CN104513922A

CN104513922A - 具有抗菌功能的可体液降解的医用金属材料及其应用

Info

Publication number: CN104513922A
Application number: CN201310454404.3A
Authority: CN
Inventors: 曲新华; 戴尅戎; 李扬
Original assignee: Ninth Peoples Hospital Shanghai Jiaotong University School of Medicine
Current assignee: Ninth Peoples Hospital Shanghai Jiaotong University School of Medicine
Priority date: 2013-09-27
Filing date: 2013-09-27
Publication date: 2015-04-15

Abstract

本发明提供了一种镁铜合金包含镁和铜，其中，铜的含量为≤3wt%，余量为镁。本发明提供的镁铜合金具有良好的生物相容性和满意的可降解性，生物安全性高，生物力学性能极佳，在骨内植入等医疗领域具有应用价值，尤其通过体内降解向周围组织不断的缓慢释放出具有抑菌作用的金属离子，可有效预防和治疗內植物周围感染，具有一定的成血管活性。

Description

具有抗菌功能的可体液降解的医用金属材料及其应用

技术领域

本发明涉及一种合金材料，尤其涉及一种可用作医用植入材料的具有抗菌功能的可体液降解的医用金属材料及其应用。

背景技术

医用金属材料以其优异的加工成形性能和耐腐蚀性能，成为骨科常用的内固定材料，正得到广泛临床应用。然而目前医用金属材料如不锈钢、钛合金等均为生物惰性材料，植入后作为异物长期留存在体内，会产生不同程度的组织反应。现在认为金属材料在体内产生的磨损颗粒，不仅容易引发材料周围的炎性反应而造成相关疾病的发生，还可能通过特定信号通路引起材料周围骨质吸收甚至骨溶解造成內植物松动，严重影响手术治疗效果和预后。另外，金属材料的弹性模量往往远大于人骨的弹性模量而造成应力遮挡效应，影响骨折愈合和患者的功能恢复。病愈后，骨折内固定等患者往往需经二次手术将金属内植物取出，给患者带来了新的临床风险及额外的经济负担。

为解决上述问题，就需要研制新型的可降解吸收植入物材料。现在的研究方向主要集中在高分子聚合物和生物陶瓷材料，如聚羟基乙酸，聚乳酸，羟基磷灰石，生物玻璃。但这类材料韧性较差，不能产生协调性形变，而且强度较低，往往无法在骨折端负重应力区提供足够的支撑作用，因而其在临床的应用范围十分局限，往往只能作为非负重区的骨填充修复材料。

内植物周围感染仍然是骨科临床中极为棘手的问题。一旦发生内植物周围感染将会造成手术失败和抗生素治疗期的延长，从而带来相关的药物副作用；而为了治疗局部感染而进行的扩大性清创术将加重原本存在的骨缺损，给病人带来极大的痛苦和经济负担。针对抗生素全身用药毒副作用大，感染局部治疗效果差的缺点，目前的研究主要集中在将骨修复材料本身作为抗菌介质，将內植物材料植入骨缺损部位后，材料含有的抗菌成分将通过材料界面或材料内部释放到骨周围组织，从而实现对内植物周围的局部抗感染治疗，一方面减少了产生全身给药副作用的风险，另一方面增加了内植物界面和周围组织的局部药物浓度，达到对内植物周围感染的有效治疗和预防。目前，针对此类抗菌材料主要有以下两个研究方向：1）以多孔材料为载体负载抗生素，将材料作为载药缓释系统进行局部治疗，但此类材料仍然无法解决不断增加的多种耐药致病菌对抗生素的耐受问题。2）在內植物材料表面被覆含有抗菌金属离子的抗菌涂层，金属离子可以广谱抗菌，具有较好的抑菌作用，但是抗菌涂层由于厚度较薄，降解速度快，作用时间较短，无法实现术后较长时间对感染的预防和治疗，而且此类涂层与內植物材料界面的结合力往往不够，增加了涂层与內植物之间发生断裂分层的隐患。

发明内容

本发明的目的在于克服上述不足，提供一种具有抗菌功能的可体液降解的医用金属材料，所述医用金属材料为镁铜合金，该合金具有良好抗感染性能和一定的成骨成血管性能。

本发明的第一方面是提供一种镁铜合金，所述镁铜合金的组分包含镁和铜，其中，铜的含量为≤3wt%，余量为镁。

优选地，所述铜的含量为≤2wt%，更优选为0.01-1wt%，更优选为0.05-0.75wt%，更优选为0.1-0.5wt%。

优选地，所述镁铜合金的组分还包括微量元素，所述微量元素为稀土元素中的一种或多种，和选自钙、铁、锌、锶、锆、锡、镍、银和铝中的一种或多种。

优选地，所述微量元素的含量＜4wt%，更优选为0.01-3.99wt%，更优选为0.5-3.2wt%，更优选为0.8-2.2wt%，更优选为1-1.5wt%。

其中，所述稀土元素可以为镧（La）、钐（Sm）、铕（Eu）、钆（Gd）、铽（Tb）、镝（Dy）、钬（Ho）、铒（Er）、铥（Tm）、镱（Yb）、钕（Nd）、镥（Lu）、钪（Sc）和钇（Y）中的一种或多种。

优选地，按镁铜合金的总量计，所述微量元素含有：

稀土元素＜4wt%，更优选为0.01-3.99wt%，更优选为0.01-3.2wt%，更优选为0.01-2wt%，更优选为0.01-1wt%；

钙＜4wt%，更优选为0.01-3.99wt%，更优选为0.1-3.2wt%，更优选为0.1-2.2wt%，更优选为1-1.5wt%；

铁＜4wt%，更优选为0.01-3.99wt%，更优选为0.1-3.2wt%，更优选为0.1-2.2wt%，更优选为1-1.5wt%；

锌＜4wt%，更优选为0.01-3.99wt%，更优选为0.1-3.2wt%，更优选为0.1-2.2wt%，更优选为1-1.5wt%；

锶＜4wt%，更优选为0.01-3.99wt%，更优选为0.1-3.2wt%，更优选为0.1-2.2wt%，更优选为1-1.5wt%；

锆＜4wt%，更优选为0.01-3.99wt%，更优选为0.1-3.2wt%，更优选为0.1-2.2wt%，更优选为1-1.5wt%；

锡＜4wt%，更优选为0.01-3.99wt%，更优选为0.1-3.2wt%，更优选为0.1-2.2wt%，更优选为1-1.5wt%；

镍＜4wt%，更优选为0.01-3.99wt%，更优选为0.1-3.2wt%，更优选为0.1-2.2wt%更优选为1-1.5wt%；

银＜4wt%，更优选为0.01-3.99wt%，更优选为0.1-3.2wt%，更优选为0.1-2.2wt%；

铝＜4wt%，更优选为0.01-3.99wt%，更优选为0.1-3.2wt%，更优选为0.1-2.2wt%，更优选为0.5-1.5wt%；

且稀土元素、钙、铁、锌、锶、锆、锡、镍、铜和铝中至少有一种元素的含量不为0。

本发明的第二个方面是提供一种医用可降解吸收的镁铜合金植入体，所述镁铜合金植入体由本发明第一个方面中所述的镁铜合金制成。

其中，所述镁铜合金植入体为支架、网状物、颗粒、微球、补片、骨棒、骨钉或骨板。

其中，所述镁铜合金植入体可以为致密结构或多孔结构。

优选地，所述镁铜合金植入体上涂覆负载抗生素的可降解高分子涂层和/或可降解陶瓷涂层，来预防和治疗内植物周围感染，但应当理解的是，这不是必须的。

其中，所述可降解高分子涂层的组成成分优选为聚羟基乙酸、聚乳酸、L-聚乳酸、聚己酸内酯、聚羟基丙烯酸酯、聚对二氧杂环乙烷酮、聚酸酐、聚膦腈、氨基酸类聚合物、聚B-羟基丁酸酯和羟基戊酸脂及其共聚物等中的一种或多种任意组合。

其中，所述可降解陶瓷涂层的组成成分优选为羟基磷灰石、含锶羟基磷灰石、含硅羟基磷灰石、B-磷酸三钙和磷酸氧四钙等的一种或多种任意组合。

优选地，所述可降解高分子涂层厚度为0.01-5mm，更优选为0.05-4.5mm，更优选为0.1-4mm，更优选为0.3-3.2mm，更优选为0.5-2mm。

优选地，所述可降解陶瓷涂层的厚度为0.01-5mm，更优选为0.05-4.5mm，更优选为0.1-4mm，更优选为0.3-3.2mm，更优选为0.5-2mm。

本发明的第三个方面是提供一种第一个方面中所述的任意一种镁铜合金在制备在人体或动物体环境下使用的植入材料中的应用。

本发明第一个方面中所述的任意一种镁铜合金可应用于制备心血管介入治疗材料或骨内植入材料。

优选地，本发明第一个方面中所述的任意一种镁铜合金应用于制备骨科內植物材料。

本发明提供的镁铜合金具有良好的生物相容性和满意的可降解性，生物安全性高，生物力学性能极佳，在骨内植入等医疗领域具有应用价值，尤其通过体内降解向周围组织不断的缓慢释放出具有抑菌作用的金属离子，可有效预防和治疗內植物周围感染，具有一定的成血管活性。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明作进一步的描述，以更好地理解本发明。

实施例1

本实施例提供了一种医用可降解吸收的镁铜合金，所述镁铜合金包含镁、铜、微量元素，所述微量元素为钕，按重量百分比计，所述镁铜合金含有铜≤3wt%（例如0.25wt%、0.5wt%、1wt%、2wt%、3wt%）,钕（Nd）≤1wt%（例如0.05wt%、0.1wt%、0.25wt%、0.5wt%、0.75wt%或1wt%），余量为镁。

实施例2

本实施例提供了一种医用可降解吸收的镁铜合金，所述镁铜合金包含镁、铜、微量元素，所述微量元素为钙，按重量百分比计，主要含有铜≤3wt%（例如0.25wt%、0.5wt%、1wt%、2wt%、3wt%），钙（Ca）≤1.5wt%（例如0.05wt%、0.1wt%、0.5wt%、1wt%或1.2wt%），余量为镁。

实施例3

本实施例提供了一种医用可降解吸收的镁铜合金，所述镁铜合金包含镁、铜、微量元素，所述微量元素为锌，按重量百分比计，主要含有铜≤3wt%（例如0.25wt%、0.5wt%、1wt%、2wt%、3wt%），锌（Zn）≤2wt%（例如0.25wt%、0.5wt%、1wt%、1.5wt%或2wt%），余量为镁。

实施例4

本实施例提供了一种医用可降解吸收的镁铜合金，所述镁铜合金包含镁、铜、微量元素，所述微量元素为锶，按重量百分比计，主要含有铜≤3wt%（例如0.25wt%、0.5wt%、1wt%、2wt%、3wt%），锶（Sr）≤1.5wt%（例如0.05wt%、0.1wt%、0.5wt%、1wt%或1.2wt%），余量为镁。

实施例5

本实施例提供了一种医用可降解吸收的镁铜合金，所述镁铜合金包含铜0.1wt%、锌1.5wt%和余量镁，采用高纯度的原材料和高洁净度的熔炼技术来制造。

经检测，本实施例提供的镁铜合金的抗拉强度190Mpa，延伸率20%。

按照GB/T16886所述实验方法对本实施例提供提供的镁铜合金进行生物学评价。实验结果表明，本实施例提供的镁铜合金对成骨细胞和骨髓间充值干细胞没有明显的细胞毒性和凝血性，没有明显的致敏、刺激和遗传毒性。

将本实施例提供的镁铜合金经热处理和形变加工进一步制成直径1.5mm，长度30mm的镁铜合金髓内钉。选择16只6月龄SD大鼠，左侧股骨髁处向股骨骨髓腔注入0.1ml2x10⁷耐药金葡菌，随机分成A，B组，每组8只。A组将镁合金髓内钉植入左侧股骨骨髓腔，B组将同样尺寸的纯钛髓内钉植入左侧股骨骨髓腔。术后定期观察X片，体温，体重，血清学检查，8周后大鼠处死观察髓内钉周围组织细菌培养。术后2,4,6,8周B组体温高于A组，且有统计学意义。血清学检查发现白细胞计数B组高于A组，有统计学意义。X片观察发现A组无大鼠有骨髓炎表现，B组7只大鼠有骨髓炎表现。8周时髓内钉周围组织细菌培养发现A组细菌培养(-),B组细菌培养（+）。术后2、4、6、8周，本发明提供的镁铜合金材料分别降解5%、10%、20%、25%。

实施例6

本实施例提供了一种医用可降解吸收的镁铜合金，所述镁铜合金包含铜0.2wt%、钕0.5wt%和余量镁，采用高纯度的原材料和高洁净度的熔炼技术来制造。

经检测，本实施例提供的镁铜合金的抗拉强度200Mpa，延伸率16%。

按照GB/T16886所述实验方法进行生物学评价。实验结果表明，本实施例材料对成骨细胞和骨髓间充值干细胞没有明显的细胞毒性和凝血性，没有明显的致敏、刺激和遗传毒性。

将本实施例提供的镁铜合金经热处理和形变加工进一步制成直径1.8mm，长度40mm的镁铜合金髓内钉。选40只SD雌鼠卵巢去势制造骨质疏松模型，造模成功后制造右侧股骨开放性骨折。随机分成两组：分别予以直径1.8mm，长度40mm的Ti-6Al-4V合金（Ti-6Al-4V组）和Mg-Cu-Nd合金髓内钉（Mg-Cu-Nd组）固定。在治疗后分批处死实验大鼠，取出右侧股骨标本进行观察，观察指标有A：6周时三组骨性愈合率对比；B：4周、8周时苦味酸品红染色，8周时钙黄绿素-四环素荧光染色骨形态计量学指标；C：Micro-CT骨三维形态指标。观察发现Mg-Cu组在6周的骨性愈合率均高于Ti-6Al-4V组。相比Ti-6Al-4V组，骨形态计量学显示Mg-Cu组的骨形成更为活跃，破骨细胞数量减少，骨吸收水平较低，软骨性骨痂向骨性骨痂的转化更明显，更多的骨小梁进入改建期，骨矿化沉积率明显降低。Micro-CT检验数据结果显示，Mg-Cu组的骨密度、骨小梁体积、骨组织体积、骨体积分数、平均骨小梁厚度、平均骨小梁数目均高于Ti-6Al-4V组。术后2、4、6、8周，本发明提供的镁铜合金材料分别降解15%、25%、37%、50%。

实施例7-27

实施例7-27提供的镁合金的组分如表1所示。

表1实施例7-26提供的镁合金

	Cu（wt%）	微量元素（wt%）	Mg（wt%）
				实施例7	0.01	0	余量
实施例8	0.1	0	余量
				实施例9	0.5	0	余量
实施例10	0.1	0	余量
				实施例11	0.3	0	余量
实施例12	0.7	0	余量
				实施例13	1	0	余量
实施例14	0.01	3.9	余量
				实施例15	0.1	1.2	余量
实施例16	0.5	2.5	余量
				实施例17	1.75	0.8	余量
实施例18	0.3	0.5	余量
				实施例19	0.7	2	余量
实施例20	1	0.1	余量
				实施例21	0.15	0.1	余量
实施例22	0.1	2	余量
				实施例23	0.5	0.5	余量
实施例24	2.5	0.8	余量
				实施例25	0.3	2.5	余量
实施例26	0.7	1.2	余量
				实施例27	1.5	3.9	余量

表1中微量元素选自稀土元素中的一种或多种，和选自钙、铁、锌、锶、锆、锡、镍、铜和铝中的一种或多种。

经检测，实施例1-4和实施例7-27提供的镁铜合金的抗拉强度为170-220Mpa，延伸率为9-16.5%。

按照GB/T16886所述实验方法进行生物学评价。实验结果表明，实施例1-4和实施例7-27提供的镁铜合金对成骨细胞和骨髓间充值干细胞没有明显的细胞毒性和凝血性，没有明显的致敏、刺激和遗传毒性。

将实施例1-4和实施例7-27提供的镁铜合金制成髓内钉，按照与实施例5和6类似的方法动物实验和体内降解实验，结果表明，实验组的骨密度、骨小梁体积、骨组织体积、骨体积分数、平均骨小梁厚度、平均骨小梁数目均高于对照组，实验组无大鼠有骨髓炎表现。8周时，材料降解40-65%。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims

1.一种镁铜合金，其特征在于，所述镁铜合金的组分包含镁和铜，其中，铜的含量为≤3wt%，余量为镁。

2.根据权利要求1所述的镁铜合金，其特征在于，铜的含量为≤2wt%。

3.根据权利要求1所述的镁铜合金，其特征在于，所述镁铜合金的组分还包括微量元素，所述微量元素为稀土元素中的一种或多种，和选自钙、铁、锌、锶、锆、锡、镍、银和铝中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的镁铜合金，其特征在于，所述微量元素的含量＜4wt%。

5.根据权利要求4所述的镁铜合金，其特征在于，所述微量元素中的每种元素含量＜4wt%。

6.根据权利要求5所述的镁铜合金，其特征在于，所述微量元素中的每种元素含量≤1.5wt%。

7.一种医用可降解吸收的镁铜合金植入体，其特征在于，所述镁铜合金植入体由权利要求1-6所述的镁铜合金制成。

8.根据权利要求5所述的镁铜合金植入体，其特征在于，所述镁合金植入体为支架、网状物、补片、颗粒、微球、骨棒、骨钉或骨板。

9.一种权利要求1所述镁铜合金在制备骨科內植物材料中的应用。