CN104391107B - 一种不需要控制呼气流量的呼出气一氧化氮测量方法 - Google Patents

Abstract

提供了一种不需要严格控制呼气流量的呼气一氧化氮测量方法，只要在呼气压力大于5cmH₂O的条件下持续呼气，在呼气过程中实时监控并记录呼气流量曲线，测量至少一个呼气时间点上的呼气NO浓度，然后根据呼气流量曲线及所测量的呼气NO浓度计算呼气各项参数，该方法也可用于潮式呼吸采样分析呼出气一氧化氮浓度。

Description

一种不需要控制呼气流量的呼出气一氧化氮测量方法

技术领域

本发明涉及呼气一氧化氮测量方法和设备。

背景技术

呼气一氧化氮作为气道炎症的标志物用于哮喘等呼吸病的检测分析已经获得医疗界充分肯定。美国胸腔协会和欧洲呼吸协会在2005年联合制定与公布了进行该测量的标准化方法（“ATS/ERSRecommendationsforStandardizedProceduresfortheOnlineandOfflineMeasurementofExhaledLowRespiratoryNitricOxideandNasalNitricOxide,2005”），2011年提出了其临床应用指南（AnOfficialATSClinicalPracticeGuideline:InterpretationofexhaledNitricOxideLevel(FeNO)forClinicalApplications），这些标准与指南用来指导如何进行检测与将检测结果用于哮喘等呼吸病的诊断与疗效评价。

ATS/ERS推荐的标准化呼气一氧化氮测量方法用于测量上呼吸道的炎症，要求在至少5cmH₂O的呼气压力下，在50ml/s的固定呼气流速下进行单次持续呼气10秒（或儿童6秒），这对于儿童及部分由呼吸系统疾病的成年人来说，存在一定的困难，美国FDA对NIOXMINO（AerocrineAB公司）指出，测量呼气NO浓度需要受过训练的保健专业人员指导，并且该测量不能用于婴儿或7岁以下的儿童。

以恒定流速呼气最直接的方法是通过测量呼气流速并指示，然后呼气者通过指示的反馈信号自主调节呼气力度来实现，在实际应用过程中发现，要将呼气流速在2~3秒时间内持续控制在45~55ml/s范围内还是有一定难度的。

为了降低呼气流量控制的难度，Aerocine设计了一款自力式呼气流量控制器并用于其产品，GE等提供呼气一氧化氮检测的厂商在呼气一氧化氮检测设备上都选配了呼气流量控制器。

尚沃医疗电子提供的解决方案为：将流量传感器与流量控制器组合成一个流量自动反馈控制系统，受试者持续呼气时，流量传感器测量呼气流量，并将数据传输给流量控制器，所述流量控制器将该数据与预设的目标流量进行比较，并及时调整呼气管路的通径（流量过大时将通径调小，流量过小时将通径调大），从而实现对呼气流量的控制。

上述方法都有效地降低了呼气流量控制的难度，扩展了呼气NO测量的适用人群，但还是有些病人借助上述方法还是不能成功采样。理想的方法是只要随意呼口气或者进行正常的潮气呼气就能测量出其呼气NO浓度并换算成ATS标准呼气条件下的呼气NO浓度。

针对这一问题，Philips（US2012/123288A1）指出：在受试者执行潮式呼吸的多次呼气期间获得呼气流速和呼气NO浓度的多个测量结果，然后将所述测量结果应用到描述呼出一氧化氮的流量相关性模型，以及使用所述模型导出与固定流速的呼出一氧化氮的值。这种方法利用了潮气呼吸操纵期间获得的测量结果，由于潮气呼气可自己执行而无需指导，更适合于低龄儿童和重病患者。

需要指出的是，但该专利所描述的分析方法依据的模型还是稳态呼气的模型，该模型用于计算的数据是在不同流量下达到稳态的呼气NO浓度，而婴幼儿每分钟20~40次呼吸的呼吸频率似乎达不到上述模型假定的要求。

发明内容

本发明的目的是提供一种不需要严格控制呼气流量的一氧化氮测量方法和装置，利用本发明方法，只要随意持续呼气一段时间（不需要控制流量），就能测量出其呼气NO浓度并换算成ATS标准呼气条件下的呼气NO浓度。

本发明方法参考了文献中报道的肺中NO产生和扩散的双室模型。

该模型认为呼气一氧化氮浓度(Ce_NO)由两部分构成，分别来自于肺泡区和气道区（如图1所示），浓度值取决于三个与流量变化无关的参数：来源于气道壁的NO总流量(最大气道壁通量Jaw_NO,pl/s)，NO在气道的扩散能力(Daw_NO,pl*s^-1*ppb^-1)，和稳态下的肺泡气浓度(Ca_NO,ppb)。最大气道壁通量Jaw_NO(pl/s)和呼气流速F无关；Caw_NO指气道壁NO浓度。

在呼气流量保持恒定时，各参数间满足关系如下关系式：

(1)

当V_E>5*Daw_NOml/s或50ml/s（健康人）时，该方程可简化为

(2)

一般来说，Ca_NO<2%Caw_NO，且J’aw_NO=Daw_NO*Caw_NO，以上方程可简化为

(3)

由此，通过对不同呼气流量（F）下的Ce_NO浓度的测定，可以求得肺泡气浓度Ca_NO，最大气道壁通量Jaw。

由于气道壁持续产生NO并扩散到气道中，且气道死体积较大（Vaw），为了获得稳定的呼气NO浓度，ATS对呼气流量及呼气时间都做了要求，只有保持呼气流量并维持一定时间后，才能获得稳定可靠的呼气NO浓度并指导临床应用。而当呼气流量在呼气采样过程中出现波动时，需要对上述公式进行修正。

根据二室模型，当呼气流量较大时（如>50ml/s）,气道壁浓度（CawNO）远大于气道内NO浓度，此时JawNO基本等于最大气道壁通量J’awNO,与呼气流量无关，如气道死腔气体积为Vaw,保留时间τ（气体从肺泡呼出到从口呼出所用时间），呼气流量为F。有：

（4）

当呼气时间t大于τ(F)时，呼出气NO浓度Ce，为肺泡气NO浓度Ca与气道产生的NO浓度Cb之和，其中Cb为τ(F)时间内气道壁扩散到气道内的NO总体积除以气道体积，即：

，（5）

所以：（6）

如受试者气道死腔气体积Vaw已知，只要实时记录呼气流量及气对应的呼气NO浓度,理论上只要进行两次测量（两次测量的τ不同），根据（6）式便可建立联立方程求解Ca及Jaw，进而推算标准呼气流量下的呼气NO浓度。

两次测量可以通过两次呼气实现，也可以在一次呼气过程中改变呼气流量来实现，此时只要能记录不同时间点的的呼气NO浓度，通过不同呼气时间点上的NO浓度与其对应的呼气保留时间（根据呼气流量曲线积分计算所得）的关系可以建立联立方程组直接计算Ca及Jaw。

如果只需要测量标准呼气条件下的呼气NO浓度,也可以采用以下的近似方法：

设标准呼气条件下的呼气NO浓度为Ce,标准流量（50ml/s）下的气道保留时间τ0=Vaw/50，

(7)

在Ca较小及τ（F）与τ0相差不大（小于等于50%）时，（7）式的第2项可忽略（一般Ca<3ppb，只要（τ0-τ（F））/τ（F）小于1，忽略第2项导致的偏差不大于3ppb）（可近似根据τ（F）与Ce(F)估算标准呼气流量下的呼气NO浓度(如(8)式)：(8)

由上所述可见，实现本发明方法的条件只有两点：一是控制呼气阻力大于5cmH₂O，这ATS标准所述关闭软腭的前提，在此条件下可避免上呼吸道NO（鼻腔）的干扰，二是持续呼气总体积大于气道死体积（不必控制呼气流量）。以下是本发明方法与ATS标准方法的比较。

本发明所揭示的方法由于不需要对呼气流量进行控制，大大降低了呼气采样的难度，进一步提高了呼气采样成功率，扩大了产品适用人群；在仪器设计上也可省去流量控制部件，简化了仪器的软硬件设计，降低了成本；另外，由于在算法上对所有测量进行了流量补偿，也提高了测量结果的重复性与可靠性。

对于不能自主控制呼吸的低龄儿童和重病患者，必须采样潮式呼吸的方法进行采样分析，利用潮气面罩直接采样的方式虽然也能获得有一定临床指导价值的结果，但重复性与可靠性较差，为了解决该问题，Philip提出了一种解决方案，它以呼气NO气体交换二室模型为基础，通过测量潮气呼气过程中NO浓度变化达到稳态时的数值反推标准呼气流量下的呼气NO浓度，通过改变潮气呼气阻力可调整潮气呼气流量，根据多个呼气流量及对应的稳态呼气NO浓度，通过数值算法求解呼气ＮＯ的各项参数。该方法对传感器的响应时间要求较高，且数值算法需要预设一些参数，应用起来较为复杂；另外，由于数据处理所依据的是稳态模型，而对于婴幼儿每分钟20~40次呼吸的呼吸频率，呼气ＮＯ浓度可能达不到上述模型假定的要求,由此可能导致较大的测量偏差。不过初步的临床试验表明，利用目前提出的呼气NO二室模型，可以指导进行潮气呼气测量。

不管怎样，相对标准呼气采样分析，潮气采样分析必须考虑以下几方面的问题：

1.潮气呼气流量一般较高（典型地从100到500ml/s）,在这些较高流速下，NO浓度更低，需要更高灵敏度的检测系统；

2.潮气呼气涉及更浅的吸气，更短的呼气时间，在潮气呼吸周期（成人4~20次/分钟，儿童20~40次/分钟）时间内，受试者肺中的肺泡仅部分消除吸入空气中的NO，因此潮气呼气采样对吸入空气的要求较高，另外经鼻吸入的NO也可能影响测定；

3.在标准化测试过程中，由于控制了呼气压力，软腭是关闭的，这避免了来自鼻腔NO对测量的干扰，而对于潮气呼气，如何避免这种干扰？

4.为了扣除鼻腔气及呼气状态对测量的影响，需要对潮气呼气全过程呼气一氧化氮浓度分布进行分析，这需要高时间分辨的操作装置及传感器，这对测量技术及传感器的要求较高

5.目前关于肺中NO产量和扩散的各种模型并不完善，较复杂的模型需要用到且需要使用近似解析解或数值解，这在应用上也不太方便，且利用不同的模型计算结果也会有较大的差异。

以上第一个问题需要通过高灵敏度的检测系统来说解决，目前化学发光及电化学电流及电量法测量技术基本能满足要求。

关于第二个问题，对于正常的潮气呼吸，成年人每次呼吸300-1000ml的呼出容积，儿童为100-500ml的呼出容积，这相当于肺总量的10%~30%（假设成人肺总量为3L），如每次吸入气体进入肺泡后就充分混合，再考虑到肺泡对吸入NO的吸收速度非常快，只要吸入气体的NO浓度不高，它对肺泡内NO浓度的影响不大，另一方面，考虑经鼻吸入NO的影响，只要控制好用嘴吸气（如只有小于10%的气体经鼻吸入），它对肺泡NO浓度的影响也较小，对呼出气NO浓度的影响较小。

然而如在呼气采样过程中混入鼻腔气，它对测量结果的影响还是非常大的，因而在潮气呼气过程中应该控制好呼气压力保证软腭的关闭，在吸呼转换过程中混入的鼻腔气只会停留在气道前段，它对测量结果的影响可通过数据分析时舍弃呼气前段的测量数据而消除。

经以上分析，虽然从严格意义上讲对潮式呼吸（6）~（8）式已不成立，但在保证用嘴吸入空气的NO浓度较低值且吸气时混入的鼻腔气比例较低时，（7）式近似成立，如肺泡NO浓度Ca也较低（一般情况下肺泡NO浓度小于3ppb），（8）式也近似成立，因而对于潮气呼气采样，前述数据分析方法是可用的。

需要指出的是，由于潮气呼气采样时间较短，在整个呼气过程中，肺泡NO的浓度可能发生变化，但这对估算标准流量条件下的呼气ＮＯ浓度所产生影响是可接受的，但在利用求解方程组或拟合曲线外推计算Ca及Jaw时可能导致较大的测量偏差。

附图说明

图1.肺泡及气道一氧化氮产生及扩散双室模型。

图2.本发明实现方法装置气路示意图。

图3.实测呼气流量曲线。

图4.实测呼气ＮＯ浓度随时间变化曲线。

图5.呼气NO浓度与保留时间的关系。

图6.本发明实现方法装置气路示意图。

图7.实测潮气呼气流量曲线。

图8.实测潮气呼气ＮＯ浓度变化曲线。

具体实施方式

应用实施例一

图2为实现本发明方法的装置气路示意图，测量时将面罩或滤嘴接到三通11上，吸气时干净空气通过单向阀21、三通11吸入肺泡，呼气时呼出气体通过三通11、单向阀21、流量传感器81、三通12排空，其中呼出的一部分气体在泵41的驱动下被抽入NO传感器模块31中，该模块可快速响应呼气NO浓度的变化。

图3为一名8岁女孩呼气流量曲线，该女孩开始用力呼气，呼气流量较大，后面由于力量不足，呼气流量开始快速下降，持续呼气时间8秒。本发明关注的是在次呼气流量快速变化的条件，所述呼气NO浓度计算方法是否仍有效，在进行该测试前，该女孩用标准呼气方法测得的50ml/s呼气流量下的呼气NO浓度为25ppb。

小女孩身高133cm,由统计经验公式估算其气道死体积Vaw为79ml,由此根据图3呼气曲线可计算在不同呼气时间点上其呼出气体的保留时间（），在图3曲线上可找到其对应的呼气NO值（Ce（t））,表1列出了几个不同保留时间所对应的呼气NO浓度，由该表数据可得呼气NO浓度与呼气保留时间的关系曲线（图5），由图可见他们是线性相关的，对其做线性拟合所得斜率为13.91,截距为1.60，由公式（6）可知该女孩的肺泡NO浓度Ca为1.6ppb,最大气道壁通量Jaw=斜率*Vaw=1099nl/s,由此估算其在50ml/s呼气流量下的呼气NO浓度为23.6ppb，该值与标准呼气流量下的测量结果基本吻合。

如果只关注标准呼气流量下的呼气NO值，也可由（8）至直接计算，表1第3列列出在不同保留时间下根据（8）式计算得到的标准呼气流量下呼气NO浓度值，由表可见除了保留时间为0.42秒的值偏高外，其它估算值基本与标准呼气流量下的直接测量值25ppb吻合。

表1.不同保留时间下的呼气NO浓度及推算的标准流量下的呼气NO浓度

应用实施例二

在应用实施例一通过测量记录呼气流量曲线及呼气NO浓度变化曲线测量计算呼气NO各项参数，近似的，如果只关注标准呼气流量下的呼气NO浓度，可不必全部测量记录呼气NO随时间变化的曲线，而只需知道测量点的呼气NO浓度及其所对应的呼气保留时间就行，这可进一步降低对NO传感器响应时间的要求，简化仪器设计。

图6为实现本发明方法的另一种装置示意图，该装置由吸呼气采样三通100、流量传感器81、气体分析模块200及阀门61串联构成，其结构特点为：所述气体分析模块由三通12、细长管气室51、三通13、NO传感器32、NO过滤器71、泵41按所述顺序构成一循环气路，该气路中的气体在分析测量时的流动方向如所述顺序。

呼气测量时将面罩或滤嘴接到三通11上，吸气时干净空气通过单向阀21、三通11吸入肺泡；呼气时呼出气体通过三通11、单向阀21、流量传感器81、三通12，细长管气室51，三通13及阀门61排空；呼气结束后关闭阀门61，细长管气室51中所收集的气体在气泵41的驱动下经三通13、NO传感器32、NO过滤器71、泵41、三通12回到细长管气室51。

由所述呼气采样分析过程可知，呼气采样末端的气体被收集在细长管气室51的末端，分析时这部分气体被最后抽入NO传感器32进行测量（气体在气室及管路中的流动为活塞流），气室前段的气体经过NO传感器32后马上通过NO过滤器71，其中NO浓度降为０后回到气室51中推动呼气末端气体前行，这样呼气末端气体进入传感器32后随后跟随的就是不含NO的气体，NO传感器32的响应曲线会出现一拐点并降为零，可选择此点作为测量点，根据呼气流量曲线及气道死腔气体积此点的气道保留时间，然后根据公式（8）计算标准呼气流量下的呼气NO值。表2为部分测量结果，结果表明两种测量方法的结果基本一致。

表2.本发明测量方法与标准呼气测量方法的结果比较

应用实施例三

应用实施例一、例二所描述的方法为持续一口气呼气，它与潮气呼气分析的不同在于潮气呼气涉及更浅的吸气，更短的呼气时间，他对呼气测量时间分辨率的要求更高一些。

本实施例的装置与应用实施例一相同，但采样记录的是多个潮气呼吸周期的呼气流量及所对应的呼气NO测量值，如图7、图8所示。

由图8测量得到潮气呼气末端呼气NO浓度，然后根据呼气流量曲线计算该点所对应的呼气保留时间，最后根据已知的气道死腔气体积及公式（8）便可推算标准呼气流量下的呼气NO浓度。

图7、图8显示了两个完整潮气测量的结果，对这两次潮气呼气，呼气末端的NO浓度分别为6.4及6.2ppb,根据呼气流量曲线由（4）式计算其保留时间分别为0.91及0.85秒，由此根据（8）式推算气标准呼气流量下的呼气NO浓度分别为18.6及19.2ppb,与标准呼气流量下实测18ppb吻合。

本实施例所表述的方法和装置是例示性而非限制性的，本领域的技术人员可理解和实现公开实施例的变化。

Claims (3)

1.一种不需要控制呼气流量的呼出气一氧化氮测量方法，其特征在于：在呼气压力大于5cmH₂O的条件下持续呼气且呼气总体积大于气道死腔气体积，在呼气过程中实时监控并记录呼气流量曲线，测量至少一个呼气时间点上的呼气NO浓度，根据呼气流量曲线及所测量的呼气NO浓度计算呼气各项参数；所述呼气流量曲线用于计算不同呼气时间点的呼气保留时间τ，其中呼气保留时间τ与气道死腔气体积及呼气流量t间满足关系；测量呼气采样结束时呼气NO浓度，并根据该点呼气保留时间τ推算50ml/s标准呼气条件下的呼气NO浓度Ce，计算公式为：，其中τ₀为标准呼气50ml/s条件下的呼气保留时间，τ(F)为本呼气采样时间点的呼气保留时间，Ce(F)为本呼气采样时间点的呼气NO浓度。

2.如权利要求1所述不需要控制呼气流量的呼出气一氧化氮测量方法，其特征在于：通过至少两次不同呼气流量下的测量，根据公式：，计算肺泡NO浓度Ca及最大气道壁通量Jaw，其中Ce(t)及τ(F)分别为各次测量的呼气NO浓度及所对应的呼气保留时间。

3.如权利要求1所述不需要控制呼气流量的呼出气一氧化氮测量方法，其特征在于：在一次呼气过程中改变呼气流量，在记录呼气流量变化的同时，测量记录不同呼气时间点的呼气NO浓度，然后根据不同呼气时间点所对应的呼气保留时间及呼气NO浓度建立的联立方程组计算肺泡NO浓度Ca及最大气道壁通量Jaw。