CN104436248A - 装有放射性核素的微管及其制造方法及应用 - Google Patents
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Abstract
发明涉及医用植入药物领域,是用于局部治疗的可植入性微管,具体是涉及治疗癌症的装有放射性核素的微管及其制造方法及应用。本发明的装有放射性核素的微管,其特征在于,所述微管填装有所述放射性核素与载体混合后的填充物。本发明还涉及装入放射性核素及/或药物的微管,其特征在于将放射性核素及/或药物与载体混合均匀后,填充到微管中,即得到最终微管。本发明的微管能够通过控制填充物组成和微管的规格来控制射线活度和吸收剂量,根据现有的植入和影像技术,可以使放射性剂量更为均匀;并且还能根据微管的长度、直径、填料、封口与否以及开孔与否和微管的降解来控制放射性核素及/或药物缓释的速度。
Description
技术领域
本发明属于医用植入药物领域,是用于局部治疗的可植入性微管,具体是涉及治疗癌症的装有放射性核素的微管及其制造方法及应用。
背景技术
近些年,癌症已成为人类最大的健康杀手之一,在我国每年约有160万人患癌症,死亡人数接近130万,占总死亡人数的20%左右。在不到20年的时间里,我国癌症发病率上升了将近70%,据世界卫生组织统计,到2020年全球癌症发病率将增加50%。
如今,植入型治疗癌症药物主要有两种:短距离放射疗法和化疗局部缓释剂。短距离放射疗法是指辐射源靠近或直接植入病灶部位的放射疗法,典型的短距离放射疗法使用包括“粒子”和“微球”等辐射源直接植入或注入到肿瘤中。“粒子”和“微球”可包含放射性同位素和放射性标记的化合物,将高剂量的放射源植入到病灶部位而在相邻正常组织中含量相对很少,短距离放射疗法在前列腺癌的应用最早可追溯到1911年。再过去的10年中,由于装源技术、计算机辅助系统、现代影像技术以及辐射生物学的进步,短距离放射疗法已经应用到包括前列腺癌、肝癌、肺癌、胰腺癌以及乳腺癌等肿瘤。
短距离放射治疗中植入大部分为永久性植入,辐射源被永久性植入一定时间后衰变成为无效的状态,进而变成无害的状态,目前已用于植入的放射性核素包括P-32、Sr-89、Y-90、Pd-103、I-125、I-131、Yb-169和Ir-192等。如典型的I-125和Pd-103共同使用的“粒子”,将核素密封在钛合金金属粒子中,两段焊接封口后就可以安全使用,使用时通过穿刺针直接植入到病灶部位,剂量学通过TPS系统使得剂量学分布尽量均匀;另外一种主要放射性药物是P-32、Y-90、Re-188和Ho-166等“微球”,微球的材料可以是陶瓷、树脂和玻璃,制作工艺是将放射性同位素的非放前体与陶瓷、树脂或玻璃混合均匀,通过熔融塑型等方式制作成微球后利用中子轰击制得“放射性微球”,微球通过介入方式直接注入到肿瘤血管中,微球进入血管后会停留在毛细血管中形成栓塞,从而可以从射线和栓塞两个方面治疗肿瘤。
化疗局部缓释剂是将已经具有较好疗效的化疗药物与缓释辅料混合均匀后,压制成圆柱状,通过植入针将缓释剂直接植入到病灶部位。缓释辅料主要为可生物降解吸收的聚合物,在其降解吸收的过程中将化疗药物缓慢的释放到病灶部位,既提高了肿瘤局部的药物浓度,又降低了药物在体内循环系统中的药物浓度,从而明显降低全身毒性,减免了病人的痛苦。
上述几种方法已经在肿瘤的治疗中已广泛应用,它们在解决了减少对正常组织的伤害、减少了病人痛苦以及为不能手术的病人提供了不同的治疗方案等问题的同时,依然存在着诸多问题,如剂量学分布不均、放射性表面污染难以去除、缓释剂缓释速度的控制以及药物植入时操作难度大等。
发明内容
本发明涉及装有放射性核素的微管及其制造方法及应用,主要是所述微管填装有所述放射性核素与载体混合后的填充物。
本发明还涉及一种装入放射性核素及/或药物的微管,其特征在于将放射性核素及/或药物与载体混合均匀后,填充到微管中,得到最终微管。
本发明主要涉及以下技术方案:
1、装有放射性核素的微管,其特征在于,所述微管填装有所述放射性核素与载体混合后的填充物。
2、如上述1所述的微管,其特征在于,所述放射性核素选自Na-24、Mg-28、P-32、P-33、S-35、K-42、K-43、Ca-47、Sc-47、Sc-48、Fe-59、Ni-66、Cu-67、Ga-72、As-72、As-76、Rb-86、Sr-89、Y-90、Y-91、Zr-95、Zr-97、Nb-96、Mo-99、Pd-103、Pd-109、In-111、Ag-111、Sn-125、Sb-122、Sb-126、Sb-127、Te-125、I-125、I-131、Cs-131、Xe-133、Ba-140、La-140、Ce-141、Ce-143、Pm-148、Pm-149、Sm-153、Eu-156、Ho-166、Dy-166、Er-172、Tm-172、Yb-175、Lu-169、Lu-177、Re-186、Re-188、Ir-192、Os-193、Au-198、Bi-210、Ac-226和Np-238含β和γ中的一种或多种核素的组合;所述载体选自高分子材料、天然生物材料、含活性官能团的有机化合物、无机盐、分散剂和溶剂中的一种或多种的组合;所述填充物选自固态和液态的任一种;固态填充物包括粉末、微球、规则和不规则颗粒;液态填充物包括溶液、悬浮液、凝胶、乳浊液和胶体。
3、如上述1或2所述的微管,其特征在于,所述微管的总长0.1~10cm,外径0.01~1cm,壁厚0.005~0.5cm,内径0.01~1cm;单个微管的放射性核素放射活度为0.01~5mCi;所述微管中的放射性核素放射距离在0~5cm之间,使所述放射性核素的剂量强度可控而且剂量分布均匀。
4、如上述1~3中任一项所述的微管,其特征在于,所述微管包含封口及/或不封口,并且微管本身设计有孔或不设计孔;封口的微管或微管本身不设计孔的微管使微管内的填充物不泄露污染,并且延长填充物的缓释速度和效果;不封口的微管或微管本身设计有孔的微管加速填充物的缓释速度和效果;制作微管的材料包含有机高分子材料及/或金属材料;所述有机高分子材料选自三亚甲基碳酸酯、对二氧环己酮、聚己内酯、聚四氟乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚乳酸、聚乙交酯和聚乙丙交酯共聚物的任一种及/或其组合;所述金属材料选自镁合金和钛合金的任一种及/或其组合。
5、如上述1~4中任一项所述的微管,其特征在于,所述微管还含有药物,所述药物与所述填充物的比例以质量比为1~30%;所述药物包括化疗药物、消炎药、止疼药、中成药;所述化疗药物选自卡莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、环磷酰胺、异环磷酰胺、甘磷酰芥、去氧氟鸟苷、多西氟鸟啶、5-氟尿嘧啶、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、氟鸟苷、替加氟、吉西他滨、卡莫氟、羟基脲、甲氨蝶呤、优福定、安西他滨、放线菌素D、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、丝裂霉素、培洛霉素、平阳霉素、吡柔比星、伊立替康、三尖杉酯碱、羟基喜树碱、长春瑞宾、紫杉醇、泰索帝、拓扑替康、长春新碱、长春地辛、长春酰胺、长春碱、替尼泊苷、依托泊苷、阿他美坦、阿那曲唑、氨鲁米特、来曲唑、福美坦、甲他孕酮、他莫昔芬、抑乳癌、门冬酰胺酶、卡铂、顺铂、达卡巴嗪、奥沙利铂、乐沙定、可铂奥沙、米托蒽醌、丙卡巴肼之一或其组合;所述消炎药选自青霉素类、头抱菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、喹诺酮类、磺胺类之一或其组合;所述止疼药选自阿司匹林、消炎痛、保泰松、扑热息痛、曲马多、吗啡之一或其组合。
6、如上述1~5中任一项所述的微管的制造方法,其特征在于,包括将所述放射性核素与载体混合的方法过程以及混合后的填充物填装入微管的步骤。
7、如上述6所述的微管的制造方法,其特征在于,所述微管的制造方法还包含封口及/或不封口的步骤;并且所述微管的制造方法还包含在所述微管上设计有孔或不设计孔的步骤;所述填充物选自固态和液态的任一种,固态填充物有粉剂、颗粒、不规则固体或柱状,根据体积大小装入不同的微管中并压实固定;液态填充物有溶液、悬浮液、胶体、凝胶、乳浊液和胶体,通过注入或吸入而装填到微管中;制作所述微管的材料包含有机高分子材料及/或金属材料;所述有机高分子材料选自三亚甲基碳酸酯、对二氧环己酮、聚己内酯、聚四氟乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚乳酸、聚乙交酯和聚乙丙交酯共聚物的任一种;所述金属材料选自镁合金和钛合金的任一种。
8、如上述6或7所述的微管的制造方法,其特征在于,所述放射性核素选自Na-24、Mg-28、P-32、P-33、S-35、K-42、K-43、Ca-47、Sc-47、Sc-48、Fe-59、Ni-66、Cu-67、Ga-72、As-72、As-76、Rb-86、Sr-89、Y-90、Y-91、Zr-95、Zr-97、Nb-96、Mo-99、Pd-103、Pd-109、In-111、Ag-111、Sn-125、Sb-122、Sb-126、Sb-127、Te-125、I-125、I-131、Cs-131、Xe-133、Ba-140、La-140、Ce-141、Ce-143、Pm-148、Pm-149、Sm-153、Eu-156、Ho-166、Dy-166、Er-172、Tm-172、Yb-175、Lu-169、Lu-177、Re-186、Re-188、Ir-192、Os-193、Au-198、Bi-210、Ac-226和Np-238含β和γ中的一种或多种核素的组合;所述载体选自高分子材料、天然生物材料、含活性官能团的有机化合物、无机盐、分散剂和溶剂中的一种或多种的组合。
9、如上述6~8中任一项所述的微管的制造方法,其特征在于,还包括将药物与载体混合方法以及药物填装入微管的步骤,所述药物与所述填充物的比例以质量比为1~30%;所述药物包括化疗药物、消炎药、止疼药、中成药;所述化疗药物选自卡莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、环磷酰胺、异环磷酰胺、甘磷酰芥、去氧氟鸟苷、多西氟鸟啶、5-氟尿嘧啶、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、氟鸟苷、替加氟、吉西他滨、卡莫氟、羟基脲、甲氨蝶呤、优福定、安西他滨、放线菌素D、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、丝裂霉素、培洛霉素、平阳霉素、吡柔比星、伊立替康、三尖杉酯碱、羟基喜树碱、长春瑞宾、紫杉醇、泰索帝、拓扑替康、长春新碱、长春地辛、长春酰胺、长春碱、替尼泊苷、依托泊苷、阿他美坦、阿那曲唑、氨鲁米特、来曲唑、福美坦、甲他孕酮、他莫昔芬、抑乳癌、门冬酰胺酶、卡铂、顺铂、达卡巴嗪、奥沙利铂、乐沙定、可铂奥沙、米托蒽醌、丙卡巴肼之一或其组合;所述消炎药选自青霉素类、头抱菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、喹诺酮类、磺胺类之一或其组合;所述止疼药选自阿司匹林、消炎痛、保泰松、扑热息痛、曲马多、吗啡之一或其组合。
10、如上述1~5中任一项所述的微管或如上述6~9中任一项所述的制造方法而制造的微管在治疗包括脑肿瘤、胶质瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、皮肤癌、头颈部肿瘤和源于胆囊、口腔、外周神经系统、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、眼睛的原发或继发性肿瘤的实体瘤中的应用。
发明效果
其效果在于一、对于装有放射性核素的微管,能够通过控制填充物的组成和微管的规格来控制射线活度和吸收剂量,根据现有的植入和影像技术,可以使放射性剂量更为均匀;
其效果在于二、还能根据微管的长度、直径、填料、封口与否以及开孔与否和微管的降解来控制放射性核素及/或药物缓释的速度;
其效果在于三、微管的设计保证了植入的易操作性,可根据肿瘤大小和位置改变微管长度和直径,不像“粒子”需要在植入时进针退针来调整植入位置,普通外科医生经过培训后即可进行操作。
具体实施方式
本发明主要包含三个方面的组合:微管、填充物、和封口以及开孔方式。
制造微管所用的高分子材料及/或金属材料包含可降解材料和非降解材料两种,可降解材料包括三亚甲基碳酸酯、对二氧环己酮、聚己内酯、胶原、透明质酸、聚乳酸、聚乙交酯、聚乙丙交酯和镁合金等;非降解材料包括:聚四氟乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚氯乙烯等;微管通过挤出、热塑等工艺制成,规格参数为外径0.01~1cm,壁厚0.005~0.5cm,内径0.01~1cm,长度0.1~10cm,微管根据需求而截取不同长度,这就保证了微管在应用上的灵活性。微管根据需求而可选择封口或不封口,也可以根据需求可用激光蚀刻出不同大小的孔洞,开口或孔洞用来控制放射性核素及/或药物的缓释速度,让病灶部位的放射性核素及/或药物的浓度尽可能地保持更长时间。即,封口的微管或微管本身不设计孔的微管使微管内的填充物不泄露污染,并且延长填充物的缓释速度和效果;不封口的微管或微管本身设计有孔的微管加速填充物的缓释速度和效果;所述微管的总长0.1~10cm,外径0.01~1cm,壁厚0.005~0.5cm,内径0.01~1cm;单个微管的放射性核素放射活度为0.01~5mCi;所述微管中的放射性核素放射距离在0~5cm之间,所述放射性核素的剂量强度可控而且剂量分布均匀。
填充物由以下几部分组成:放射性核素及/或药物、和载体。
所述放射性核素选自Na-24、Mg-28、P-32、P-33、S-35、K-42、K-43、Ca-47、Sc-47、Sc-48、Fe-59、Ni-66、Cu-67、Ga-72、As-72、As-76、Rb-86、Sr-89、Y-90、Y-91、Zr-95、Zr-97、Nb-96、Mo-99、Pd-103、Pd-109、In-111、Ag-111、Sn-125、Sb-122、Sb-126、Sb-127、Te-125、I-125、I-131、Cs-131、Xe-133、Ba-140、La-140、Ce-141、Ce-143、Pm-148、Pm-149、Sm-153、Eu-156、Ho-166、Dy-166、Er-172、Tm-172、Yb-175、Lu-169、Lu-177、Re-186、Re-188、Ir-192、Os-193、Au-198、Bi-210、Ac-226和Np-238含β和γ中的一种或多种核素的组合;
所述药物包括化疗药物、消炎药、止疼药、中成药等。所述化疗药物选自卡莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、环磷酰胺、异环磷酰胺、甘磷酰芥、去氧氟鸟苷、多西氟鸟啶、5-氟尿嘧啶、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、氟鸟苷、替加氟、吉西他滨、卡莫氟、羟基脲、甲氨蝶呤、优福定、安西他滨、放线菌素D、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、丝裂霉素、培洛霉素、平阳霉素、吡柔比星、伊立替康、三尖杉酯碱、羟基喜树碱、长春瑞宾、紫杉醇、泰索帝、拓扑替康、长春新碱、长春地辛、长春酰胺、长春碱、替尼泊苷、依托泊苷、阿他美坦、阿那曲唑、氨鲁米特、来曲唑、福美坦、甲他孕酮、他莫昔芬、抑乳癌、门冬酰胺酶、卡铂、顺铂、达卡巴嗪、奥沙利铂、乐沙定、可铂奥沙、米托蒽醌、丙卡巴肼之一或其组合;所述消炎药选自青霉素类、头抱菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、喹诺酮类、磺胺类之一或其组合;所述止疼药选自阿司匹林、消炎痛、保泰松、扑热息痛、曲马多、吗啡之一或其组合。
所述载体选自高分子材料、天然生物材料、含活性官能团的有机化合物、无机盐、分散剂和溶剂中的一种或多种的组合;
所述填充物选自固态和液态的任一种;固态填充物包括粉末、微球、规则和不规则颗粒;液态填充物包括溶液、悬浮液、凝胶、乳浊液和胶体。
高分子材料包括聚乙二醇与聚丙二醇的共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸与羟基乙酸共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乙丙交酯、聚乙交酯、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚山梨酯-80、山梨醇酐硬脂酸酯、PVP等大分子聚合物中的一种或多种混合。
天然生物材料包括交叉菜胶、纤维蛋白质、果胶、硫酸羧甲酯、白蛋白、透明质酸、I-XI型胶原、壳聚糖及其衍生物,硫酸乙酰肝素及其衍生物、肝素、硫酸软骨素、葡聚糖、β-环糊精、阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、胶原蛋白、磷脂、淀粉和环糊精中的一种或多种混合。
含活性官能团的有机化合物包括含醛酮基、氨基、羟基、羧基、碳二亚胺、烯炔基等活性基团的化合物。
无机盐类包含氯化钠、氯化钾、碘化钠、碘化钾、柠檬酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钠、硝酸钠、硝酸钾、硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、氯化铵、氯化钙和氯化镁中的一种或多种混合。
分散剂包括三乙基己基磷酸、十二烷基硫酸钠、甲基戊醇、纤维素衍生物、聚丙烯酰胺、古尔胶和脂肪酸聚乙二醇酯中的一种或多种混合。
溶剂包括蒸馏水、医用生理盐水、模拟体液、乙醇溶液(乙醇含量25~80%)中的一种或多种混合。
对于药物及放射性核素的含量,药物微管中,药物与填充物的比例以质量比为1~30%;放射性核素微管中,单个微管产品的放射活度为0.01~5mCi。
填充物在形态上包括固态和液态两种,固态填充物有粉剂、颗粒、不规则固体或柱状,固态填充物的制作分为三种形式:一是药物/核素与载体或助剂固固混合,混合后的固体用搅拌器充分搅拌混合均匀;二是药物/核素溶液与载体或助剂的固体混合,混合后用搅拌器充分搅拌混合均匀,混合物成型干燥;三是药物/核素溶液与载体或助剂的溶液或悬浮液混合,混合后用搅拌器充分搅拌混合均匀,混合物成型干燥。装填时,干燥后的填充物根据体积大小装入合适的微管中并压实固定,即得到装有固态填充物的微管。
液态填充物有溶液、悬浮液、凝胶、乳浊液和胶体等。装填时,液体通过常用的注入或吸入手段装填到微管中。液态所用溶剂包括蒸馏水、生理盐水、模拟体液和乙醇溶液等,为了调整溶液的pH为3.5~10,溶液中有时还需加入一定量的缓冲溶液比如柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液、乙酸-乙酸钠缓冲溶液、PBS缓冲液、Tris-盐酸缓冲液、碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液和碳酸钠-氢氧化钠缓冲液等。
微管根据需求可选择封口或不封口,微管上根据需求可用激光蚀刻出不同大小的孔,用以控制放射性核素及/或药物的缓释速度,让病灶部位的放射性核素及/或药物的浓度尽可能地保持更长时间。即,封口的微管或微管本身不设计孔的微管使微管内的填充物不泄露污染,并且延长填充物的缓释速度和效果;不封口的微管或微管本身设计有孔的微管加速填充物的缓释速度和效果;对于封口方式,由于微管存在有孔洞和无孔洞两种,有孔洞的微管无需做封口处理。无孔洞的微管主要通过加热软化封口,塞子、套盖、套筒与医用胶合用封口,或单纯以医用胶封口这几种优选方案来实现的。
以下列出几种优选实施方案来更为详细地说明本发明。
优选方案一:在近距离放射治疗上,本发明提出了相应的方案,使得微管具有完全密封性和易于植入性。在一个优选实例中,本发明采用了常用的P-32溶液和PLGA75:25微管联合使用。本发明使用双螺杆挤出机将上述PLGA材料挤出成外径0.2cm、壁厚0.03cm的微管,微管截成1cm长的小段,P-32溶液注入到微管中,两端采用PLGA75:25材料模具成型的塞子涂抹医用胶封口。封口后的单根微管可以通过改变P-32溶液的比活度和微管的长度来控制单根活度在0.01~5mCi之间,优选为0.5~2mCi;微管外径优选为0.05~0.3cm。
液体装入有两种方式,注入和吸入,这两种方式通过市面上常见的进样针、注射器和蠕动泵等器具来实现。这样不仅可以精确地控制了液体体积和单根微管的活度,还解决了表面污染问题,封管后即可以直接达到植入标准。
此方案采用的放射性核素优选为最大能量0.5~4.0MeV,平均能量为0.2~2.0MeV之间的核素,射线可以是β、γ单一射线或同时含有β和γ射线的核素。
具体到核素,优选为Na-24、Mg-28、P-32、P-33、S-35、K-42、K-43、Ca-47、Sc-47、Sc-48、Fe-59、Ni-66、Cu-67、Ga-72、As-72、As-76、Rb-86、Sr-89、Y-90、Y-91、Zr-95、Zr-97、Nb-96、Mo-99、Pd-103、Pd-109、In-111、Ag-111、Sn-125、Sb-122、Sb-126、Sb-127、Te-125、I-125、I-131、Cs-131、Xe-133、Ba-140、La-140、Ce-141、Ce-143、Pm-148、Pm-149、Sm-153、Eu-156、Ho-166、Dy-166、Er-172、Tm-172、Yb-175、Lu-169、Lu-177、Re-186、Re-188、Ir-192、Os-193、Au-198、Bi-210、Ac-226和Np-238等含β和γ中的一种或多种的核素组合。
虽然在此方案仅例举了P-32,但是改用上述例举的核素中的任一个都能实现同样的目的,获得相同的技术效果。
同样,根据患者的情况以及肿瘤程度的不同,采用不同核素的组合也是完全能够操作,能够实现协同的目的,获得协同的技术效果。
优选方案二,化疗药物微管组合,本发明选取了市面上最常用的紫杉醇为例,80mg紫杉醇溶于5ml氯仿中,加入2ml吐温80搅拌匀匀后再加入2g PVP,混合均匀后边搅拌边使得氯仿挥发,待混合物成粘稠糊状后停止搅拌。将混合物转移至挤出机挤出成长1cm、直径0.2cm的柱状填充物。微管中采用聚四氟乙烯材料,通过双螺杆挤出机挤出得到外径0.3cm、内径0.2cm、长度1.2cm的微管,微管每隔0.1cm用激光蚀刻出直径为0.05cm的圆孔。将柱状填充物装入制备好的微管中,两端用推芯压实,即得到化药微管。
此方案的药物可以选用化疗药物、消炎药、止疼药、中成药中的一种或几种,药物微管中药物与填充物的比例优选以质量比为1~30%或可以根据病人情况另外增加或减少药物含量,固体填充物优选为淀粉、PVP、环糊精、PLA、PLGA和果胶,也可以是可降解大分子载体中的一种或多种混合。
所述化疗药物还可以选自卡莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、环磷酰胺、异环磷酰胺、甘磷酰芥、去氧氟鸟苷、多西氟鸟啶、5-氟尿嘧啶、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、氟鸟苷、替加氟、吉西他滨、卡莫氟、羟基脲、甲氨蝶呤、优福定、安西他滨、放线菌素D、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、丝裂霉素、培洛霉素、平阳霉素、吡柔比星、伊立替康、三尖杉酯碱、羟基喜树碱、长春瑞宾、泰索帝、拓扑替康、长春新碱、长春地辛、长春酰胺、长春碱、替尼泊苷、依托泊苷、阿他美坦、阿那曲唑、氨鲁米特、来曲唑、福美坦、甲他孕酮、他莫昔芬、抑乳癌、门冬酰胺酶、卡铂、顺铂、达卡巴嗪、奥沙利铂、乐沙定、可铂奥沙、米托蒽醌、丙卡巴肼之一或其组合;所述消炎药选自青霉素类、头抱菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、喹诺酮类、磺胺类之一或其组合;所述止疼药选自阿司匹林、消炎痛、保泰松、扑热息痛、曲马多、吗啡之一或其组合。
优选方案三:本发明以顺铂为例,顺铂是属细胞周期非特异性药物,具有细胞毒性,可抑制癌细胞的DNA复制过程,并损伤其细胞膜上结构,有较强的广谱抗癌作用。临床用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。但顺铂具有着更为明显的缺点就是其分布问题,静脉注射后开始在肝、肾、大小肠及皮肤中分布最多,18~24小时后多分布在肾脏中,且排泄慢,具有比较大的毒性和不良反应比如:骨髓抑制、肾脏毒性、神经毒性和电解质紊乱等。
在此,本发明提出了一种更为高效和低毒的治疗手段,在顺铂与麦芽硒的混合溶液(这两者混合使用已经被证明有着更好的疗效和更低的毒性)中加入药物质量3~10倍的透明质酸,混合均匀后形成水凝胶填充物,然后将水凝胶注入到事先制备好的壁厚0.05cm、外径0.2cm的薄壁微管中,微管材料采用可降解的PLGA75:25,注入后的微管两端用生物胶封口。这样制备好的顺铂微管只需要用植入针植入到病灶部位,随着管材的降解,填充物逐渐暴露在病灶处,再由于透明质酸自身的稳定性,药物会缓慢地释放到病灶部位,这样既能够保证了病灶部位的药物浓度,又尽可能地减少了全身毒性。
此方案的药物可以选用化疗药物、消炎药、止疼药、中成药中的一种或几种,药物微管中药物与填充物的比例优选以质量比为1~30%或可以根据病人情况另外增加或减少药物含量,液态填充物优选为交叉菜胶、纤维蛋白质、果胶、硫酸羧甲酯、白蛋白、透明质酸、壳聚糖和硫酸乙酰肝素及其衍生物、肝素、硫酸软骨素、葡聚糖、β-环糊精、聚乙二醇与聚丙二醇的共聚物、阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、胶原蛋白等高分子材料。管材优选为可降解材料胶原、透明质酸、聚乳酸、聚乙交酯、聚乙丙交酯和镁合金中的一种或多种混合。
当然,在本方案中,作为核素,还可以含有如前所述的各种核素及其组合。
优选方案四:本发明将明胶微球与镁合金微管结合起来,将明胶溶液滴加到液体石蜡中,在搅拌得到乳状液。将乳状液冰浴下加入戊二醛溶液继续搅拌。用丙酮对微球脱水脱油,抽滤后干燥得到微球。制得的明胶微球在PBS和KI溶液中溶胀10min,然后加入Na125I溶液,在室温下加入氯胺-T溶液并搅拌30min,偏重亚硫酸钠溶液中止反应后离心,制得标记好的I-125明胶微球。将微球装入长1cm、直径0.15cm的镁合金微管中,两段焊接封口,即制得目标微管。
此方案的微管材料优选可降解材料包括胶原、透明质酸、聚乳酸、聚乙交酯、聚乙丙交酯和镁合金;优选的填充材料可以是微球、粉剂、颗粒、不规则固体或柱状;固体填充物优选为淀粉、PVP、环糊精、PLA、PLGA和果胶,也可以是可降解大分子载体中的一种或多种混合。
根据以上所述,列出以下几种比较典型的实施例来作为对具体制造方法的说明:
实施例1
A:微管制作
将2.0ml明胶溶液(150g/L)缓慢滴加到12ml含有0.1ml Span-80的液体石蜡中,在60℃下搅拌30min得到乳状液。将乳状液转移至冰浴中,快速冷却到5℃以下,冰浴8分钟后加入0.5ml的戊二醛继续搅拌30min。用丙酮对微球脱水脱油,抽滤后干燥得到微球。
取50mg明胶微球在PBS和KI溶液中溶胀10min,然后加入50mCi的Na125I,在室温下加入氯胺-T溶液并搅拌30min,偏重亚硫酸钠溶液中止反应后将微球离心制得标记好的125I-明胶微球。
将微球装入长5cm、外径0.5cm的镁合金微管中,两段焊接封口,即制得目标微管,单根微管活度为0.8mCi。
B:微管植入
病人为男性,50岁,肝癌,肿块大小为8×5×5.5cm,微管共植入10根。
C:疗效评价
植入微管后,在患者术后1周复查外周血像均正常,无毒副作用出现,CT扫描也未发现微管有游走或泄漏情况,病人术后疼痛得到明显缓解,术后5个月病灶显著减小。
实施例2
A:微管制作
0.3g紫杉醇溶于5ml氯仿中,加入2ml吐温80搅拌均匀后再加入2g环糊精,混合均匀后边搅拌边使得氯仿挥发,待混合物成粘稠糊状后停止搅拌。将混合物转移至挤出机,挤出成长3cm、直径0.2cm的柱状,干燥后装入至一段长1cm、外径0.2cm、内径0.1cm的、在表面蚀刻有均匀的直径为0.1mm圆孔的聚乙烯微管,即得到目标微管。
B:微管植入
针对一例女性非小细胞肺癌病例,该病人55岁,病灶部位为右下肺并伴有纵膈淋巴结肿大,肿瘤直径3.5cm。用法为皮下给药:常规消毒后,用0.5%利多卡因在右下胸部皮下做辐射状组织浸润麻醉;局麻后持植入针沿肋骨与肌肉之间缓慢进针,穿刺5~8cm后,植入单根微管(药量60mg);病灶共植入五根微管。
C:疗效评价
术后1周,病人无明显过敏反应和胃肠道反应;术后5周,CT显示肿块减少60%。
实施例3
A:微管制作
称取2g透明质酸溶于100ml生理盐水中制得质量分数2%的透明质酸水溶液备用。在0℃下,边搅拌边将磷[32P]酸钠/磷酸钠溶液加入到1ml质量分数2%的透明质酸水溶液中,继续搅拌30min至搅拌均匀得到填充物溶液。取一只5ml注射器将填充物溶液注入到长1cm、外径0.2cm、内经0.15cm的聚乙丙交酯共聚物微管中,微管两端用医用胶水封口。
B:微管植入
病人为男性,65岁,前列腺癌T2a期,PSA10ng/ml,服用氟他胺4周无好转迹象。TPS建立后将前列腺穿刺固定器与手术台连接,固定步进器、模板及直肠超声探头,B超采集前列腺基底层至尖部间隔5mm层厚的横断面图像,传至计算机治疗计划系统。通过超声纵、横断面观察引导植入针将微管植入至前列腺病灶处,植入微管25根,总活度为50mCi。
C:疗效评价
术后4天,复查前列腺CT,发现微管无游走和泄漏;术后每月检测血PSA,五个月后PSA下降>50%。
实施例4
A:微管制作
在5ml浓度为1mg/ml的I型胶原溶液中,加入0.5g顺铂和0.1ml质量分数为25%的戊二醛溶液,搅拌均匀后用注射器将胶原溶液注入到长4cm、外径0.3cm、内经0.15cm的聚乳酸微管中,微管两端不封口。
B:微管植入
病人为男性,58岁,右下肺癌,肿瘤大小为9×7×6.5cm,CT成像后发现无法切除后,将上述微管经手术包埋入肿瘤中,共植入6根微管。
C:疗效评价
术后1天,经检测病人尿中无排出;术后5日内,检测有12%的顺铂排出体外;胆道或肠道排出量达不到检测标准。
本发明得到的装入放射性核素的微管在对于肺癌、肝癌和前列腺癌的治疗中,已经初见成效,病例中优选用方案三及方案四所述的放射性微管。TPS根据瘤灶形态、大小、周围重要器官和组织范围,计算出放射性微管在瘤灶区及其周围空间的剂量分布,绘出等剂量曲线及微管分布图及植入通道。根据医生建议以及TPS结果来确定微管的规格、填充物的形态、放射性核素和放射性活度等,从而保证了更合适的药物选择和更精确的剂量。
肺癌
肺癌是死亡率很高的病种,而且手术效果不理想,中位生存期不长。本发明用放射性微管治疗了103例病人,情况如下:
103例中男64例,女39例,年龄36~84岁。中心型35例,周围型68例。纵隔淋巴结肿大60例,紧贴胸主动脉17例,肺内转移14例,胸壁转移12例,双斜角肌转移3例,伴胸腔积液9例。术前临床、各种影像学及病理活检证实为非小细胞肺癌,按TNM分期均为IIb~N期,肿瘤直径约2~8cm。手术前后常规螺旋CT检查、血WBC计数。
TPS根据CT成像的瘤灶形态、大小、周围重要器官和组织范围及微管表面活性、处方剂量等,计算出放射性微管在瘤灶区及其周围空间的剂量分布,绘出等剂量曲线及微管分布图及植入通道。体位根据肿瘤生长部位而定,肿瘤位于前胸部选仰卧位,位于侧胸、肺门选用侧卧位,位于后胸部选用俯卧位。接心电、血压、氧饱合度监护,鼻导管吸氧。根据肿瘤生长部位,常规层厚1cmCT扫描。扫描后选择肿瘤处于肋间隙之平面作为穿刺植入平面,同时测量进针位置和进针深度。常规消毒、局部麻醉后,距肿瘤中心最近的皮肤表面之处放置植入模板,植入模板通道尽量与肋骨平行,外用手术膜固定。按照CT定位以肿瘤中心为试穿进针点,试穿后CT扫描满意后以此点为基准,在此平面间隔1cm进植入针,深度为穿过肿瘤中心近边缘1cm。CT再次扫描确定准确位置后,用植入针按计划植入放射性微管,CT依层扫描确定各层面植入的微管分布,如有稀疏遗漏,立即补种,以期与术前治疗计划相符。植入放射性微管1~40根,平均21根/例,总活度(0.49~184.26)x10'Bq;植入药物微管1~50根,平均15根/例,药物分布0.1~0.3g/m2
疗效:103例中94例(91%)植入放射性微管数和TPS计算数相同,术后即刻CT扫描,应用TPS进行粒子重建,通过体积剂量直方图导出靶区瘤体接受的平均照射剂量为150.5Gy,MPD84.6Gy,D9092.4Gy,D90>MPD。术后接受随访的87例患者复查CT显示靶区瘤体距心脏、大血管0.5cm的患者未见放射性损伤。瘤体CR率为27%(23/87),PR率为73%(63/87)。1年生存率为95%(83/87),2例病人的肺内转移灶,1例肿瘤消失,1例缩小50%以上。2例胸壁转移者术后1个月胸壁肿物完全消失,皮肤有色素沉着。1例双斜角肌侧淋巴结转移灶术后1、2个月复查B超,发现肿物减小60%以上。
本例中,采用了放射性微管和药物微管分别植入,获得了可观的治疗效果,其实植入包含放射性核素和药物的同一微管,大致进行了类似数量的病例,同样能够发挥放射性核素和药物的协同作用,完全能够获得预期的治疗效果。
肝癌
肝癌的发病率比较高,而且比较难以治疗。治疗实例情况如下:
所有患者112例,年龄35~68岁,中位年龄56岁,平均每人4.09个,病灶平均直径为2.5cm。全部病例均由影像学或穿刺活检证实,并且无再次外科手术指征。放射性微管植入前,心、肝、肾及血液学指标检查基本正常,Karnofsky(KPS)评分>70,治疗前先行CT扫描获得肿瘤情况,相关数据输入计算机立体TPS,勾画出肿瘤轮廓而进行植入计划设计。根据肿瘤靶体积的3个互相垂直的直径,采用TPS计算出微管数及剂量,在实际手术操作中,按间距0.5~1.0cm布源:对残留厚度≤1.0cm肿瘤平面植入,计算出肿瘤匹配周缘剂量,即模拟实体肿瘤在处方剂量下的近似剂量分布,由此确定植入肿瘤的导针位置、方向(坐标)及植入放射性微管的数目,90%等剂量曲线包括90%肿瘤靶体积,周边匹配剂D90为100~150Gy。术前常规检查项目有:血常规、肝功能、肾功能、心电图、凝血功能。术前2h病人需禁食、水,术前给予镇静剂和局部麻醉,术中还应监测生命体征。手术时根据布源需要确定进针点位置及数目后,在皮肤穿刺点作3mm小切口若干个。通过植入针在CT导向下按TPS计划将放射性微管植入肿瘤体内。操作完成后拔出植入针,包扎、压迫。术后3天内常规使用抗生素及止血药物,以预防术后感染、出血。术后一个月内进行CT扫描,在TPS下进行术后剂量验证,不足时可补充放射性微管,进行再次治疗。
疗效评价
在治疗后两个月进行螺旋CT或PET-CT检查,参考WHO实体肿瘤评价标准进行影像学评价。把治疗前后影像学上两个相互垂直的肿瘤最大直径的乘积进行比较。疗效评价标准为:(1)完全缓解(CR):肿瘤完全消失,影像学检查不能显示肿瘤或仅有聚集的金属粒子影。(2)部分缓解(PR):肿瘤缩小,乘积比治疗前减少≥50%。(3)无变化(NC):乘积比治疗前减少<50%或增大<25%。(4)进展(PD):乘积比治疗前增大≥25%或出现新病灶。并且每月复查AFP、肝功能作为预后判断及术后随访指标。
肝癌肝移植术后复发及肝外转移瘤患者进行放射性微管植入术112例,年龄35~68岁,病灶平均直径为2.5cm。术前采用治疗计划系统(TPS)计算布源,术中将放射性微管在CT导向下植入肿瘤病灶内。放射性微管按照0.5~1.0cm平面插植。肿瘤周边匹配剂量(MPD)100~150Gy,每个病人植入1~100根微管不等。结果完全缓解(CR)34个;部分缓解(PR)41个;无变化(NC)15个;进展(PD)1个。总有效率为81.2%。
包含放射性核素和药物的微管,对于各种肝癌也进行了相近数量的病例,总有效率为85%以上,可见发挥了放射性核素和药物的协同作用,完全能够获得预期的治疗效果。
前列腺癌
前列腺癌用放射治疗具有很大的优势。治疗案例表明放射性微管治疗具有优异的疗效。
102例T1-T2n前列腺癌患者,年龄58~87岁,中位年龄66岁,T2n期73例,T2b25例,T1c4例,T1N0M1期1例。17例患者为去势后复发,其中5例复发合并骨转移。所有患者均有病理学诊断,根据前列腺MRI、胸片和全身骨扫描检查确定分期。
实施前列腺癌的放射性微管手术,术前24h肠道准备,全身麻醉或硬膜外麻醉,截石位。将前列腺固定支架与床连接,连接步进器,模板尽可能贴近会阴部。直肠探头与步进器连接,采集前列腺图像,将超声图像直接传送计算机治疗计划系统,三维重建,实时计划,根据计划植入微管。24~48h后行盆腔X射线平片或CT扫描进行质量验证。24~48h后拍胸X射线平片,检查放射性微管是否发生移位。术后随访时间3~29个月,随访率100%。每月检测血PSA,连续3次检测无PSA升高为生物化学控制,连续3次检查升高为失败。
尿道症状根据美国近距离治疗协会推荐分级:0级:没有症状;Ⅰ级:轻度,中度尿频,2~3次/晚;Ⅱ级:中度烧灼感,尿频,4~6次/晚,或肉眼血尿;Ⅲ级:严重的烧灼感,尿频,7~10次/晚,或肉眼血尿;Ⅳ级:尿道梗阻需要住院;Ⅴ级:致使并发症出现。直肠并发症判断根据RTOG推荐Ⅰ级:里急后重,黏液便;Ⅱ级:间断直肠出血;Ⅲ级:溃疡;Ⅳ级:肠梗阻,肠瘘,需要输血。
治疗结果:5年实际生存率77%,7年实际生存率63%。平均为102个月。5年、7年的临床进展率为12%和17%,生化指标PSA显示5年、7年为39%和44%。
对于其他肿瘤比如胰腺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、直肠癌及结肠癌等发病率较高的病例也应用微管治疗,取得了较好的治疗效果。
Claims (10)
1.装有放射性核素的微管,其特征在于,所述微管填装有所述放射性核素与载体混合后的填充物。
2.如权利要求1所述的微管,其特征在于,所述放射性核素选自Na-24、Mg-28、P-32、P-33、S-35、K-42、K-43、Ca-47、Sc-47、Sc-48、Fe-59、Ni-66、Cu-67、Ga-72、As-72、As-76、Rb-86、Sr-89、Y-90、Y-91、Zr-95、Zr-97、Nb-96、Mo-99、Pd-103、Pd-109、In-111、Ag-111、Sn-125、Sb-122、Sb-126、Sb-127、Te-125、I-125、I-131、Cs-131、Xe-133、Ba-140、La-140、Ce-141、Ce-143、Pm-148、Pm-149、Sm-153、Eu-156、Ho-166、Dy-166、Er-172、Tm-172、Yb-175、Lu-169、Lu-177、Re-186、Re-188、Ir-192、Os-193、Au-198、Bi-210、Ac-226和Np-238含β和γ中的一种或多种核素的组合;所述载体选自高分子材料、天然生物材料、含活性官能团的有机化合物、无机盐、分散剂和溶剂中的一种或多种的组合;所述填充物选自固态和液态的任一种;固态填充物包括粉末、微球、规则和不规则颗粒;液态填充物包括溶液、悬浮液、凝胶、乳浊液和胶体。
3.如权利要求1或2所述的微管,其特征在于,所述微管的总长0.1~10cm,外径0.01~1cm,壁厚0.005~0.5cm,内径0.01~1cm;单个微管的放射性核素放射活度为0.01~5mCi;所述微管中的放射性核素放射距离在0~5cm之间,使所述放射性核素的剂量强度可控而且剂量分布均匀。
4.如权利要求1~3中任一项所述的微管,其特征在于,所述微管包含封口及/或不封口,并且微管本身设计有孔或不设计孔;封口的微管或微管本身不设计孔的微管使微管内的填充物不泄露污染,并且延长填充物的缓释速度和速率;不封口的微管或微管本身设计有孔的微管加速填充物的缓释速度和速率;制作微管的材料包含有机高分子材料及/或金属材料;所述有机高分子材料选自聚四氟乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚乳酸、聚乙交酯和聚乙丙交酯共聚物的任一种及/或其组合;所述金属材料选自镁合金和钛合金的任一种及/或其组合。
5.如权利要求1~4中任一项所述的微管,其特征在于,所述微管还含有药物,所述药物与所述填充物的比例以质量比为1~30%;所述药物包括化疗药物、消炎药、止疼药、中成药;所述化疗药物选自卡莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、环磷酰胺、异环磷酰胺、甘磷酰芥、去氧氟鸟苷、多西氟鸟啶、5-氟尿嘧啶、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、氟鸟苷、替加氟、吉西他滨、卡莫氟、羟基脲、甲氨蝶呤、优福定、安西他滨、放线菌素D、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、丝裂霉素、培洛霉素、平阳霉素、吡柔比星、伊立替康、三尖杉酯碱、羟基喜树碱、长春瑞宾、紫杉醇、泰索帝、拓扑替康、长春新碱、长春地辛、长春酰胺、长春碱、替尼泊苷、依托泊苷、阿他美坦、阿那曲唑、氨鲁米特、来曲唑、福美坦、甲他孕酮、他莫昔芬、抑乳癌、门冬酰胺酶、卡铂、顺铂、达卡巴嗪、奥沙利铂、乐沙定、可铂奥沙、米托蒽醌、丙卡巴肼之一或其组合;所述消炎药选自青霉素类、头抱菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、喹诺酮类、磺胺类之一或其组合;所述止疼药选自阿司匹林、消炎痛、保泰松、扑热息痛、曲马多、吗啡之一或其组合。
6.如权利要求1~5中任一项所述的微管的制造方法,其特征在于,包括将所述放射性核素与载体混合的方法过程以及混合后的填充物填装入微管的步骤。
7.如权利要求6所述的微管的制造方法,其特征在于,所述微管的制造方法还包含封口及/或不封口的步骤;并且所述微管的制造方法还包含在所述微管上设计有孔或不设计孔的步骤;所述填充物选自固态和液态的任一种,固态填充物有粉剂、颗粒、不规则固体或柱状,根据体积大小装入不同的微管中并压实固定;液态填充物有溶液、悬浮液、胶体、凝胶、乳浊液和胶体,通过注入或吸入而装填到微管中;制作所述微管的材料包含有机高分子材料及/或金属材料;所述有机高分子材料选自三亚甲基碳酸酯、对二氧环己酮、聚己内酯、聚四氟乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚乳酸、聚乙交酯和聚乙丙交酯共聚物的任一种;所述金属材料选自镁合金和钛合金的任一种。
8.如权利要求6或7所述的微管的制造方法,其特征在于,所述放射性核素选自Na-24、Mg-28、P-32、P-33、S-35、K-42、K-43、Ca-47、Sc-47、Sc-48、Fe-59、Ni-66、Cu-67、Ga-72、As-72、As-76、Rb-86、Sr-89、Y-90、Y-91、Zr-95、Zr-97、Nb-96、Mo-99、Pd-103、Pd-109、In-111、Ag-111、Sn-125、Sb-122、Sb-126、Sb-127、Te-125、I-125、I-131、Cs-131、Xe-133、Ba-140、La-140、Ce-141、Ce-143、Pm-148、Pm-149、Sm-153、Eu-156、Ho-166、Dy-166、Er-172、Tm-172、Yb-175、Lu-169、Lu-177、Re-186、Re-188、Ir-192、Os-193、Au-198、Bi-210、Ac-226和Np-238含β和γ中的一种或多种核素的组合;所述载体选自高分子材料、天然生物材料、含活性官能团的有机化合物、无机盐、分散剂和溶剂中的一种或多种的组合。
9.如权利要求6~8中任一项所述的微管的制造方法,其特征在于,还包括将药物与载体混合方法以及药物填装入微管的步骤,所述药物与所述填充物的比例以质量比为1~30%;所述药物包括化疗药物、消炎药、止疼药、中成药;所述化疗药物选自卡莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、环磷酰胺、异环磷酰胺、甘磷酰芥、去氧氟鸟苷、多西氟鸟啶、5-氟尿嘧啶、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、氟鸟苷、替加氟、吉西他滨、卡莫氟、羟基脲、甲氨蝶呤、优福定、安西他滨、放线菌素D、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、丝裂霉素、培洛霉素、平阳霉素、吡柔比星、伊立替康、三尖杉酯碱、羟基喜树碱、长春瑞宾、紫杉醇、泰索帝、拓扑替康、长春新碱、长春地辛、长春酰胺、长春碱、替尼泊苷、依托泊苷、阿他美坦、阿那曲唑、氨鲁米特、来曲唑、福美坦、甲他孕酮、他莫昔芬、抑乳癌、门冬酰胺酶、卡铂、顺铂、达卡巴嗪、奥沙利铂、乐沙定、可铂奥沙、米托蒽醌、丙卡巴肼之一或其组合;所述消炎药选自青霉素类、头抱菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、喹诺酮类、磺胺类之一或其组合;所述止疼药选自阿司匹林、消炎痛、保泰松、扑热息痛、曲马多、吗啡之一或其组合。
10.如权利要求1~5中任一项所述的微管或如权利要求6~9中任一项所述的制造方法而制造的微管在治疗包括脑肿瘤、胶质瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、皮肤癌、头颈部肿瘤和源于胆囊、口腔、外周神经系统、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、眼睛的原发或继发性肿瘤的实体瘤中的应用。
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