CN104519921B - Mri可检测的医疗器械及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过磁共振成像(MRI)可检测的医疗器械，所述医疗器械包括包络聚合物，在所述医疗器械的远端至少部分地去除所述包络聚合物，其中所述远端具有涂层，该涂层包括用至少一种具有一个或多个化学活性的游离官能团的化学化合物进行改性的涂层聚合物，以提供与所述改性的涂层聚合物的所述游离官能团共价键合的表面涂层，其中顺磁性离子被包含在所述表面涂层中。

Description

MRI可检测的医疗器械及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种医疗器械及其制备方法。特别是，本发明涉及一种可以通过磁共振成像(MRI)检测的医疗器械。
背景技术
在因特网http://en.wikipedia.org/wiki/Magnetic_Resonance_lmaging上可发现MRI的详细说明。
从EP 1206945 A1、WO 99/060920 A2、WO 2003/045462 A、WO 2005/070475 A和WO03/094975 A中得知配备有顺磁性金属化合物和/或顺磁性金属的医疗器械，使得它们在MRI中是可见的。
WO 03/094975 A1概述了一种医疗器械以及制造可磁性共振成像的医疗器械的方法，该医疗器械包括在该医疗器械上的涂层，其中顺磁性金属离子/螯合物被第一水凝胶包覆，顺磁性金属离子/螯合物的螯合与官能团关联，且该官能团为氨基或羧基。该参考文献示出了用于医疗器械的涂层，该涂层包含束缚在螯合物中的顺磁性离子，该螯合物本身共价地联接到涂层聚合物上。此外，WO 03/094975公开了一种方法，该方法包括在完整医疗设备上提供涂层，顺磁性金属离子/螯合物被包覆在该涂层中。对于该参考文献中公开的方法和设备，顺磁性金属离子/螯合物是必要的先决条件。
WO 2005/070475 A1公开了一种具有造影剂的医疗器械，该造影剂包括顺磁性离子螯合络合物，其中所述顺磁性离子螯合络合物共价地键合到水凝胶中，并且被涂覆在该医疗器械表面上。
WO 2009/038659 A2描述了在光动力疗法中用于药物递送的有机改性的二氧化硅纳米颗粒，该颗粒具有共价键合的四吡咯光敏剂。这些纳米颗粒可以包括共价键合的显像剂，例如放射性核苷酸、MR-显像剂或荧光显像剂。
WO 87/02893公开了一种用于MRI的成像增强和光谱增强的多聚螯合物。这些物质包含不同的络合物，其中金属离子特别是钆离子被固定化。
在Daniel Storch的标题为“Neue,radioaktiv markierte Magnet-Resonanz-aktive Somatostatinanaloga zur besseren Diagnose und zielgerichtetenRadionuklidtherapie von neuroendokrinen Tumoren”(Basel,2005)的博士论文(就职论文)的第1.6.1章中说明了钆(III)络合物的弛豫效能。位于钆(III)离子附近的水分子的顺磁弛豫是由不成对电子所导致的、MRI扫描仪的核自旋和波动的局部磁场之间的偶极子-偶极子相互作用的结果。围绕顺磁中心(即钆(III)离子)的磁场随着距离的增加而减少。因此，必须使质子紧密接近金属离子。对于钆(III)络合物，这意味着水分子被运送到金属离子的第一配位层中。这些“内层”的水分子与周围的水分子进行交换，通过这种方式传递顺磁效应。
DE 10040381C1公开了具有残留糖的含氟烷基的络合物。这些络合物可具有顺磁性金属离子使得它们可在磁共振成像中用作造影剂。这些金属离子尤其是原子数为21至29、42、44和58至70的元素的二价离子或三价离子。例如，合适的离子为铬(III)离子、铁(II)离子、钴(II)离子、镍(II)离子、铜(II)离子、镨(III)离子、钕(III)离子、钐(III)离子和镱(III)离子。因为钆(III)离子、铒(III)离子、镝(III)离子、钬(III)离子、铒(III)离子、铁(III)离子和锰(II)离子的强磁矩，因此这些离子是特别优选的。
WO 99/060920 A、WO 2002/022186 A、WO 03/094975 A和EP 1501552 A分别示出了一种用于医疗器械的涂层，该涂层包括束缚在螯合物中的顺磁性离子，该螯合物本身共价地联接到涂层聚合物上。特别地，顺磁性离子为钆。该涂层在MRI中可见。涂层利用钆-螯合剂络合物的掺杂的调节、同时必要地控制涂层厚度和水分吸收，这是难以处理的。此外，该涂层未稳定地附着于聚合物的表面并且对机械磨损敏感。这可能导致释放含钆-螯合剂络合物的涂层聚合物颗粒，并且导致该颗粒在血液中的自由流动。
WO 1998/049206、WO 2001/039814、WO 2007/080387、WO 2008/029082和WO 2009/019477，这些申请全部属于申请人Polybiomed Ltd.，这些申请涉及如何提供具有亲水属性的聚合表面的不同的方法。
EP 2484388 A1和PCT/EP2012/000514描述了一种顺磁医疗器械，在其整个表面上涂敷有包含丙烯醛-丙烯酸共聚物(例如POC化合物)的涂层。同时，本发明人已经观察到在医疗器械的生产的所需的挤出过程中，水可能从POC化合物中分离，这使表面具有泡状的外观，并且导致整个医疗器械或多或少的粗糙表面。然而，从潜在用户的角度来看，光滑的表面是更理想的，因为该粗糙表面可损害器械的操作。这种没有完美的光滑表面的医疗器械不能满足用户对高质量产品的期望。因此，获得较光滑的表面的附加的处理步骤将成为必要。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种包括顺磁性离子的医疗器械，该医疗器械具有光滑的表面，并且易于制造。这些改进的医疗装置适合于被插入到人体或动物体内，并且MRI检查中它们的使用是非常通用的。
这个目的通过根据本发明的医疗器械而实现。
在整个说明书中，在广义上，术语“医疗器械”用于指任何医学装置、工具、仪器或其他物体。本发明的医疗器械尤其用作任意类型的导丝、导管(包括血管导管和非血管导管、食管导管、腹膜导管、硬膜外导管、肾造口术用导管)、移植物、活组织检查针、穿刺针、套管、腔内医疗器械、气管内管和切除装置。它们可被引入或植入“目标”或“目标对象”内。目标或目标对象为人体或动物体的全部或一部分。本发明的医疗器械尤其可被放入目标(对象)的腔内。这些腔尤其为血管、神经元路径、任意器官(全部或部分)或组织(全部或部分)。
本发明的医疗器械的特征在于，在其远端具有机械地稳定附接的表面涂层，该表面涂层包含直接且牢固地包含在表面涂层内的顺磁性离子，以使医疗器械是MR可见的。
术语“远侧的”是指远离参照点而定位的点(http:// www.thefreedictionary.com/distal)。关于医疗器械，术语“远端”具有公认的含义，是指医疗器械首先进入目标物体的那一端。
本发明的医疗器械的基础可以是任何MR-安全的、被包络聚合物覆盖的医疗器械，当在MRI期间出现在磁场和射频场中时，其不会导致导电性和/或加热并且不会错位。
涂层与医疗器械远端的机械稳定的附接是通过涂覆改性的涂层聚合物而实现，该改性涂层聚合物提供化学活性的游离官能团。然后表面涂层通过将医疗器械的至少具有活性游离官能团的远端置于一种或多种表面涂层聚合物的溶液中保温来重新合成。通过一种或多种表面涂层聚合物的官能团与改性的涂层聚合物的活性游离官能团的反应，该表面涂层被共价地键合。共价键合是涂层附着到医疗器械的聚合物表面上的机械上最稳定的方式。这种类型的表面涂层远优于已知的附着在医疗器械的表面的螯合物，其中顺磁性离子为螯合笼的中心离子。
通过构造聚合物层(至少一层、优选两层或更多层)的网络，该聚合物层提供用于包围顺磁性金属离子的游离官能团，实现表面涂层的聚合物分子直接包围顺磁性离子。与在WO 03/094975 A1中使用的高度对称和可再现的螯合物相比，根据本发明用于顺磁性离子键合的网络以统计方式被创建，即通过形成大量各种各样的不同的官能团非对称布置并且这些官能团在结合袋中的不同构造。结合袋是表面涂层内的“微型空腔”，其能够包围和环绕顺磁性金属离子。它们对于包围这些顺磁性离子有助于提高最大可能的稳定性，而顺磁离子的键合强度在统计上从一结合袋到另一结合袋变化。通过涂层的化学性质的变化，可实现顺磁性离子的巨大的浓度、键合强度、涂层的厚度和涂层的水吸收能力的巨大变化。用于负载有顺磁性离子的表面涂层的洗涤严格性可以被适当选择，以获得具有所包围的顺磁性离子的预设的最小键合稳定性的表面涂层，以确保最高的患者安全性，即顺磁性离子的最小释放。
在特定的实施方式中，医疗器械可以包括至少一个杆状体(在下文中：杆)。该杆优选为在WO 2007/000148 A2、WO2009/141165 A2或EP申请10187863中所述的杆。因此，可充分参考这些文献的公开内容，且这些文献通过引用并入文中。
如图1所示，杆1包括一个或多个非金属细丝2和非铁磁性基质材料3(在下文中：基质)。基质材料包围细丝和/或使细丝粘结，并且基质材料优选为普通的或耐高温的环氧树脂、PVC(聚氯乙烯)或合成橡胶。
对于某些特定的用途，杆或可替选的包络聚合物可以掺杂有用于在X射线或MRI过程中产生信号的标记颗粒。这些颗粒(例如铁氧化物或铁)被包埋在基质材料或包络聚合物中。可以使用不同的标记颗粒，然而在医疗器械内可以包含不同的掺杂的杆和/或未掺杂的杆或包络聚合物。简单地通过使用不同的标记物，在X射线或MRI过程中具有不同特征的各种医疗器械可以容易地且高成本效益地以相同的方法来制造。
细丝在纵向方向上为杆提供了高强度。包含这些杆的医疗器械经常被设计成导入血管、器官(例如心脏、肝脏、肾或肺)或脑中。因此，在将这些医疗器械导入体腔过程中或当将它们从体腔内取出时，可沿纵向方向向这些医疗器械上施加强力。该力被杆吸收。另一方面医疗器械必须提供一定的柔性，以引导它们沿着体腔的曲线前进。
细丝通常由玻璃纤维制成。还可能的是，细丝是陶瓷纤维或聚酰胺或芳族聚酰胺(例如)纤维，只要纤维在纵向方向和横向方向上提供了必需的强度。还可能使用其它种类的纤维，只要纤维不具有磁性和导电性。
用于本发明的医疗器械的杆优选通过微型拉挤工艺制造。在这种微型拉挤工艺中，粗纱(＝一组相互平行布置的几个细丝)与基质材料一起被挤拉，如果适用，则在基质材料中可以含有标记颗粒。优选地，细丝的数量为至少四个或甚至更多个，例如至少六个或至少十个。细丝的量对杆的机械性能有很大的影响。在可替选的实施方式中，纱线可用于替代粗纱而用于杆的生产。在这种纱线中，细丝是带斜纹的或编织的。然而，由于纱线的带斜纹的结构或编织的结构可导致生产的杆表面上的相应的结构，故粗纱是优选的。具有光滑表面而不是这样结构表面的杆是优选的，因为在后续挤压过程中更易于使用它们。
根据本发明的又一个方面，医疗器械包括一个或多个杆状体，每一个杆状体包括
-一种或多种非金属细丝，和
-非铁磁性基质材料，
其中，基质材料包覆和/或粘接该细丝和用于在X射线或磁共振成像过程中产生信号的标记颗粒，
和嵌入一个或多个杆状体的包络聚合物，其中，线嵌入基质材料内或包络聚合物内，其中，线比非金属细丝更加柔性。
线优选为具有高的拉伸强度的细线，并且由比细丝具有更高柔性的材料组成。合适的线例如为聚酰胺细丝、芳族聚酰胺细丝、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)细丝、人造纤维细丝(例如HL纤维)、棉细丝或麻细丝。线分别沿整个器械或杆延伸，并且分别沿着器械或杆的纵向方向定向。这样的线即使弯曲也不会断裂。这意味着，如果杆或包含这样的杆的医疗器械断裂，则断裂部分仍通过线连接。因此，确保了即使在医疗干预期间在人体或动物体内发生这样的断裂，断裂的部分可被安全地取出。如果线定位在杆中，则它被有利地布置在杆的中央。
在一个优选的实施方式中，根据本发明的医疗器械包括作为包络聚合物的生物相容性材料。这种生物相容性材料可在市场上得到，例如商品名为或TecoflexTM的生物相容性材料。TecoflexTM材料是一种基于聚氨酯(PU)的弹性聚合物材料。是一种由SEBS(苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯-弹性体)制成的热塑性弹性体，其主要用于医疗目的。Mediprene可购买自瑞典的Elasto AB。
柔性且弹性的包络聚合物使医疗器械具有一定形状。如果该医疗器械是含有杆的医疗器械，则包络聚合物包围杆。因此，医疗器械由多复合材料组成，该多复合材料包括作为一种增强材料的杆以及作为包埋和粘接材料的包络聚合物。医疗器械的机械性能主要由杆限定。
根据本发明，表面涂层共价联接到医疗器械的改性涂层聚合物上。这种表面涂层将给医疗器械提供平滑的外表面，优选润滑的外表面，在一个优选实施方式中提供了顺磁性。
在本发明的优选实施方式中，包络聚合物(如或)用于包埋和粘接上述杆和/或线。如所提到的杆和/或包络聚合物可以但不必须掺杂有MRI标记颗粒(例如铁或铁氧化物)和/或X射线标记颗粒。然后将该医疗器械的远端研磨用于制作涂覆部分，由此包络聚合物在所研磨部分至少部分地或完全地被去除，研磨部分具有约5cm至50cm的长度，优选约20cm至30cm的长度。可替选地，研磨可以更广泛地进行，以进一步减小医疗器械的直径来获得柔性尖端。柔性尖端可以与具有所研磨的包络聚合物的部分具有相同的长度或比其短的长度。
然后分别在有机溶剂中制备涂层聚合物(例如聚醚嵌段酰胺共聚物)和具有一个或多个官能团(优选氨基和/或羧基)的固态或液态化学化合物的涂层溶液或悬浮液。例如，系列(Arkema，Colombes，法国)的化合物适于作为聚醚嵌段酰胺共聚物。特别适合的是例如3533 SA01、4033 SA01或2533 SA01，所有这些为由柔性的聚醚和刚性聚酰胺制成的热塑性弹性体。具有一个或多个官能团的化合物选自单羧酸、二羧酸或多元羧酸、单胺、二胺或多胺、聚乙烯亚胺、或聚烯丙胺。优选地，它是丙烯酸聚合物或丙烯醛-丙烯酸共聚物。丙烯醛-丙烯酸共聚物的合适的例子是POC AS5060(Evonik Industries，Essen，德国)。这些化合物在下文中被称为“POC化合物”。作为有机溶剂，可以使用醇或醚，例如1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇、丁醇、二氯甲烷、或三氯乙烯。涂层聚合物和POC化合物可以在有机溶剂中混合以在涂层聚合物中得到5％、10％、20％、30％或40％或大于40％(w/w，重量/重量)的含量的POC化合物。优选地，涂层溶液或悬浮液在1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇中分别含有70％-95％的3533 SA01和5％-30％的POC AS 5060，最优选地包含80％-90％的3533 SA01和10％-20％的POC AS 5060。
作为下一个步骤，将所研磨的部分分别涂覆涂层溶液或悬浮液，从而产生涂覆的远端部分。合适的涂覆方法可以是浸涂或喷涂，但是本领域技术人员已知的其它涂覆方法也是合适的。涂覆的远端部分可另外被研磨成大致的圆形，以进一步提高表面光滑性。优选地，这应该在低于100℃的温度下，例如在60℃-80℃下进行，因此，在此研磨过程中的冷却成为必要。这导致在随后进行表面涂覆的远端部具有非常光滑的表面：改性涂层聚合物的官能团(优选羧基/氨基)与表面涂层聚合物的相应的官能团(优选氨基/羧基)反应以得到共价键，优选酰胺键。这些反应是根据已知的肽化学过程并且是本领域技术人员公知的。然后通过交联剂将残留的官能团(例如残留的羧基/氨基)至少部分化学交联。表面涂层聚合物可以是单胺、二胺或多胺或单羧酸、二羧酸或多元羧酸。
“单胺、二胺或多胺”的例子是氨基酸(例如甘氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺等)、乙二胺、亚丙基二胺、聚乙烯胺、聚赖氨酸、2,4-二氨基丙烷、1,3-二氨基丁烷。特别优选的是聚乙烯胺(PVA)。“单羧酸、二羧酸或多元羧酸”的例子为草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、马来酸、(聚)丙烯酸、(聚)甲基丙烯酸、(聚)马来酸、(聚)天冬氨酸、(聚)谷氨酸、藻酸或果胶酸。它们的线性共聚物、交联共聚物、接枝共聚物和嵌段共聚物也可以被使用，并且包括在本发明的范围之内。特别优选的是丙烯酸聚合物或如POC AS 5060(Evonik Industries，Essen，德国)的丙烯醛-丙烯酸共聚物。交联剂的选择不受任何限制的约束。它可以是单官能团化合物、双官能团化合物或多官能团化合物。交联剂的例子是双官能团的环氧化物、异氰酸酯、氯三嗪、脒或醛。在本发明的优选实施方式中，交联剂是乙二醇二缩水甘油醚的醇溶液。交联剂的量/浓度在反应基团的3％至25％之间，优选10％-20％。
为了提供具有顺磁性的医疗器械，上述制备的医疗器械的涂覆有表面涂层的远端被浸透有具有顺磁性标记的水溶液。
术语“浸渍”是指用于将水性盐溶液涂覆到表面的任何方法，如浸注、喷涂、刷涂、浸泡等。浸渍时间优选为20分钟至60分钟，最优选约30分钟。
“顺磁性标记”是指任何包括顺磁性离子的化学化合物，顺磁性离子选自镨(III)、钕(III)、钐(III)、镱(III)、钆(III)、铽(III)、镝(III)、钬(III)和铒(III)，其中钆(III)、镝(III)和镱(III)是优选的。特别优选的是钆Gd(III)的氯化物溶液。钆、镝和类似的金属减小相关联的水分子的质子自旋弛豫时间，故它们是被动(passive)阳性标记。由于它们的具体特性以及对与杆或医疗器械直接相邻的水分子或脂肪分子中的质子的磁特性(弛豫时间)的影响，因此这些MRI标记可通过常见的水质子或脂肪质子调节的MRI序列而被检测。这种表面涂层可以浸渍有顺磁性标记(例如氯化钆)溶液，通过它的自由电子对的配位而键合到涂层的羧基和/或氨基上。此后，表面涂层的聚合物的另一个层可以但不必要涂覆和交联。这个步骤可以重复几次直到达到优选约0.05mm至0.10mm厚度的涂层。
对于钆的键合稳定性的进一步优化可以通过(a)使用不同的交联剂、(b)交联剂的长度的变化、(c)交联剂的浓度的变化来实现。
构建有价值和医学上有用的表面涂层的关键参数是与顺磁性离子相关的水分子的交换率。在应用MR(RF)脉冲和回波测量之间的时间段期间(“回波时间”)，由于磁性增强的水分子已经移动相当大的距离，如果交换率高，则MRI信号根本不可能记录或者可以在与顺磁离子自身位置不同的位置提供信号。在本发明的表面涂层的设计和最优化的柔性允许水吸收和水交换率的直接平衡，以获得良好的MR图像而不损害身体组织的可视化的质量。对于被动MRI标记，目标是具有a)强信号和b)限定的尖锐的信号。然而，使用被动阴性MRI标记，信号越强(伪影)，这些伪影越宽，这降低了图像的清晰度。优选地，信号应在纵向(足够强)和正交方向(不太宽)上被合理平衡。根据本发明的包含被动阳性MRI标记的涂层产生在纵向方向和正交方向上最佳平衡的MRI信号。此外，由于不同的物理机制，被动的阳性MRI标记产生的信号更容易在图像处理中与那些身体组织的那些信号分离。
在一个特别优选的实施方式中，根据本发明的远端部分的表面涂层可以包括另一润滑聚合物层，该润滑聚合物可选地为交联的。
“润滑聚合物”或“表面涂层聚合物”的例子为聚(L-赖氨酸)、聚乙烯胺、蛋白质、胶原蛋白、纤维素聚合物、(改性)葡聚糖、明胶、(羧甲基)淀粉、透明质酸、几丁质、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)。润滑聚合物应对医疗器械的远端部分提供润滑的表面。
在一个优选的实施方式中，通过磁共振成像(MRI)可检测的医疗器械包含在医疗器械的远端至少部分地去除的包络聚合物，其中，所述远端分别具有聚醚嵌段酰胺共聚物和聚丙烯酸聚合物或丙烯醛-丙烯酸共聚物在有机溶剂中的涂层溶液或悬浮液。在这个实施方式中，优选地，包络聚合物为聚氨酯(例如)或者由苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯制成的热塑性弹性体(例如)，丙烯醛-丙烯酸共聚物为POC AS 5060，聚醚嵌段共聚物来自系列，有机溶剂为1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇。在已经将涂层溶液/悬浮液涂覆在医疗器械的远端之后，包含在涂层溶液/悬浮液中的聚丙烯酸聚合物或丙烯醛-丙烯酸共聚物进一步与具有氨基官能团(例如聚乙烯胺)的化合物反应，以提供表面涂层。然后将表面涂层可以用如上所述的顺磁性离子浸渍。
在相关的优选的实施方式中，涂层溶液或悬浮液含有具有氨基官能团(例如聚乙烯胺)的化合物，替代了聚丙烯酸聚合物或丙烯醛-丙烯酸共聚物，其可以与具有羧基官能团(如POC化合物)的化合物反应，以在已经将涂层溶液/悬浮液涂覆在上述医疗器械的远端之后提供表面涂层。然后将表面涂层可以用如上所述的顺磁性离子浸渍。
在一个特别优选的实施方式中，包含在远端部分的涂层中的POC化合物被活化，POC化合物的游离表面羧基与聚乙烯胺或其它多氨基聚合物反应产生共价酰胺键。远端部分涂层的活化是用如HBTU、HATU、BOP、PyBOP已知的活化试剂来形成。然后游离的残留的羧基/氨基交联，以在医疗器械的表面上提供稳定附着的表面涂层。羧基还可以通过利用0.5％至5％(优选1％)的在合适的有机溶剂(例如，在二甲基甲酰胺中)中的琥珀酸酐的溶液浸渍器械而被引入到表面涂层的聚合物层中。如果需要，则一个或多个附加的聚胺(例如聚乙烯胺)层可被引入表面涂层并且至少部分交联。这些改性的表面涂层适合通过利用顺磁性标记的水溶液(优选0.5mg/ml的GdCl3溶液)浸渍表面涂层，来包含顺磁性标记。如果需要，则另外的作为润滑聚合物的聚胺(优选聚乙烯胺)的层可被引入到医疗器械的表面。
换言之，聚乙烯胺(PVA)经由酰胺键共价联接至POC化合物的羧基，其中PVA层可以多层设置。然后PVA层是略微交联的。此后一个或多个PVA层被物理涂覆，并且也可以是交联的。这导致了在各个层之间的共价连接。以下的用琥珀酸(丁二酸)酸酐的处理提供了在PVA涂层中游离的羧基。然后将这种表面涂层用顺磁性标记(例如氯化钆)溶液浸渍，其通过它的自由电子对配位而与涂层的羧基和/或氨基键合。此后，另外的PVA层可以被涂覆，并且可以交联。这个步骤可以重复几次，直到获得优选为约0.05mm至0.10mm厚度的表面涂层。
在本发明另一实施方式中，首先将表面涂层共价地附着到小的聚合物颗粒上，例如微颗粒或纳米颗粒，优选为聚苯乙烯纳米颗粒。然后将涂覆的聚合物颗粒与用于制备研磨的远端部分的涂层的医疗器械的涂层聚合物混合或掺合。可选地，润滑涂层必须被附接到医疗器械的表面上。
本发明提供的优势在于可避免在PCT/EP2012/000514中采用的用于生产医疗器械的混合过程和挤出过程。聚合物的混合和挤出大多需要高于150℃的温度，经常在大约200℃下，这可能导致POC化合物的酸酐的形成，其引起医疗器械的粗糙表面，以及导致POC化合物的部分降解，其引起化学活性的游离官能团的数量减少。
附图说明
本发明还参考附图来描述，附图示出：
图1：医疗器械的杆。
图2：产生强的钆衍生的MRI信号的3个不同的测试样品。
具体实施方式
本发明将在实施例中进一步描述：
实施例1：
将包括作为包络聚合物的的120cm的导丝轴(MaRVis TechnologiesGmbH，Aachen，德国)在远端部分在25cm的长度上进行研磨。将研磨部分用包含80％的3533 SA01(Arkema)和20％的POC AS 5060(Evonik)的1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇的悬浮液浸泡涂覆。由于PEBAX聚合物的物理性质和涂覆过程，故所得涂层具有略微粗糙的表面。干燥之后，将远端部分在水冷却下研磨成与导丝轴相同的直径，导致含有化学活性的游离官能羧基的非常光滑的表面。随后将研磨的远端部分采用作为表面涂层聚合物的PVA涂覆，通过PVA的游离氨基和涂覆的远端部分的游离羧基的联接，由此形成酰胺键。
根据已知肽化学方法通过聚乙烯胺(15％w/v(重量/体积)的二甲基甲酰胺)与导丝的HBTU活化表面反应制备PVA的表面涂层。然后，在导丝的表面上的化学基团与0.7％(v/v)的乙二醇二缩水甘油醚的异丙醇溶液交联。然后将导丝浸入1.0％的琥珀酸酐的二甲基甲酰胺溶液。
随后，将导丝浸入0.25％(w/v)的氯化钆水溶液中并且保持在溶液中直至约4.1微克的钆盐被导丝的表面涂层吸附。根据标准方法来确定水溶液中的钆浓度的减少。随后，如上所述将涂覆另一聚乙烯胺层。在干燥室中在80℃下干燥导丝。
表面涂覆和载有钆的测试样品以MRI方法进行分析(参照图2)。在这些测试中，将样品放置在水浴(水假体)中，以使它们完全被水包围和覆盖。将这种水假体放置在MR扫描仪的磁场中。在MRI系统中具有标准的测量条件(“MR序列”)以用于检测水-质子在局部磁场中的位置和特性。在Siemens Magnetom Symphony 1.5 Tesla MR扫描仪上利用“KM-血管造影”的标准序列对样品进行测试：
KM-血管造影序列
GRE/FLASH 3D，TR/TE＝4.3/1.38ms，层厚：0.5mm，
FOV＝400x325mm2，矩阵：512x208，平均值：2，相位FOV：81.25％，采样百分比：50％，带宽：515Hz/px，翻转角度：16°，TA＝67s，总层数：88，相位编码步骤：166(208)，板厚：44mm。

Claims (19)

1.一种通过磁共振成像(MRI)可检测的医疗器械，所述医疗器械包括包络聚合物，所述包络聚合物至少部分地在所述医疗器械的远端被去除，其中所述远端具有涂层，其中所述涂层包括用至少一种具有一个或多个化学活性的游离官能团的化合物进行改性的涂层聚合物，从而表面涂层与所述改性的涂层聚合物的所述游离官能团共价键合，其中顺磁性离子被包含在所述表面涂层中。
2.根据权利要求1所述的医疗器械，其中，所述涂层聚合物为聚醚嵌段酰胺共聚物，所述化合物为聚丙烯酸聚合物或丙烯醛-丙烯酸共聚物。
3.根据权利要求1所述的医疗器械，其中，所述包络聚合物为聚氨酯或由苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯-弹性体制成的热塑性弹性体。
4.根据权利要求1所述的医疗器械，其中，所述化合物为丙烯醛-丙烯酸共聚物。
5.根据权利要求1所述的医疗器械，其中，所述表面涂层包括表面涂层聚合物，所述表面涂层聚合物为单胺或多胺，或单羧酸或多元羧酸。
6.根据权利要求5所述的医疗器械，其中，所述表面涂层聚合物为聚乙烯胺。
7.根据权利要求1所述的医疗器械，其中，所述顺磁性离子选自由三价钆离子、三价镝离子、三价镨离子、三价钕离子、三价钐离子、三价镱离子、三价铽离子、三价钬离子和三价铒离子构成的组。
8.根据权利要求1所述的医疗器械，其中，所述医疗器械为腔内医疗器械或切除装置。
9.根据权利要求1所述的医疗器械，其中，所述医疗器械为移植物、穿刺针或套管。
10.根据权利要求1所述的医疗器械，其中，所述医疗器械为气管内管。
11.根据权利要求1所述的医疗器械，其中，所述医疗器械为导管或导丝。
12.根据权利要求1所述的医疗器械，其中，所述医疗器械为活组织检查针。
13.一种用于制备根据权利要求1至12中任一项所述的医疗器械的方法，其中，在所述医疗器械的远端至少部分地去除医疗器械的所述包络聚合物，以及所述远端设置有涂层，其中所述涂层分别用涂层溶液或悬浮液来获得，所述涂层溶液或悬浮液包括用至少一种具有一个或多个化学活性的游离官能团的化合物进行改性的涂层聚合物，从而表面涂层与所述改性的涂层聚合物的所述游离官能团共价键合，其中所述表面涂层浸渍有顺磁性离子。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述涂层聚合物为在有机溶剂中的聚醚嵌段酰胺共聚物，以及所述化合物为在有机溶剂中的聚丙烯酸聚合物或丙烯醛-丙烯酸共聚物。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述包络聚合物为聚氨酯或由苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯-弹性体制成的热塑性弹性体。
16.根据权利要求13所述的方法，其中，所述表面涂层包括表面涂层聚合物，所述表面涂层聚合物为单胺或多胺，或单羧酸或多元羧酸。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述表面涂层聚合物为聚乙烯胺。
18.根据权利要求13所述的方法，其中，所述顺磁性离子来自三价钆、三价镝、三价镨、三价钕、三价钐、三价镱、三价铽、三价钬或三价铒的盐溶液。
19.根据权利要求14所述的方法，其中，所述有机溶剂为1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇。
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