的中间体的提纯并没有特别的限定，可以采用本领域常规的提纯方法，例如蒸馏、重结晶、萃取、冲洗、色谱柱分离、树脂交换等。
将上述式(2')所示结构的化合物与金属镁接触反应得到式(2)所示结构的格氏试剂。本发明对该反应并没有特别的限定，可以为本领域常规的制备格氏试剂的方法，在此不再赘述。
优选情况下，式(2)所示的格氏试剂为下式所示结构的化合物中的一种：
其中，X为溴或碘，R和R'各自独立地选自C1-C5的烷基、C1-C5的烷酰基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苄基；优选地，R和R'各自独立地选自甲基、乙基、乙酰基或苄基。
所述式(3)所示结构的化合物是一种多羟基环状硝酮，其可以具有以下对映异构体：
该化合物的制备方法可以参考文献(a)J.Revuelta,S.Cicchi,A.Goti,A.Brandi,Synthesis,2007,4,485-504；(b)A.Brandi,F.Cardona,S.Cicchi,F.M.Cordero,A.Goti,Chem.-Eur.J.,2009,15,7808–7821；(c)E.L.Tsou,Y.T.Yeh,P.H.Liang and W.C.Cheng,Tetrahedron,2009,65,93–100；(d)C.-Y.Yu and M.-H.Huang,Org.Lett.,2006,8,3021-3024；(e)W.B.Wang,M.H.Huang,Y.X.Li,P.X.Rui,X.G.Hu,W.Zhang,J.K.Su,Z.L.Zhang,J.S.Zhu,W.H.Xu,X.Q.Xie,Y.M.Jia and C.Y.Yu,Synlett,2010,3,488-492中记载的方法和专利CN100513395C中的制备方法进行制备，下面以式(3-1)所示结构的硝酮的合成为例，以此说明本发明的式(3)的硝酮的制备。
其中，优选地，所述式(3-1)结构所示的硝酮的合成路线如下式所示：
其中，AcCl为乙酰氯，BnBr为溴化苄，TBAI为四丁基碘化铵，DMF为N,N-二甲基甲酰胺，THF为四氢呋喃，AcOH为乙酸，NH2OTBS为O-二甲基丁基硅基羟胺，PPTS为对甲苯磺酸吡啶盐，MgSO4为无水硫酸镁，PPh3为三苯基膦，TBAF为四丁基氟化铵。
本发明的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物通过将式(2)所示的格氏试剂与式(3)所示结构的化合物进行加成反应即可获得R6为羟基的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物。
本发明对所述加成反应并没有特别的限定，可以采用本领域常规的与格氏试剂加成的反应条件。优选情况下，所述加成反应采用的溶剂为四氢呋喃和/或乙醚。所述加成反应的的温度优选为10℃以下，更优选为0-5℃。本发明对该加成反应的时间并没有特别限定，可以为本领域常规的采用格氏试剂进行加成反应所需的时间，例如可以为10min以下，优选为5min以下。
为了获得R6为氢或C1-C5的烷基取代的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物，可以对R6为羟基的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物的R6为的羟基进行还原，得到R6为氢的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物；或者对R6为羟基的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物的R6为的羟基进行修饰，得到R6为C1-C5的烷基取代的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物。
其中，对R6为的羟基进行还原的方法优选包括：在钯碳催化作用下，将R6为羟基的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物与氢气进行还原反应。其反应的温度为0-35℃。所述钯碳与R6为羟基的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物的质量比为5-20：100。所述钯碳中的钯的质量优选占钯碳总质量的5-10重量％。该反应可以采用的溶剂可以为二氯甲烷、氯仿、水、甲醇、乙醇和盐酸溶液中的一种或多种。该还原反应也可以脱除去羟基上的苄基保护基，因此，该反应也可以作为本发明的一种加氢还原反应。
其中，R6为的羟基进行修饰的方法可以为本领域常规的将N-羟基修饰为N-烷基的方法，其中，以N-甲基为例，该修饰方法包括：在钯碳和醋酸的存在下，将R6为羟基的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物与甲醛、氢气进行接触反应。其反应的条件优选包括：温度为0-35℃，时间为6-90h。所述钯碳与R6为羟基的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物的质量比为5-20：100。所述钯碳中的钯的质量优选占钯碳总质量的5-10重量％。该反应可以采用的溶剂可以为二氯甲烷、氯仿、水、甲醇、乙醇和盐酸溶液中的一种或多种。醋酸的用量与R6为羟基的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物的质量比为50-200：100。该还原反应也可以脱除去羟基上的苄基保护基，因此，该反应也可以作为本发明的一种加氢还原反应。
为了得到没有羟基保护的单氟代Radicamine化合物，该方法还选择性地包括将加成反应后的产物进行加氢还原反应。所述加氢还原反应可以如前文所述的，这里不再赘述。
本发明还提供了前述的单氟代Radicamine化合物和前述单氟代Radicamine化合物的制备方法所制得的单氟代Radicamine化合物在制备预防和/或治疗糖尿病的药物、预防和/或治疗高雪氏病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物或者抗病毒药物中的应用。
由于本发明所制得的单氟代Radicamine化合物具有较好的糖苷酶抑制活性，特别是α-糖苷酶抑制活性。特别地，与Radicamine A类似的单氟代Radicamine化合物式(1-1)、式(1-2)和式(1-5)具有非常优越的α-糖苷酶抑制活性，要比Radicamine A要好的多。另外，与Radicamine B类似的单氟代Radicamine化合物式(1-6)具有的α-糖苷酶抑制活性要比Radicamine B的略优。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
制备例1
将邻氟苯酚(5.0g，44.6mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，慢慢加入到悬浮有60重量％的氢化钠(2.3g，57.5mmol)的四氢呋喃(20mL)中，搅拌5min后加入0.2mmol的四丁基碘化铵(TBAI)，然后滴加溴化苄(7.3mL，61.4mmol)，有明显放热，加毕反应0.5h，TLC显示原料已反应完。以饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到粗产物(中间体A-1a)11.9g，为无色油状液体。将此粗产物溶于乙腈(50mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(7.3g，44.8mmol)，70℃反应3h，TLC显示原料已反应完，蒸除大部分乙腈，加入50mL水，搅拌15min，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥后经柱层析分离(纯石油醚(PE))，得到溴代产物(中间体A-2a)，为淡黄色油状液体，放置固化为淡黄色固体(10.5g，收率84％)。中间体A-2a：Mp(熔点)：56-59℃；δH(300MHz；CDCl3)7.36-7.7.31(5H,m),7.22(1H,dd,J＝8.1Hz,2.4Hz),7.12(1H,dt,J＝8.7Hz,1.8Hz),6.84(1H,t,J＝8.7Hz),5.09(2H,s)。
制备例2
根据制备例1所述的方法，所不同的是，采用的是间氟苯酚(5.0g，44.6mmol)替代反应物邻氟苯酚，得到溴代产物(中间体A-2b)，为淡黄色液体(11.1g，收率89％)。A-2b：δH(300MHz；CDCl3)7.47-7.27(6H,m),6.75(1H,dd,J＝10.5Hz,2.7Hz,H2),6.68-6.63(1H,m),5.00(2H,s)。
制备例3
将邻氟苯酚(4.0g，35.7mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入碳酸钾(18.5g,0.13mol)和硫酸二甲酯(4.2mL,44.3mmol)，明显放热，在50℃反应1h，TLC显示原料已消失。滤除碳酸钾，用乙酸乙酯洗涤固体(3×20mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压(水泵)浓缩，得到淡黄色油状液体(中间体A-1c)(3.74g，收率83％)。δH(300MHz；CDCl3)7.07-6.84(4H,m),3.87(3H,s)。
将上步粗产物(1.0g，7.9mmol)溶于乙腈(15mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(1.4g，8.7mmol)，在70℃下反应3h，TLC显示原料已反应完，蒸除大部分乙腈，加入30mL水，搅拌10min，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥后经柱层析分离(纯石油醚作为淋洗液)，得到溴代产物(中间体A-2c)，为淡黄色油状液体(1.4g，收率86％)。A-2c：δH(300MHz；CDCl3)7.23-7.16(2H,m),6.82(1H,t,J＝8.7Hz),3.86(3H,s)；δC(75MHz；CDCl3)152.3(d,JC,F＝249.0Hz),147.1(d,J＝10.4Hz),127.2(d,J＝4.0Hz),119.6(d,J＝21.1Hz),114.6(d,J＝2.2Hz),111.9(d,J＝8.2Hz),56.4。
制备例4
将间氟苯酚(20g，0.2mol)溶于乙腈(500mL，经分子筛干燥后的)中，通入氩气保护，搅拌下加入无水氯化镁(102g，1.1mol)，有明显放热，保持5min。加入三乙胺(225mL，1.6mol)，有明显放热，搅拌30min，加入多聚甲醛(63g，购自aldrich公司16005-牌号，以下相同)，在50℃下反应3h，TLC显示原料已反应完。加入1N盐酸水溶液调节pH值为4，用乙酸乙酯萃取(3×150mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压(水泵)蒸除溶剂，得暗红色油状粗产物(含有中间体B-1a和醛副产物)49.9g，放置固化。将此粗产物溶于四氢呋喃(100mL)中，加入碳酸钾(81.2g，0.6mol)和硫酸二甲酯(25.4mL，0.3mol)，在40℃反应过夜(约15h)，TLC显示原料已消失。滤除碳酸钾，乙酸乙酯洗涤固体(3×100mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩，经柱层析分离(采用体积比为15:1的PE/EtOAc作为淋洗液)，得到中间体B-2a(15.8g)及副产物2-氟代-6-甲氧基-苯甲醛(2.8g)，均为淡黄色固体，总收率68％。B-2a：Mp：46-48℃；δH(300MHz；CDCl3)10.4(1H,s),7.85(1H,dd,J＝8.4Hz,6.9Hz),6.75-6.67(2H,m),3.93(3H,s)；δC(75MHz；CDCl3)188.2,167.7(d,JC,F＝254.5Hz),163.6(d,J＝11.0Hz),130.9(d,J＝11.6Hz),121.6(d,J＝2.7Hz),108.1(d,J＝22.1Hz),99.7(d,J＝25.7Hz),56.0。2-氟代-6-甲氧基-苯甲醛：Mp:60-61℃；δH(300MHz；CDCl3)10.3(1H,s),7.41(1H,dd,J＝15.0Hz,8.4Hz),6.71-6.61(2H,m),3.85(3H,s)；δC(75MHz；CDCl3)187.4(d,J＝3.4Hz),163.3(d,JC,F＝260.5Hz),162.2(d,J＝5.4Hz),136.2(d,J＝12.0Hz),114.0(d,J＝8.7Hz),108.6(d,J＝21.3Hz),107.3(d,J＝3.5Hz),56.3.
将中间体B-2a(21.5g，0.14mol)溶于乙腈(100mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(27.0g，0.17mol)，在70℃下反应过夜(约12h)，TLC显示原料已反应完，加入200mL水，搅拌15min，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥后经柱层析分离(采用体积比15:1的PE/EtOAc作为淋洗液)，得到溴代产物(中间体B-3a)，为淡黄色固体(30.7g，收率95％)。B-3a：Mp：80-82℃；δH(300MHz；CDCl3)10.2(1H,s),7.96(1H,d,J＝8.1Hz),6.72(1H,d,J＝10.2Hz),3.86(3H,s)。
将中间体B-3a(30.5g，0.13mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入间氯过氧化苯甲酸(40g，0.23mol)，在40℃下反应过夜(约15h)，TLC显示原料已反应完，滤除体系中的固体，滤液旋干，在石油醚/乙酸乙酯混合溶液(1:10)中反复重结晶三次，以除去大部分固体，滤液旋干。得到酒红色油状液体。将此粗产物溶于四氢呋喃(100mL)中，以氢氧化钠水溶液调节pH值至12左右，在40℃下反应1h，TLC显示原料已反应完。以浓盐酸调节pH值至2左右，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到褐色固体粗产物(中间体B-4a)53.4g。取此粗产物27.6g溶于四氢呋喃(60mL)中，慢慢加入到悬浮有60重量％的氢化钠(6.4g，0.16mmol)的四氢呋喃(70mL)中，搅拌5min后加入0.7mmol的TBAI，然后滴加溴化苄(9.2mL，77.4mmol)，有明显放热，加毕反应2h，TLC显示原料已反应完。以氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩，经柱层析分离(采用体积比为20:1的PE/EtOAc作为淋洗液)，得到含氟溴代芳烃(中间体B-5a)，为淡黄色固体(16.8g，收率80％)。B-5a：Mp：82-85℃；δH(300MHz；CDCl3)7.41-7.27(5H,m),7.00(1H,d,J＝6.6Hz),6.67(1H,d,J＝9.9Hz),5.02(2H,s),3.80(3H,s)；δC(75MHz；CDCl3)154.0(d,JC,F＝238.8Hz),150.2(d,J＝8.6Hz),145.0(d,J＝2.9Hz),136.4,128.7,128.2,127.6,118.2,101.1(d,J＝27.5Hz),97.4(d,J＝22.4Hz),72.0,56.3。
制备例5
将邻氟苯酚(20g，0.2mol)溶于乙腈(500mL，经分子筛干燥后)中，通入氩气保护，搅拌下加入无水氯化镁(68g，0.72mol)，有明显放热，保持5min。加入三乙胺(150mL，1.08mol)，有明显放热，搅拌20min，加入多聚甲醛(42g)，在50℃下反应6h，TLC显示有部分原料剩余，且延长反应时间无明显变化。降至室温，冰水浴下加入氢氧化钠和水的混合物(22.8g氢氧化钠溶于80mL水)，然后慢慢滴加过氧化氢(30重量％，140mL)，有明显放热，保持温度不超过30℃，加毕反应1.5h。加入浓盐酸(浓度为12mol/L)调节pH值至1作用，乙酸乙酯萃取(4×100mL)，合并有机相，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(200mL)，搅拌1h，分离有机相，水相以乙酸乙酯萃取(1×100mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩，经柱层析分离(采用体积比为15:1的PE/EtOAc作为淋洗液)，得到淡黄色油状液体(中间体C-1a)10.3g，收率45％，并回收邻氟苯酚4.3g。C-1a：δH(300MHz；CDCl3)6.63-6.45(3H,m),6.22(2H,s,br)；δC(75MHz；CDCl3)151.9(d,JC,F＝237.0Hz),145.5(d,J＝4.2Hz),131.9(d,J＝15.5Hz),120.3(d,J＝8.9Hz),111.6(d,J＝2.6Hz),108.1(d,J＝18.4Hz)。
将3-氟代苯二酚(中间体C-1a)(14.6g，11.4mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入醋酸酐(11.6mL，12.3mmol)与一滴三乙胺(40mg)，室温下反应过夜(约15h)，TLC显示原料已反应完。水洗两次(2×50mL)，水相以乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得一对无法分离的异构体C-a与C-b，为黄色糖浆(16.6g，收率86％)直接用于下步反应。
将C-a与C-b的混合物(14.3g，84.1mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入碳酸钾(29.7g，0.22mol)和硫酸二甲酯(10.2mL，0.11mmol)，明显放热，在50℃下反应1h，TLC显示原料已消失。滤除碳酸钾，乙酸乙酯洗涤固体(3×50mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品混合物(含有中间体C-3a和C-3b)15g，为橙色油状液体。直接用于下步反应。
将上步粗品混合物(15.0g)溶于乙腈(100mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(14.6g，89.6mmol)，在100℃下反应8h，TLC显示原料已反应完，蒸除大部分乙腈，加入200mL水，搅拌10min，用乙酸乙酯萃取(3×80mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥后经柱层析分离(采用体积比为20:1的PE/EtOAc作为淋洗液)，分离得到溴代产物X-a(10g)与X-b(3.9g)，均为淡黄色油状液体，两步总收率63％。X-a：δH(300MHz；CDCl3),7.31(1H,dd,J＝9.3Hz,7.5Hz),6.66(1H,dd,J＝9.0Hz,1.8Hz),3.83(3H,s),2.35(3H,s)；δC(75MHz；CDCl3)167.8,152.3(d,J＝3.4Hz),152.1(d,JC,F＝246.1Hz),129.4,108.3(d,J＝3.3Hz),100.3(d,J＝19.3Hz),56.4,20.2。X-b：δH(300MHz；CDCl3)7.18-7.14(1H,m),7.02-6.99(1H,m),3.89(1H,d,J＝1.8Hz),2.30(3H,s)；δC(75MHz；CDCl3)168.3,155.7(d,JC,F＝250.2Hz),144.6(d,J＝6.0Hz),139.7(d,J＝12.3Hz),122.0(d,J＝3.4Hz),118.2(d,J＝22.5Hz),113.9(d,J＝11.1Hz),61.2(d,J＝5.7Hz),20.4。
将溴代物X-a(10g，38.2mmol)溶于甲醇/水(10mL/10mL)中，加入碳酸钾(5.8g，42mmol)，在40℃下反应1h，TLC显示原料已反应完。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂，得到橙色油状粗产物(中间体C-4a)9.9g。将该粗产物(5.4g)溶于四氢呋喃(20mL)中，慢慢加入悬浮有60重量％氢化钠(1.3g，32.5mmol)的四氢呋喃(10mL)中，搅拌5min后加入0.15mmol的TBAI，然后滴加溴化苄(3.2mL，26.9mmol)，有明显放热，加毕在40℃下反应24h，TLC显示原料已反应完。以氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(3×30mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，经柱层析分离(采用体积比为20:1的PE/EtOAc作为淋洗液)，得到产物(中间体C-5a)，为淡黄色油状液体(6.0g，收率93％)。C-5a：δH(300MHz；CDCl3)7.39-7.28(5H,m),6.96-6.88(2H,m),5.08(2H,2),3.89(3H,s)；δC(75MHz；CDCl3)156.2(d,JC,F＝247.7Hz),153.5(d,J＝5.6Hz),136.0,128.7,128.3,127.4,119.5(d,J＝22.1Hz),114.9(d,J＝11.9Hz),113.6(d,J＝3.0Hz),113.1(d,J＝23.0Hz),71.5,61.5(d,J＝3.1Hz)。
根据上述中间体C-5a相同的制备方法，由溴代物X-b(3.9g，14.9mmol)得到脱乙酰基粗产物(中间体C-4b)3.4g，取1.9g的该脱乙酰基粗产物上苄基，得到目标产物(中间体C-5b)，为淡黄色油状液体(2.3g，两步收率89％)。C-5b：δH(300MHz；CDCl3)7.46-7.28(5H,m),7.16(1H,dd,J＝9.0Hz,7.5Hz),6.57(1H,dd,J＝9.0Hz,1.8Hz),5.07(2H,s),3.81(3H,s)；δC(75MHz；CDCl3)153.4(d,JC,F＝244.3Hz),153.6(d,J＝4.1Hz),137.1(d,J＝14.4Hz),136.8,128.6,128.4,127.6,126.6,108.5(d,J＝3.2Hz),100.6(d,J＝20.0Hz),75.8,56.4。
制备例6
在冰水浴下，向1L干燥甲醇中逐滴加入乙酰氯(25mL，0.35mol)，加毕保持1h。加入D-阿拉伯糖(式(3-1-1)，150g，1mol)，保持在10℃以下反应直至原料消失，以碳酸氢钠中和至中性，过滤去除无机盐，蒸干溶剂得到182g D-呋喃阿拉伯糖甲苷(式(3-1-2))，直接用于下步反应。
将上步甲苷粗产物(1mol)溶解于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，并逐滴滴加到含60重量％的氢化钠(160g，4mol)的四氢呋喃(700mL)和N,N-二甲基甲酰胺混合溶剂(200mL)中，加毕搅拌1h，加入TBAI(3g，8.1mmol)，然后逐滴加入溴化苄(392mL，3.3mol)，加毕反应5min，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入1.5L水，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，得到480g粗产物2,3,5-O-三苄基-D-呋喃阿拉伯糖甲苷(式(3-1-3))，直接投下步反应。
将粗产物2,3,5-O-三苄基-D-呋喃阿拉伯糖甲苷溶解到400mL的80重量％的乙酸水溶液中，加入二氧六环(400mL)和1N的H2SO4(400mL)，在95℃左右下反应直至原料几乎完全消失，蒸除二氧六环和乙酸，加入水(500mL)，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，以饱和碳酸氢钠水溶液调pH值至8左右，分离有机相，水相以乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，以无水硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂，粗产物过柱，所得353g半缩醛2,3,5-O-三苄基-D-呋喃阿拉伯糖(式(3-1-4))直接投下步反应。
将上步过柱所得半缩醛产物(150g，0.36mol)溶于600mL甲苯中，加入NH2OTBS(100g，0.61mol)、0.2mmol的对甲苯磺酸吡啶盐和5g的无水硫酸镁，直接置于100℃油浴中反应1h。原料已反应完，自然降温至室温，水洗(2×200mL)，水相以乙酸乙酯(50mL)萃取一次，合并有机相，减压蒸除有机相，所得202g肟醚粗产物(式(3-1-5))直接用于下步反应。
将上步所得肟醚粗产物、三苯基膦(291g，1.11mol)、咪唑(75.6g，1.11mol)和碘单质(209g，0.82mol)加入1.5L甲苯中，加热至沸腾，反应2h后TLC显示原料已反应完，自然冷却至室温，加入等体积的饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌5min，然后分批加入碘单质至甲苯层呈紫色。继续搅拌10min，加入饱和硫代硫酸钠水溶液处理多余的碘，分液。水相以乙酸乙酯/石油醚(体积比1:1)混合溶剂萃取两次，合并有机相，蒸除大部分溶剂，拌硅胶过柱，所得179g碘代粗产物(式(3-1-6))直接用于下步反应。
将上步所得碘代粗产物溶于四氢呋喃(300mL)中，冰水浴冷却下加入四丁基氟化铵(52.3g，0.2mol)，反应15min，TLC显示原料已反应完。水洗(2×200mL)，水相以乙酸乙酯萃取(2×100mL)，合并有机相，减压蒸除溶剂，得117g红褐色粗产物，直接用于下步反应。
先将碳酸氢钠(33.6g，0.4mol)加入盐酸羟胺(27.8g，0.4mol)的水(75mL)溶液中，加料过程中能观察到大量气泡产生。往其中加入上述粗产物的乙醇(300mL)溶液，室温反应2h，然后在65℃下反应48h。停止反应，减压浓缩反应液，然后往混合液中加入乙酸乙酯和水，萃取分层，合并有机相，无水硫酸镁干燥、浓缩得黄色油状物。拌硅胶过快速柱，所得粗产物在乙酸乙酯/石油醚(体积比为1：2)中重结晶，得42.1g硝酮产物((3S,4S,5S)-3,4-二苄氧基-5-苄氧甲基-1-吡咯啉-N-氧化物，式(3-1))。以半缩醛2,3,5-O-三苄基-D-呋喃阿拉伯糖为原料计算，四步反应总产率为28％。硝酮式(3-1)：Mp：88-90℃；[α]D＝-45(c 0.4,CHCl3)；δH(300MHz；CDCl3)7.38-7.28(m,15H),6.92(d,1H,J＝1.6Hz),4.69(t,1H,J＝2.0Hz),4.59(ABQ,2H,J＝12.0Hz),4.58(s,2H),4.57(s,2H),4.40(dd,1H,J＝3.2Hz,2.4Hz),4.08(dd,2H,J＝9.7Hz,5.0Hz),4.05-4.00(m,1H),3.79(dd,1H,J＝11.6Hz,2.2Hz)；δC(75MHz；CDCl3)132.9,128.6,128.6,128.4,128.2,128.1,128.0,127.9,127.8,127.7,82.8,80.4,77.5,73.5,71.9,71.7,66.1。
实施例1
该实施例用于说明本发明的式(1-1)和式(1-8)所示结构的化合物及其制备方法。
在三口烧瓶中加入镁粉(0.2g，8.3mmol)后通入氮气进行置换，加入少量新蒸的四氢呋喃和一粒碘(约50mg)，于50℃下活化10min，观察到碘颜色很快褪去，得到淡绿色悬浮液。加入0.1mL的2-溴代异丁烷引发，然后加入含氟溴代芳烃C-5a(1.48g，3.55mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，有明显放热，在50℃下反应0.5h后于冰水浴下加入式(3-1)所示结构的硝酮(0.4g，0.96mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，氮气保护下反应5分钟。加入氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥后浓缩，经柱层析纯化(采用体积比为5:1的PE/EtOAc作为淋洗液)，得到式(1-8)所示结构的化合物，为淡黄色糖浆(0.59g，收率95％)。δH(300MHz；CDCl3)7.39-7.20(19H,m),7.10-7.07(2H,m),6.82-6.79(1H,m),5.59(1H,s,br),4.99(2H,s),4.65-4.30(6H,m),4.11-4.07(2H,m),3.95-3.88(4H,m),3.81(1H,dd,J＝9.0Hz,4.5Hz),3.71(1H,t,J＝8.1Hz),3.64-3.62(1H,m)；δC(75MHz；CDCl3)156.0(d,JC,F＝243.7Hz),152.6(d,J＝5.3Hz),138.1,138.0,137.8,137.1(d,J＝14.6Hz),136.7,134.9(d,J＝8.4Hz),128.6,128.4,128.3,128.1,128.0,127.84,127.76,127.73,127.70,127.5,109.6,109.4(d,J＝20.5Hz),87.2,83.6,73.52,73.48,72.1,71.7,71.1,68.9,66.9,61.5(d,J＝3.1Hz)。
将式(1-8)所示结构的化合物(0.47g，0.72mmol)溶于15mL甲醇/二氯甲烷(体积比为3:1)混合溶剂中，加入50mg的Pd/C(Pd/C中Pd的含量为10重量％，购自百灵威)和1N的HCl水溶液(5mL)，依次以氩气、氢气置换，室温反应16h。滤除催化剂，并以甲醇/水(体积比为2：1)反复洗涤，合并滤液，蒸除溶剂，过酸性树脂柱除盐，得到式(1-1)所示结构的化合物。为黄色固体(0.17g，收率86％)。δH(300MHz；D2O)6.45-6.39(2H,m),3.82(1H,t,J＝8.0Hz),3.73(1H,t,J＝7.2Hz),3.62-3.59(4H,m),3.56-3.45(2H,m),3.03(1H,dd,J＝11.1Hz,6.0Hz)；δC(75MHz；D2O)156.0(d,JC,F＝242.1Hz),153.1(d,J＝5.0Hz),135.8(d,J＝9.0Hz),135.2(d,J＝12.3Hz),112.0,104.6(d,J＝20.1Hz),81.8,77.0,63.4,62.0,61.5,61.2(d,J＝3.2Hz)。
实施例2
该实施例用于说明本发明的式(1-2)所示结构的化合物及其制备方法。
根据实施例1所述的方法，所不同的是，得到式(1-8)所示结构的化合物后，将式(1-8)所示结构的化合物(0.47g，0.72mmol)溶于10mL甲醇中，加入50mg的Pd/C(Pd/C中Pd的含量为10重量％，购自百灵威)和10滴醋酸(约0.6g)，置换氢气后加入37重量％甲醛水溶液(1mL，甲醛为12.3mmol)，室温反应过夜(约12h)。向上述体系中加入5mL的1N盐酸水溶液，于氢气气氛下反应72h，过滤回收钯碳，将滤液蒸干，加入浓氨水中和剩余的酸，再次减压蒸干，强酸性离子交换树脂分离纯化，得到式(1-2)所示结构的化合物，为淡黄色固体(0.18g，收率87％)。δH(300MHz；D2O)6.97-6.93(2H,m),3.94(1H,dd,J＝8.7Hz,7.5Hz),3.84(1H,d,J＝7.5Hz),3.78(1H,d,J＝9.3Hz),3.72(3H,s),3.67-3.54(2H,m),3.17-3.11(1H,m)；δC(75MHz；D2O)155.3(d,JC,F＝243.3Hz),144.4(d,J＝11.1Hz),135.5(d,J＝7.1Hz),133.6,125.0(d,J＝2.5Hz),112.9(d,J＝19.9Hz),81.7,76.9,63.1,61.9,61.6,61.1(d,J＝4.1Hz),14.9(d,J＝2.6Hz)。
实施例3
该实施例用于说明本发明的式(1-3)和式(1-9)所示结构的化合物及其制备方法。
根据实施例1所述的方法，所不同的是，采用含氟溴代芳烃B-5a(0.8g，2.6mmol)和式(3-1)所示结构的硝酮(0.18g，0.43mmol)得到式(1-9)所示结构的化合物，为淡黄色糖浆(0.23g，收率82％)。δH(300MHz；CDCl3)7.23-6.98(20H,m),6.83(1H,d,J＝6.9Hz),6.45(1H,d,J＝11.4Hz),4.91-4.73(2H,m),4.48(1H,t,J＝6.8Hz),4.44-4.31(4H,m),4.19(1H,dd,J＝25.8Hz,12.0Hz),3.99-3.94(2H,m),3.72-3.66(4H,m),3.58(1H,t,J＝6.9Hz),3.41(1H,t,J＝3.2Hz)；δC(75MHz；CDCl3)156.3(d,JC,F＝239.6Hz),150.1(d,J＝10.1Hz),144.2(d,J＝2.3Hz),138.3,138.2,137.9,137.0,128.7,128.5,128.4,128.3,128.0,127.9,127.81,127.75,127.67,127.64,115.8(d,J＝13.9Hz),114.4(d,J＝5.0Hz),100.0(d,J＝28.5Hz),86.3,83.6,73.4,71.9,71.7,71.3,69.3,67.0,66.0,56.1。
采用式(1-9)所示结构的化合物(0.1g，0.15mmol)加氢还原得到式(1-3)所示结构的化合物。为黄色固体(38.3mg，收率91％)。Mp：109-112℃；δH(300MHz；D2O)6.78(1H,d,J＝6.9Hz),6.70(1H,d,J＝12.0Hz),4.10-4.02(2H,m),3.83(1H,t,J＝9.9Hz),3.70(3H,s),3.74-3.55(2H,m),3.15(1H,dd,J＝10.8Hz,5.4Hz)；δC(75MHz；D2O)154.8(d,JC,F＝236.3Hz),147.8(d,J＝10.4Hz),141.1,116.8(d,J＝15.5Hz),113.9(d,J＝5.0Hz),100.5(d,J＝28.1Hz),80.7,76.9,61.8,61.5,57.5,55.8。
实施例4
该实施例用于说明本发明的式(1-4)和式(1-10)所示结构的化合物及其制备方法。
根据实施例1所述的方法，所不同的是，采用含氟溴代芳烃C-5b(0.74g，2.39mmol)和式(3-1)所示结构的硝酮(0.2g，0.48mmol)得到式(1-10)所示结构的化合物，为淡黄色糖浆(0.28g，收率90％)。δH(300MHz；CDCl3)7.45(2H,d,J＝6.9Hz),7.33-7.18(16H,m),7.12-7.06(3H,m),6.60(1H,d,J＝8.7Hz),6.16(1H,s,br),5.05(2H,s),4.57-4.28(7H,m),4.17(1H,dd,J＝6.9Hz,3.3Hz),4.09(1H,t,J＝3.5Hz),3.85-3.76(4H,m),3.67(1H,t,J＝8.3Hz),3.57-3.52(1H,m)；δC(75MHz；CDCl3)155.7(d,JC,F＝246.1Hz),153.5(d,J＝5.0Hz),138.3,138.1,137.9,137.4,135.8(d,J＝14.1Hz),128.4,128.31,128.27,128.1,128.0,127.8,127.72,127.68,127.61,127.58,123.7(d,J＝5.0Hz),119.1(d,J＝12.1Hz),107.3,86.4,83.6,75.6(d,J＝2.6Hz),73.4,71.9,71.7,69.2,67.2,66.7,56.2。
采用式(1-10)所示结构的化合物(0.18g，0.28mmol)加氢还原得到式(1-4)所示结构的化合物。为黄色固体(67.4mg，收率89％)。δH(300MHz；D2O)6.73(2H,s),4.23-4.11(2H,m),3.89(1H,t,J＝7.5Hz),3.75(3H,s),3.69-3.61(2H,m),3.25(1H,dd,J＝12.4Hz,5.7Hz)；δC(75MHz；D2O)151.1(d,JC,F＝236.5Hz),150.0(d,J＝6.4Hz),135.6(d,J＝14.8Hz),118.0(d,J＝11.1Hz),116.8,107.6,79.8,76.4,61.4,61.1,58.3,56.1。
实施例5
该实施例用于说明本发明的式(1-5)和式(1-11)所示结构的化合物及其制备方法。
根据实施例1所述的方法，所不同的是，采用含氟溴代芳烃A-2c(0.44g，2.16mmol)和式(3-1)所示结构的硝酮(0.32g，0.77mmol)得到式(1-11)所示结构的化合物，类白色固体(0.36g，收率86％)。δH(300MHz；CDCl3)7.29-7.21(13H,m),7.16-7.04(4H,m),6.83(1H,t,J＝8.6Hz),6.28(1H,s,br),4.58-4.42(4H,m),4.34(2H,s),4.12-4.02(3H,m),3.81(3H,s),3.76(1H,dd,J＝9.3Hz,4.2Hz),3.65(1H,t,J＝8.3Hz),3.55(1H,t,J＝3.3Hz)；δC(75MHz；CDCl3)152.2(d,JC,F＝243.8Hz),147.2(d,J＝10.7Hz),138.2,138.1,137.8,132.1(d,J＝5.7Hz),128.4,128.3,128.1,127.74,127.72,127.67,127.6,124.5,116.2(d,J＝18.6Hz),113.0,87.1,83.6,73.4,73.0,72.171.6,69.1,67.0,56.2。
采用式(1-11)所示结构的化合物(0.3g，0.55mmol)加氢还原得到式(1-5)所示结构的化合物。为黄色固体(0.14g，收率99％)。δH(300MHz；D2O)7.03-6.95(2H,m),6.84(1H,t,J＝8.6Hz),3.89(1H,t,J＝8.0Hz),3.82(1H,t,J＝7.1Hz),3.64(3H,s),3.62-3.53(2H,m),3.10(1H,dd,J＝11.1Hz,6.0Hz)；δC(75MHz；D2O)151.7(d,JC,F＝241.4Hz),146.2(d,J＝10.5Hz),133.0(d,J＝5.8Hz),123.4(d,J＝3.2Hz),114.4(d,J＝18.5Hz),113.6,82.1,77.3,63.2,62.2,61.7,55.9。
实施例6
该实施例用于说明本发明的式(1-6)和式(1-12)所示结构的化合物及其制备方法。
根据实施例1所述的方法，所不同的是，采用含氟溴代芳烃A-2a(0.52g，1.86mmol)和式(3-1)所示结构的硝酮(0.23g，0.55mmol)得到式(1-12)所示结构的化合物，类白色固体(0.29g，收率85％)。δH(300MHz；CDCl3)7.43-7.15(19H,m),7.10-7.02(3H,m),6.90(1H,d,J＝8.4Hz),5.76(1H,s,br),5.09(2H,s),4.59-4.44(4H,m),4.34(2H,s),4.13-4.06(2H,m),4.02-3.99(1H,m),3.79(1H,dd,J＝9.3Hz,4.2Hz),3.68(1H,t,J＝8.3Hz),3.59(1H,d,J＝3.0Hz)；δC(75MHz；CDCl3)152.7(d,JC,F＝244.7Hz),146.3(d,J＝10.7Hz),138.2,138.0,137.8,136.6,132.8(d,J＝5.8Hz),128.6,128.40,128.38,128.28,128.09,128.06,127.72,127.65,127.5,124.3,116.3(d,J＝18.9Hz),115.3,87.2,83.5,73.4,73.1,72.1,71.7,71.4,69.0,66.9。
采用式(1-12)所示结构的化合物(0.24g，0.39mmol)加氢还原得到式(1-6)所示结构的化合物。为黄色固体(83.5mg，收率89％)。δH(300MHz；D2O)7.10(1H,d,J＝12.3Hz),6.98(1H,d,J＝7.8Hz),6.86(1H,t,J＝8.6Hz),4.06(1H,t,J＝8.1Hz),3.90(2H,t,J＝7.5Hz),3.77-3.62(2H,m),3.24(1H,s)；δC(75MHz；D2O)152.1(d,JC,F＝237.7Hz),146.1(d,J＝12.7Hz),127.9,124.0,118.7,114.9(d,J＝19.1Hz),80.6,76.3,63.0,61.4,61.2。
实施例7
该实施例用于说明本发明的式(1-7)和式(1-13)所示结构的化合物及其制备方法。
根据实施例1所述的方法，所不同的是，采用含氟溴代芳烃A-2b(1.21g，4.32mmol)和式(3-1)所示结构的硝酮(0.6g，1.44mmol)得到式(1-13)所示结构的化合物，类白色固体(0.79g，收率89％)。Mp:81-84℃；[α]D 20+73.1(c 0.22in CH2Cl2)；νmax/cm-13246w,3031m,2867m,1625m,1508m,1286m,1101s,1027s,736s,697s；δH(300MHz；CDCl3)7.37-7.19(19H,m),7.12-7.09(2H,m),6.71-6.59(2H,m),4.95(2H,s),4.58-4.31(7H,m),4.20(1H,dd,J＝6.9Hz,3.3Hz),4.08(1H,t,J＝3.5Hz),3.74(1H,dd,J＝9.6Hz,4.5Hz),3.62(1H,t,J＝8.3Hz),3.51-3.45(1H,m)；δC(75MHz；CDCl3)162.4(d,JC,F＝246.1Hz),159.5(d,J＝11.2Hz),138.3,138.2,137.9,136.5,130.6(d,J＝5.6Hz),128.7,128.4,128.3,128.2,128.0,127.8,127.72,127.69,127.621,127.59,127.55,117.8(d,J＝13.1Hz),110.8(d,J＝2.8Hz),102.3(d,J＝26.2Hz),86.2,83.6,73.4,71.9,71.7,70.3,69.3,67.2,66.2；δC(Dept-135；75MHz；CDCl3)positive,130.6,128.7,128.4,128.3,128.2,128.0,127.77,127.72,127.69,127.62127.59,127.55,110.8,102.3,86.2,83.6,69.3,66.2；negative,73.4,71.9,71.7,70.3,67.2；HRMS(ESI)calcd for C39H39FNO5 +[M+H]+620.2807,found 620.2801。
采用式(1-13)所示结构的化合物(0.36g，0.58mmol)加氢还原得到式(1-7)所示结构的化合物。为黄色固体(0.13g，收率92％)。δH(300MHz；D2O)7.19(1H,t,J＝8.6Hz),6.59(1H,d,J＝8.7Hz),6.54(1H,d,J＝12.9Hz),4.19-4.07(2H,m),3.86(1H,t,J＝7.5Hz),3.70-3.58(2H,m),3.18(1H,dd,J＝11.1Hz,5.4Hz)；δC(75MHz；D2O)161.7(d,JC,F＝243.5Hz),158.3(d,J＝11.6Hz),129.5(d,J＝5.3Hz),115.7(d,J＝12.8Hz),112.0,103.5(d,J＝24.0Hz),80.1,76.6,61.43,61.39,57.8。
测试例1
(1)试验材料：所有4-硝基酚吡喃糖苷基质、二糖和糖苷酶(包括α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α-L-岩藻糖苷酶、β-葡糖苷酸酶、α,α-海藻糖酶、淀粉葡糖苷酶和α-L-鼠李糖苷酶)均购自Sigma-Aldrich。
(2)试验方法：动力学研究在37℃的50mM柠檬酸钠/磷酸缓冲液中进行。活性测试以4-硝基酚吡喃糖苷为基质，配制的酶浓度为0.1-0.5mg/mL在每种酶的最佳活性pH下进行测试。将基质、适当稀释的酶溶液和抑制剂(本发明的单氟代Radicamine化合物)在37℃下培养30分钟，然后在紫外可见分光光度计中启动反应，测定其对400nm波长光的吸收。最后使用GraFit程序进行数据分析[Leatherbarrow,R.J.Grafit 4.0；ErithacusSoftware:Staines,UK,1998]，本发明提供的单氟代Radicamine化合物对糖苷酶的抑制活性结果如表1和表2所示，并与天然产物Radicamine A和B(参照文献合成：Org.Lett.2006,8,3021-3024)进行对比。
表1
注：b NI：无抑制作用(在1000μM浓度下抑制率少于50％)；c()：在1000μM浓度下的抑制率。
表2
注：b NI：无抑制作用(在1000μM浓度下抑制率少于50％)；c()：在1000μM浓度下的抑制率。
通过对比表1和表2所示的结果可以看出，本发明的单氟代Radicamine化合物对α-葡糖苷酶和β-葡萄糖苷酶具有特异性的较高的糖苷酶的抑制活性，特别是式(1-1)、式(1-2)和式(1-5)所示的化合物相对于具有较高的α-葡糖苷酶抑制活性的Radicamine A来说，它们在抑制α-葡糖苷酶的活性上都有相对的提高，并且在Radicamine A对β-葡萄糖苷酶具有非常低的抑制效果的时候，本发明获得的式(1-1)、式(1-2)和式(1-5)所示的化合物却具有较好的β-葡萄糖苷酶抑制活性，可见，与Radicamine A结构相似的式(1-1)、式(1-2)和式(1-5)所示的化合物能够在获得更好的α-葡糖苷酶抑制活性的同时，又能够获得较高的β-葡萄糖苷酶抑制活性。
此外，与Radicamine B结构相似的式(1-6)所示的化合物也能够获得较好的α-葡糖苷酶抑制活性，且相比于Radicamine B来说，式(1-6)所示的化合物还能够获得相对更高的β-葡萄糖苷酶抑制率。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (10)

1.一种单氟代Radicamine化合物，其特征在于，该单氟代Radicamine化合物的结构如式(1)所示：
其中，R1、R2、R3、R4和R5中仅有一个为氟，其他的任选为氢、羟基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的烷酰氧基、取代或未取代的苯氧基或者取代或未取代的苄氧基；R6为氢、羟基或C1-C5的烷基；R7、R8和R9各自独立地选自氢、C1-C5的烷基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苄基。
2.根据权利要求1所述的单氟代Radicamine化合物，其中，式(1)中，R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个为羟基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的烷酰氧基、取代或未取代的苯氧基或者取代或未取代的苄氧基。
3.根据权利要求2所述的单氟代Radicamine化合物，其中，式(1)中，R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个为羟基、甲氧基、乙酰氧基或苄氧基；更优选地，R7、R8和R9各自独立地选自氢、甲基或苄基。
4.根据权利要求1所述的单氟代Radicamine化合物，其中，式(1)所示结构的化合物的2、3、4、5位碳的立体构型为2R，3R，4R，5R；2R，3R，4R，5S；2R，3S，4S，5R；2R，3S，4S，5S；2R，3S，4R，5R；2R，3S，4R，5S；2S，3R，4S，5R；2S，3R，4S，5S；2S，3R，4R，5R；2S，3R，4R，5S；2S，3S，4S，5R；2S，3S，4S，5S；2S，3S，4R，5R和2S，3S，4R，5S中的一种。
5.根据权利要求1所述的单氟代Radicamine化合物，其中，所述单氟代Radicamine化合物为下式所示结构的化合物中的一种：
6.一种式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：将式(2)所示结构的格氏试剂与式(3)所示结构的化合物进行加成反应，得到R6为羟基的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物，或者再对R6为羟基的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物的R6为的羟基进行还原，得到R6为氢的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物；或者对R6为羟基的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物的R6为的羟基进行修饰，得到R6为C1-C5的烷基取代的式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物；
其中，
其中，R1、R2、R3、R4和R5中仅有一个为氟，其他的任选为氢、羟基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的烷酰氧基、取代或未取代的苯氧基或者取代或未取代的苄氧基，X为溴或碘；
其中，R7、R8和R9各自独立地选自氢、C1-C5的烷基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苄基；
其中，R1、R2、R3、R4和R5中仅有一个为氟，其他的任选为氢、羟基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的烷酰氧基、取代或未取代的苯氧基或者取代或未取代的苄氧基；R6为氢、羟基或C1-C5的烷基；R7、R8和R9各自独立地选自氢、C1-C5的烷基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苄基。3 -->
7.根据权利要求6所述的方法，其中，式(2)所示结构的格氏试剂为下式所示结构的化合物中的一种：
其中，X为溴或碘，R和R'各自独立地选自C1-C5的烷基、C1-C5的烷酰基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苄基；优选地，R和R'各自独立地选自甲基、乙基、乙酰基或苄基。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述加成反应的温度为10℃以下。
9.根据权利要求6所述的方法，其中，该方法选择性地包括将所述加成反应后的产物进行加氢还原反应。
10.根据权利要求1-5中任意一项所述的单氟代Radicamine化合物或者由权利要求6-9中任意一项所述的方法制得的单氟代Radicamine化合物在制备预防和/或治疗糖尿病的药物、预防和/或治疗高雪氏病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物或者抗病毒药物中的应用。
CN201410820897.2A 2014-12-24 2014-12-24 单氟代Radicamine化合物及其应用与制备方法 Active CN104557654B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410820897.2A CN104557654B (zh) 2014-12-24 2014-12-24 单氟代Radicamine化合物及其应用与制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410820897.2A CN104557654B (zh) 2014-12-24 2014-12-24 单氟代Radicamine化合物及其应用与制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104557654A true CN104557654A (zh) 2015-04-29
CN104557654B CN104557654B (zh) 2017-11-10

Family

ID=53074832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410820897.2A Active CN104557654B (zh) 2014-12-24 2014-12-24 单氟代Radicamine化合物及其应用与制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104557654B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110407697A (zh) * 2019-08-28 2019-11-05 上海毕得医药科技有限公司 一种4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6121296A (en) * 1992-11-04 2000-09-19 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Transition-state inhibitors for nucleoside hydrolase and transferase reactions
WO2014032188A1 (en) * 2012-08-31 2014-03-06 Alectos Therapeutics Inc. Glycosidase inhibitors and uses thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6121296A (en) * 1992-11-04 2000-09-19 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Transition-state inhibitors for nucleoside hydrolase and transferase reactions
WO2014032188A1 (en) * 2012-08-31 2014-03-06 Alectos Therapeutics Inc. Glycosidase inhibitors and uses thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BENJAMIN B. BRAUNHEIM ET AL: "Prediction of Inhibitor Binding Free Energies by Quantum Neural Networks Nucleoside Analogues Binding to Trypanosomal Nucleoside Hydrolase", 《BIOCHEMISTRY》 *
刘春艳 等: "α-葡萄糖苷酶抑制剂RadicamineＡ的合成", 《化学研究与应用》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110407697A (zh) * 2019-08-28 2019-11-05 上海毕得医药科技有限公司 一种4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104557654B (zh) 2017-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Mori et al. A synthetic study on antiviral and antioxidative chromene derivative
TWI697489B (zh) 多酚新合成方法
EP2393779B1 (en) Process for the synthesis of cleistanthin
CN112851646A (zh) 特戈拉赞的制备方法
CN105001169B (zh) 一种3‑氨基喹喔啉‑2(1h)‑酮类化合物的合成方法
KR101829102B1 (ko) 크로마논 2-카르복실산 유도체, 크로만 2-카르복실산 유도체 및 이의 제조방법
CN112110932A (zh) 一种串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法
CN104557654B (zh) 单氟代Radicamine化合物及其应用与制备方法
CA2082820C (en) Derivatives of 6-aminooctahydroindolizinetriol
CN113735847A (zh) 一种盐酸小檗碱的合成制备方法
CN105837493A (zh) 尼达尼布的合成方法及其中间体
CN105085357B (zh) 小构树碱类化合物及其制备方法和应用
CN106349141A (zh) 多羟基吡咯烷类化合物及其制备方法和应用
CN105085356B (zh) 小构树碱类化合物及其制备方法和应用
KR101149821B1 (ko) 디페닐아세테이트 유도체의 새로운 제조방법
KR20090105309A (ko) 광학활성을 갖는 5-히드록시-3-옥소헵타노에이트 유도체의제조방법
JPH06157463A (ja) 置換されたキノル−２−イル−メトキシ−フエニル酢酸誘導体
CN106966943B (zh) C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物及其制备方法和应用
CN107298666B (zh) 一种黄酮类化合物的制备方法及其中间体
Stachel et al. Synthesis of (±)-thioascorbic acid
CN106117101A (zh) 一种小构树碱类似物及其制备方法和糖苷酶抑制剂与应用
WO2006040652A2 (en) Process for the preparation of n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-4difluoromethoxy-8-methanesulfonamido-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamide
CN104031020A (zh) 一种邻羟基奥洛他定的制备方法
CN114685421A (zh) 一种加兰他敏中间体化合物
CN113549010B (zh) 一种具有ampk激动活性的化合物及其前药的制备和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant