CN104380107A - 制备生物传感器的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备包含空心线圈以及连接到该线圈的电子电路元件的生物传感器的方法，所述空心线圈包含平行盘绕的线材，所述方法包括：1)提供其上线材平行缠绕的芯轴，所述线材包括至少第一线材，第二线材和第三线材，2a)将芯轴浸没在第一缓冲溶液中，所述第一缓冲溶液包含第一生物受体、第一单体和任选的添加剂，2b)配置线材使得第一线材可被用作电聚合过程中使用的三电极电化学电池的工作电极，第二线材可被用作电聚合过程中使用的三电极电化学电池的对电极并且第三线材可被用作电聚合过程使用的三电极电化学电池的参比电极，3)使电流通过第一线材来形成由第一单体聚合的第一聚合物的第一生物相容涂层，其包含第一线材上的第一生物受体，4)从芯轴上移除线圈，5)将线材连接到电子电路元件的其相应点，使得所述第一线材可以被用作工作电极，第二线材可以被用作对电极并且所述第三线材可以被用作参比电极，并且其中所述电子电路元件被构造成使得其能够基于生物受体的活性生成无线接收器的输入信号并将输入信号无线发送至无线接收器。

Description

制备生物传感器的方法
本发明涉及制备生物传感器的方法。
血液葡萄糖监测是检测血液中葡萄糖浓度(血糖)的一种方法。其在糖尿病的护理中是重要的。
血液葡萄糖测试通常通过以下方式进行：刺破皮肤(通常在指尖上)以抽取血液，随后将血液放置在通过改变颜色或改变电特性指示结果的化学活性一次性试条上，后者通过电子计测得。
患有2型糖尿病的大多数人每天测试至少一次(通常在早餐前)以评估他们的饮食与锻炼的效果。
许多患有2型糖尿病的人使用口服药物以抗击他们的胰岛素抵抗，并在早餐前后测试他们的血液葡萄糖以评估他们的药量的效果。使用胰岛素的糖尿病患者(所有1型糖尿病患者和许多2型糖尿病患者)通常更频繁地测试他们的血糖，如每天3至10次，以评估他们先前的胰岛素剂量的效果，并协助确定他们的下一次胰岛素给药的时间。
改进的测量血液葡萄糖的技术迅速改变了所有糖尿病患者的护理标准。存在几种目前可用的血液葡萄糖测试方法。
化学测试试条：化学试条是监控血液葡萄糖的中等成本方法。将相当大的血滴(通常取自指尖)放置在化学制备的试条上，称为血液葡萄糖测试试条。试条中的化学物质与血液反应，根据葡萄糖的浓度改变颜色，随后可以通过将该颜色与试条容器一侧上的图表进行比较来进行读取。
血液葡萄糖仪：血液葡萄糖仪是用于测量血液葡萄糖水平的电子设备。相对小滴血液放置在与数字式仪表互通的一次性试条上。在几秒钟内，血液葡萄糖水平将显示在数字显示器上。样品大小为30至0.3μl不等。测试时间为5秒至2分钟不等(现代仪表通常低于15秒)。
尽管更为昂贵，血液葡萄糖仪似乎是糖尿病自护理方面的一个突破。由于血液葡萄糖仪所需血滴可以较小，与测试相关的疼痛降低，改善了糖尿患者对测试方案的顺应性。尽管使用血液葡萄糖仪的成本看上去较高；相对于避免的糖尿病并发症的医疗成本，人们认为这是具有成本效益的。
最近的受欢迎的优点是使用来自指尖之外的其他位置的小滴血用于血液葡萄糖测试。该替代位置测试使用相同的试条和仪器，几乎无痛，并在指尖变得酸痛时给予其需要的休息。
连续式血液葡萄糖监测仪提供进一步的改进：连续式血液葡萄糖检测仪(CGM)在连续基础上(每数分钟)测定血液葡萄糖水平。典型的系统由以下组成：
a)放置在皮肤下的一次性葡萄糖生物传感器，其在更换前佩带几天；
b)由传感器到非植入的变送器的连接，所述变送器传送信息至无线电接收机；
c)类似寻呼机(或胰岛素泵)佩戴的电子接收器，其以几乎连续的方式显示血液葡萄糖水平，并监控血糖波动的上升与下降趋势。
连续式血液葡萄糖监测仪测量间质流体的葡萄糖水平。连续监控允许检查血液葡萄糖水平如何对胰岛素、锻炼、食物和其他因素起反应。附加数据可用于设定对食物摄入而言正确的胰岛素剂量比和修正高血糖。在通常不检查血液葡萄糖水平的过程(例如过夜)中的监控可以有助于确定胰岛素给药方面的问题(如胰岛素泵使用者的基础水平或采取注射的患者的长效胰岛素水平)。监控器还可以装有警报器以警告高血糖或低血糖的患者，以使患者可以采取修正措施(如果必要的话，在指尖测试后)，即使在他们并未感觉到各病症的症状的情况下。
有研究表明，戴有连续传感器的患者经历较少的高血糖，并且他们的糖基化血红蛋白水平降低。这种技术是开发连接基于来自传感器的即时血液葡萄糖数据的胰岛素泵实时自动控制的闭环系统的努力中重要部分。
本发明的一个目的在于提供一种用于制备生物传感器的灵活的(flexible)方法。
因此，本发明提供了制备包含空心线圈和连接到该线圈的电子电路元件的生物传感器的方法，所述空心线圈包含平行盘绕的线材(wires)。所述方法包括：
1)提供其上线材平行缠绕的芯轴，所述线材包括至少第一线材，第二线材和第三线材，
2a)将芯轴浸没在第一缓冲溶液中，所述第一缓冲溶液包含第一生物受体、第一单体和任选的添加剂，
2b)配置线材使得第二线材可被用作电聚合过程中使用的三电极电化学电池的工作电极，第一线材可被用作电聚合过程中使用的三电极电化学电池的对电极，并且第三线材可被用作电聚合过程使用的三电极电化学电池的参比电极，
3)使电流通过第二线材来形成由第一单体聚合的第一聚合物的第一生物相容涂层，其包含第二线材上的第一生物受体，
4)从芯轴上移除线圈，
5)将线材连接到电子电路元件的其相应点，使得所述第二线圈可以被用作工作电极，第一线材可以被用作对电极并且所述第三线材可以被用作参比电极，并且
其中所述电子电路元件被构造成使得其能够基于生物受体的活性生成无线接收器的输入信号并将输入信号无线发送至无线接收器。
应当理解的是，在步骤2b)中，线材被配置使得在步骤3)期间第二线材充当电聚合过程中使用的三电极电化学电池的工作电极，第一线材充当电聚合过程中使用的三电极电化学电池的对电极并且第三线材充当电聚合过程使用的三电极电化学电池的参比电极。类似地，在步骤5)中，线材被连接到电子电路元件的其相应点，使得在生物传感器运行期间第二线材充当工作电极，第一线材充当对电极并且第三线材充当参比电极。
所述涂层通过选定线材表面上的单体电聚合来提供。所述电聚合过程的优点在于所述聚合物在单一步骤中被合成并被涂布在电极上。这是根据本发明通过形成电聚合过程中使用的三电极电化学电池来完成的，其中第二线材被用作工作电极，第一线材被用作对电极并且第三线材被用作参比电极。在电聚合过程中，电势被施加在包含单体和生物受体的溶液上。电势在预定的速率下在特定的电势范围循环预定的循环数。本领域技术人员知道在不同溶液进行电聚合过程的合适条件，例如电势范围、速率和循环数的范围。例如，电势范围可以在0.1和50V之间，优选地在1和5V之间。速率可以在例如0.001至50V/s之间，优选地0.1和5V/s之间。循环数可以是例如1至100，优选地1至30。本发明的一个优点是生物传感器中使用的电极被用作电聚合过程的电极，因此用于电聚合过程的电聚合浴(electropolymerisation bath)中不需要额外的电极。
根据本发明的方法，在线材盘绕到芯轴上之后提供所述包含生物受体的涂层，而不是将带有涂层的线材盘绕到芯轴上。这具有避免缠绕过程中对涂层的电势损害的优点。本发明方法的另一个优点是，所述方法导致涂层中更少的样品依赖性变化(sample dependent variation)。因为通过涂布一个长线圈然后将其切割成各具有合适长度的多个线圈可以得到许多线圈，由此得到的线圈具有基本相同的涂层。例如，在芯轴上的线圈具有10-50cm的长度。
本发明的方法的一个另外优点是所述方法的灵活性。具有未被涂布的线圈的芯轴可被大量生产并储存直至所述涂布步骤。当盘绕的线材已准备好被涂布时，将具有盘绕线材的芯轴浸没到合适的溶液中并且电流通过合适的线材。
缓冲溶液优选地是磷酸盐缓冲盐水。用于形成生物相容层的缓冲溶液可以包含添加剂以例如提高溶解度、提高形成的涂层的均匀性和提高该溶液或形成的涂层的导电性能。例如，取代的葡聚糖如二乙基氨基乙基葡聚糖(DEAE)已经被证实为增加传感器中生物受体的稳定性。提高导电性能的添加剂的实例包括直链或环状脂族聚醚或聚苯乙烯磺酸盐。表面活性剂的实例包括聚乙二醇(PEG)。
溶液中生物受体的浓度取决于单体和生物受体的类型，并且可以在1-106U/mL的范围。
线材上电聚合的聚合物和电子电路元件上的树脂封盖(capping)均为生物相容的。
其上盘绕线材的芯轴由绝缘材料制备。
应该注意的是，步骤2a)和2b)可以以任何顺序来执行。芯轴可被浸没在缓冲溶液中，随后可以进行至线材的相关连接来形成三电极电化学电池。或者，可以进行至线材的相关连接来形成三电极电化学电池，然后可以将芯轴浸没在缓冲溶液中。
优选地，所述线材包括额外线材并且所述方法进一步包括以下步骤：
2a')将芯轴浸没在第二缓冲溶液中，所述第二缓冲溶液包含第二生物受体、第二单体和任选的添加剂，其中所述第二生物受体不同于第一生物受体，
2b')配置线材使得所述额外线材可以用作电聚合过程中使用的三电极电化学电池的工作电极，第一线材可以被用作电聚合过程中使用的三电极电化学电池的对电极并且第三线材可以被用作电聚合过程中使用的三电极电化学电池的参比电极，
3')使电流通过所述额外线材来形成由第二单体聚合的第二聚合物的第二生物相容涂层，其包含所述其他线材上的第二生物受体，并且
其中步骤5)包括将所述额外线材连接到电子电路元件使得所述额外线材可以被用作工作电极的步骤。
在本实施方案中，不同的线材被选择性地提供不同的生物受体。选择性的涂层通过使电流仅通过选定的线材的容易方式来提供。这是极其有利的，因为可以在线圈上提供多于一种类型的生物受体。通过生物受体的合适组合，提供更精确的感应。本发明的方法可以进一步包括在额外线材上提供额外涂层的步骤，即，可以根据本发明方法来提供包含三个、四个、五个或更多个具有生物受体的线材的线圈。
再次指出，步骤2a')和2b')可以以任何顺序来执行。芯轴可以被浸没在缓冲溶液中，随后可以进行至线材的相关连接来形成三电极电化学电池。或者，可以进行至线材的相关连接来形成三电极电化学电池，然后可以将芯轴浸没在缓冲溶液中。
所述方法可以进一步包括在步骤5)之后在电子电路元件上提供生物相容的树脂封盖的步骤。所述封装电子电路元件的生物相容的树脂封盖允许生物传感器的整个单元被放置在人体内。当生物传感器将被放置在人体的敏感部位如眼睑下时，传感器的紧凑性和灵活性是非常有利的。因此本发明的生物传感器的佩戴和使用是非常舒适的。
应注意US2007213611在其图11中公开了包含平行盘绕的线材的线圈。所述线材被用作两个工作电极和参比电极。该结构包含离体端(exvivo end)。因此，US2007213611公开的生物传感器不被置于人体内。
优选地，所述线材还包括涂有绝缘层的第四线材并且步骤3)包括将所述第四线材连接至电子电路元件使得所述第四线材可以被用作天线的步骤。优选地，在第四线材被缠绕在芯轴上之前在所述第四线材上提供绝缘层。线材可以进一步包括涂布有可被用作隔离物的绝缘层的第五线材。优选地，在第四线材被缠绕在芯轴上之前在所述第五线材上提供绝缘层。本发明传感器的线材也可以包括多于一个的作为天线或隔离物的额外盘绕线材。绝缘层可以例如由以下制成：聚对亚苯基二甲基(parylene)、聚四氟乙烯、氟化乙烯丙烯、全氟烷氧基共聚物、聚苯硫醚、聚醚嵌段酰胺、聚醚酮、聚酰胺、聚酰亚胺、聚酯酰亚胺、聚乙烯如高密度聚乙烯和低密度聚乙烯、聚偏二氟乙烯或聚氨酯。
优选地，本发明的方法还包括在步骤4)和5)之间将所述线圈切割成合适的长度，例如5-50mm，或更优选地5-10mm的长度的步骤。
优选地，本发明的方法还包括在步骤4)和5)之间在线圈上或在步骤5)之后在生物传感器上提供生物相容材料的顶部涂层的步骤。
根据本发明方法得到的传感器(以下称为本发明的传感器)是包含空心线圈以及可操作地连接到所述线圈的电子电路元件的生物传感器，所述空心线圈包含平行盘绕的线材，其中所述线材包括至少可被用作对电极的第一盘绕线材，可被用作工作电极的第二盘绕线材以及可被用作参比电极的第三盘绕线材，其中所述第二盘绕线材上提供有包含生物受体的生物相容层，其中所述电子电路元件能够基于生物受体的活性生成收发器的输入信号并将输入信号无线发送至收发器。
本发明的传感器具有大致为圆柱形的形状并基本上由两个元件组成：空心线圈和连接到该线圈上的电子电路元件。电子电路元件在其相关点处连接到该盘绕线材上。电子电路元件优选连接到线圈端部。该电子电路元件可以放置在线圈内部或线圈外部。在其中电路元件放置在线圈外部的情况下，电路元件优选在线圈的轴线方向上延伸，以使传感器的直径基本不会因电路元件在径向上从传感器上突出而增大。本文中所用的传感器直径应被理解为传感器垂直于线圈轴线方向的最大尺寸。该传感器优选具有0.1至3mm的直径。该传感器优选具有5至20mm的长度。本文中所用的传感器长度应被理解为是在线圈轴线方向上线圈与电子电路元件总体的尺寸。线圈的直径和线圈的长度之比优选为1：1.5至1：200。所述电子电路元件的长度优选为0.1至5mm。
本文中所用术语“空心线圈”被理解为空的筒状体，所述筒状体由环绕该体的圆周的一条或多条线材限定，即该线材未围绕另一电极、芯轴或其他部件缠绕。
空心线圈的优点在于该传感器是灵活的，并可以遵循放置该传感器的周边环境的形状。因此，生物传感器不损害周边环境。平行盘绕的对电极、工作电极和参比电极提供了其中空间被有效地用于相同功能的生物传感器。生物传感器的紧凑尺寸进一步减小了传感器损害周围环境的可能性。
以多种方式将生物传感器封装在如上所述的生物相容材料中(例如，电子电路元件上的生物相容树脂封盖，线圈上的生物相容材料的顶部涂层，生物传感器的顶部涂层)允许生物传感器的整个单元被放置在人体内。这与生物传感器是机械上灵活的和紧凑的事实相结合，提供了佩戴和使用非常舒适的生物传感器。本发明的生物传感器因此尤其有利于在人体中，尤其在眼睑下使用。
在使用过程中，该传感器放置在含有生物标志物的水性环境中，所述生物标志物与传感器中的生物受体相互作用。该水性环境可以例如是血管系统、泌尿道或体内的其他位置，例如腹内或关节内，囊内或眼内。特别地，本发明的传感器可以佩戴在上眼睑或下眼睑下以方便地允许自我监控泪腺流体中的葡萄糖水平，并由此提供血液中葡萄糖水平的指示。适用于该环境的本发明传感器包含葡萄糖氧化酶作为生物受体。
葡萄糖氧化酶催化下列反应：
生成的H2O2的量是泪液中葡萄糖的量的指示。
为了传感器运行，产生电磁场的无线收发器靠近眼睛放置。该场感应驱动传感器。通过电位测量葡萄糖的浓度。电子电路元件生成指示泪液中存在的葡萄糖的量的输入信号，并将该信号传送至收发器。
能够起到该作用的电子电路元件本身是已知的，并且参照附图在说明书其他地方描述了此类电子电路元件的实例。此类电子电路元件的实例的更多细节可以在DE 10 2007 038 402、DE 10 2008 049 648 A1和EP 1 475 886 B1中找到。
该生物相容层防止该生物受体泄露或被例如液体环境中存在的蛋白酶降解。
该生物相容层包含生物受体，即，生物受体通过包含在生物相容层中、被生物相容层覆盖或连接到生物相容层上来固定在生物相容层中或固定在生物相容层上。该生物相容层由包含单体与生物受体的溶液(例如缓冲溶液，如磷酸盐缓冲盐水)形成，如上所述，其在要用作工作电极的线圈上聚合。
用于形成生物相容层的材料可以使该生物相容层导电或不导电。用于形成生物相容层的溶液可以包含添加剂以例如提高溶解度、提高形成的涂层的均匀性或提高溶液或形成的涂层的导电性能。例如，取代的葡聚糖如二乙基氨基乙基-葡聚糖(DEAE)已经被证实增加传感器中生物受体的稳定性。提高导电性能的添加剂的实例包括直链或环状脂族聚醚或聚苯乙烯磺酸盐。表面活性剂的实例包括聚乙二醇(PEG)。
该电路元件可以包埋在生物相容的树脂封盖中。该树脂保护电路元件抵抗外部环境。树脂的实例包括UV固化医用粘合剂，如氰基丙烯酸酯、丙烯酸化聚氨酯和硅树脂(silicone)。该线圈的另一端也可具有树脂封盖。因此，在本发明的一些实施方案中，电子电路元件连接在线圈的端部并且被包埋在生物相容的树脂中，而线圈的另一端部有生物相容的树脂。
第二盘绕线材配置为允许生物受体的活性所生成的电流通过。
其中实现了这一点的一个实施方案是其中第二盘绕线材具有Pt表面的本发明传感器。其的优点在于在其上提供的涂层可以选择多种材料。H2O2在铂工作电极上分解成水和氧气。通过电位测量该电化学分解。
其中实现了这一点的另一实施方案是其中包含生物受体的生物相容层为导电的本发明传感器。H2O2分解产生的电子经其中存在生物受体的导电层传递到第二盘绕线材。在这种情况下，该第二盘绕线材可以是任何电极材料，例如具有Pt、Pd或其合金的表面的那些。
该盘绕线材的表面可以由不同于线材内部的材料制成，或者盘绕线材的表面和内部可以使用相同的材料。例如，盘绕线材可以由不锈钢制成，在其上涂布其他金属，如Pt、Pd和Ag。
该线圈优选封装在生物相容材料的顶层中。当该线圈放置在潮湿环境中时，该顶层封闭该线圈。该附加层进一步提高了生物传感器在敏感人体中例如在眼睑下使用的合适性。
在一些优选的实施方案中，包含生物受体的生物相容层是导电的，并且线圈封装在生物相容材料的顶层中。
提到本发明的传感器的下列具体实施方案：
第二盘绕线材具有Pt表面，包含生物受体的生物相容层是导电的，并且线圈封装在生物相容材料的顶层中；
第二盘绕线材具有Pt表面，包含生物受体的生物相容层是导电的，并且线圈没有封装在生物相容材料的顶层中；
第二盘绕线材具有Pt表面，包含生物受体的生物相容层是不导电的，并且线圈封装在生物相容材料的顶层中；
第二盘绕线材具有Pt表面，包含生物受体的生物相容层是不导电的，并且线圈没有封装在生物相容材料的顶层中；
第二盘绕线材具有非Pt金属制成的表面，包含生物受体的生物相容层是导电的，并且线圈封装在生物相容材料的顶层中；和
第二盘绕线材具有非Pt金属制成的表面，包含生物受体的生物相容层是导电的，并且线圈没有封装在生物相容材料的顶层中。
根据本发明，仅线圈可以封装在顶层中，或者传感器(线圈与电子电路元件)可以封装在顶层中。
用于顶层的生物相容材料可以是任何已知的合适材料，只要其对与本发明传感器中的生物受体相互作用的生物标志物是可透的。
顶层的生物相容材料优选是亲水性材料。该生物相容材料优选是生物相容的水凝胶。
在一些实施方案中，水凝胶优选是疏水性反应性单体与亲水性反应性单体的共聚物。合适的实例可以是亲水性单体构造单元(monomericbuilding block)与疏水性单体构造单元的下列组合：(i)亲水性：N-乙烯基吡咯烷酮，疏水性：甲基丙烯酸正丁酯；(ii)亲水性：甲基丙烯酸羟乙酯，疏水性：甲基丙烯酸甲酯；(iii)亲水性：甲基丙烯酸N-二甲基氨基乙酯，疏水性：丙烯酸环己酯。
在一些实施方案中，水凝胶是多糖，例如基于透明质酸(hyularon)或壳聚糖的那些，和基于合成多糖的那些，如乙基磺酸纤维素或羧甲基纤维素或其混合物。
在一些实施方案中，水凝胶是在脂族区中相差至少一个碳的聚醚的嵌段共聚物，例如聚乙二醇与聚丙二醇的ABA嵌段共聚物。
在一些实施方案中，水凝胶是nafion(四氟乙烯-全氟-3,6-二氧杂-4-甲基-7-辛烯磺酸共聚物)。
包含生物受体的生物相容层中的导电聚合物优选是由任选取代的式(I)的五元杂环合成的聚合物：
其中R1代表杂原子，优选N、S或O，
其中R2、R3各自独立地选自H、任选取代的优选1至4个碳原子的烷基、任选取代的O-烷基组成的组，其中任选取代的优选1至4个碳原子的烷基可以用例如羟基、烷基和烷基醚取代，并且其中R2和R3可以与它们连接的碳原子一起形成环。
其中杂原子为硫的取代的5元杂环的实例是3,4-亚烷基二氧噻吩。3,4-亚烷基二氧噻吩的优选实例包括2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二恶英(dioxine)、3,4-二氢-2H-噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环庚(dioxepine)或2,3,4,5-四氢噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环辛三烯(dioxocine)。3,4-亚烷基二氧噻吩的另一些优选实例包括：
2,3-二取代-2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二恶英
2-取代-2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二恶英
3-取代-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环庚
3,3-二取代-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环庚
3,3-双(取代)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环庚
或2,3,4,5-四取代-2,3,4,5-四氢噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环辛三烯。
特别优选的是：
2,3-二甲基-2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二恶英
3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环庚
3,3-双(甲氧基甲基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环庚
2,3,4,5-四甲基-2,3,4,5-四氢噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环辛三烯
2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二恶英-2-醇
2-甲基-2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二恶英
2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二恶英-2-基甲醇
2-苯基-2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二恶英
4-(2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二恶英-2-基甲氧基)丁烷-1-磺酸钠
3-甲基-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环庚
3,4-二氢-2H-噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环庚-3-基甲醇
3,4-二氢-2H-噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环庚-3-醇
5,10-二氢噻吩并[3,4-c][2,5]苯并二氧杂环辛三烯
或2-甲基-2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二恶英。最优选的单体是未取代的3,4-亚乙基二氧噻吩。
用于包含生物受体的生物相容层的不导电材料的实例包括3,4-二羟基-L-苯丙氨酸(L-DOPA)、壳聚糖、Nafion(四氟乙烯-全氟-3,6-二氧杂-4-甲基-7-辛烯磺酸共聚物)。
第三盘绕线材优选是银/氯化银参比电极。该参比电极还可以通过连接到电子电路元件相关点上充当天线。
本发明的传感器的平行线材可以进一步包括包含绝缘层的第四盘绕线材(可以用作天线)和/或包含绝缘层的第五盘绕线材(可以用作隔离物)。本发明传感器的线材还可以包括充当天线或隔离物的多于一个的额外盘绕线材。绝缘层可以例如由以下制成：聚对亚苯基二甲基、聚四氟乙烯、氟化乙烯丙烯、全氟烷氧基共聚物、聚苯硫醚、聚醚嵌段酰胺、聚醚酮、聚酰胺、聚酰亚胺、聚酯酰亚胺、聚乙烯如高密度聚乙烯和低密度聚乙烯、聚偏二氟乙烯或聚氨酯。
本发明传感器的平行线材可以包括具有包含生物受体的生物相容层的额外盘绕线材，其可用做额外的工作电极。额外盘绕线材可以具有与第二盘绕线材相同的结构。额外盘绕线材还可以具有不同于第二盘绕线材的结构，只要其可以通过适当地连接到电子电路元件上充当工作电极。特别地，在不同的工作电极上的生物受体可以是不同的。本发明传感器的线圈还可以包含多于一个的充当额外工作电极的额外盘绕线材。
本发明传感器中的生物受体优选是氧化还原酶(oxidoreductase，即redox enzyme)。该生物受体优选是酶学委员会(enzyme commission)组EC1.X.3的氧化还原酶，其中X＝1-17。这种类型的氧化还原酶的实例包括EC1.1.3(例如葡萄糖氧化酶、L-古洛糖酸内酯氧化酶、硫胺氧化酶、黄嘌呤氧化酶)、EC1.3.3(例如原卟啉原氧化酶)、EC1.4.3(例如单胺氧化酶)、EC1.5.3(例如肌氨酸氧化酶、二氢苯并菲啶氧化酶)、EC1.7.3(例如尿酸氧化酶)、EC1.8.3(例如亚硫酸氧化酶)、EC1.9.3(例如细胞色素C氧化酶)、EC1.10.3(例如邻苯二酚氧化酶、漆酶)和EC1.16.3(例如血浆铜蓝蛋白)。
生物受体可以优选地选自葡萄糖氧化酶、乳酸脱氢酶、丙酮酸脱氢酶和丙酮酸氧化酶组成的组。
下面将参照附图详细描述本发明，在附图中：
图1示意性例示了本发明的传感器的一个实施方案；
图2是本发明的传感器的一个实施方案的示意图，其中显示了电子电路元件的细节；
图3是本发明的传感器的另一实施方案的示意图，其中显示了电子电路元件的细节；
图4例示了本发明传感器中的电子电路元件中恒电势器的工作原理。
图5-8例示了本发明生物传感器的构造的多种实例。
图9例示了本发明方法的一个实例。
图10-13显示了与本发明相关的试验获得的多种图表。
图1例示了本发明的传感器100的一个实施方案。传感器100包含空心线圈10，所述空心线圈10包含平行盘绕的第一盘绕线材1、第二盘绕线材2、第三盘绕线材3、第四盘绕线材4和第五盘绕线材5。该空心线圈10连接到电子电路20。该电子电路20连接在该线圈10的端部。该实施例中的空心线圈10具有1mm的直径。
该第一盘绕线材1充当对电极。该第二盘绕线材2充当工作电极。该第三盘绕线材3充当参比电极。该第四盘绕线材4充当天线。该第五盘绕线材5充当隔离物。
该空心线圈10和该电子电路20被覆盖在连续的顶层11中。电子电路20包埋在顶层11下的树脂层21中。
该第一盘绕线材1由镀铂的不锈钢制成，并仅具有顶层11。
该第二盘绕线材2由镀铂的不锈钢制成，并在顶层11下具有聚合物层2A。该聚合物层2A是导电的并包含生物受体2B，在该实施例中为葡萄糖氧化酶。
该第三盘绕线材3是镀银的不锈钢，并在顶层11下涂有氯化银层3A。
该第四盘绕线材4由不锈钢制成，并在顶层11下涂有绝缘层4A。该绝缘层4A由例如PTFE制成。
该第五盘绕线材5由不锈钢制成，并在顶层11下涂有绝缘层5A。该绝缘层5A由例如PTFE制成。
天线4的回线22由电子电路元件2延伸至第四盘绕线材4的不同环(loop)(未显示)，以便形成闭环天线。
在使用过程中，该实施方案的传感器放置在充满泪液的下眼睑中。泪液中的葡萄糖通过第二盘绕线材2的聚合物层2A中的葡萄糖氧化酶的催化作用产生H2O2。
该传感器通过靠近下眼睑放置的收发器(未显示)生成的电磁场运行。电磁场感应出穿过线圈的电流。电流水平取决于H2O2的水平，其进一步取决于泪液中的葡萄糖水平。电子电路20生成指示葡萄糖水平的信号，并通过线圈4将其发送至外部装置。
图2示意性例示了本发明的传感器的一个实施方案。更详细地例示了电子电路20元件。在此实施例中，线圈10包含用作天线的盘绕线材。电子电路元件20由恒电势器40、参比源80、A/D转换器50、微处理器60和RF收发器70组成。恒电势器40将工作电极的电流转化为电压。通过A/D转换器50将电压数字化为计数。参比源80向恒电势器40提供必要的偏压。微处理器60控制传感器的处理。该计数即传感器原始数据通过微处理器60按例如Norm ISO 18000-3中所述转化为传送数据包。RF收发器70采用电感耦合无线连接到读数装置(未显示)。该RF收发器70通过回线30连接到天线线圈。该RF收发器70使用天线线圈将含有传感器原始数据的数据包传送至读数装置。传感器也使用电感耦合来无线驱动。对数据和功率传输，使用同一个天线线圈。
图3示意性例示了本发明传感器的电子电路元件的一个实施方案。除天线外，图3与图2相同。在此实施例中，该线圈不包含用作天线的盘绕线材。而是，该电子电路元件包含用于数据和功率传输的天线。
图4例示了本发明传感器中的电子电路元件中的恒电势器的工作原理。恒电势器由差分输入放大器(OpAmp)和转移阻抗放大器(TIA)组成。差分输入放大器比较工作电极(WE)与参比电极(RE)之间的电势以调节所需的工作偏置电势。为此，可以将工作电极与参比电极之间的电压放大并施加到对电极上作为误差信号。由此将工作电极与参比电极之间的电压保持为恒定。转移阻抗放大器连接到工作电极上并将电池电流转化为电压(Out，输出)。转移阻抗放大器将工作电极的电势保持在假接地。
图5-8例示了本发明生物传感器的构造的多种实例。
在图5中，线圈由四个平行盘绕的线材组成。该线材连接到电子电路元件的相应点，以使它们分别充当：对电极1，工作电极2，参比电极3和天线4。
在图6中，线圈由三个平行盘绕的线材组成。该线材连接到电子电路元件的相应点上，以使它们分别充当：对电极1，工作电极2，参比电极3’。在此实施方案中，充当参比电极的线材也充当天线。
在图7中，线圈由五个平行盘绕的线材组成。该线材连接到电子电路元件的相应点上，以使它们分别充当：对电极1，工作电极2，参比电极3，天线4和隔离物5。
在图8中，线圈由四条平行盘绕的线材组成。该线材连接到电子电路元件的相应点上，以使它们分别充当：对电极1，工作电极2，参比电极3’和隔离物5。在此实施方案中，充当参比电极3’的线材也充当天线。
本发明方法的一个实施例以图9为参考来被描述。
如图9(a)所示，四个线材平行缠绕在芯轴上。在本实施例中，三个线材由镀铂的不锈钢制备，并且未被涂布。剩下的一个线材是镀银的不锈钢并涂有氯化银层。
随后，如图9(b)所示，具有盘绕线材的芯轴被放置在EDOT、葡萄糖氧化酶和PEG的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。两个镀铂的不锈钢线材和一个银/氯化银线材连接至外部的电子电路使得形成能够进行电聚合过程的三电极电化学电池。电流通过未被涂布的当作工作电极的镀铂不锈钢线材。例如，电势从0.3V在0.2-1.2V之间在0.1V/s的扫描速率下循环30个循环。EDOT在线材的表面聚合并在其上形成包含葡萄糖氧化酶的PEDOT涂层。因此获得其中只有一个线材涂布有包含葡萄糖氧化酶的PEDOT的线圈。
从溶液中取出芯轴并且擦拭去除过量溶液。芯轴然后放置在EDOT、乳酸脱氢酶和添加剂的第二缓冲溶液中。再次，形成能够进行电聚合过程的三电极电化学电池，但使用剩余的未涂布的Pt线材作为工作电极。电流通过所述工作电极。EDOT在线材的表面聚合并在其上形成包含乳酸脱氢酶的PEDOT的涂层。
因此获得其中一个线材涂布有包含葡萄糖氧化酶的PEDOT以及另一个线材涂布有包含乳酸脱氢酶的PEDOT的线圈。从溶液中取出芯轴并且擦拭去除过量溶液。将四个线材的线圈从芯轴取出。
如图9(c)所示，线圈随后被切割成若干具有合适长度例如1cm的线圈。合适长度的线圈的四个线材连接至电子电路元件使得它们执行如下功能：
涂布有包含葡萄糖氧化酶的PEDOT的线材和涂布有包含乳酸脱氢酶的PEDOT的线材：工作电极
未涂布的线材：对电极
具有氯化银层的镀银不锈钢：参比电极。
进行连接后，用生物相容树脂封装电子电路元件。线圈的另一侧还具有生物相容树脂的端部封盖。结果示于图9(d)。
线圈和电子电路元件的组装涂布有多糖。因此获得封装在多糖水凝胶中的传感器。
实施例
实施例1：制备具有PEDOT的导电层而不具有顶层的Pt工作电极(非平行线材)
通过将3,4-亚乙基二氧噻吩(EDOT)(～10-2M)分散在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中制备(酶)工作电极，加入GOX(～110U/mL)并在不搅拌的情况下令其溶解。
使用三电极电化学系统，其中铂盘绕线材(直径0.01mm)充当工作电极(WE)，铂盘绕线材充当对电极(CE)和盘绕的Ag/AgCl/饱和KCl充当参比电极(RE)。所述线材并非平行盘绕，而是作为单独元件存在。所述电极构成用于电聚合过程的电化学电池。
在使用前在超纯水中超声清洁WE。电极放置在EDOT/GOx/PBS溶液中，并且电势在0.2至1.2V/s之间循环15个循环。所得的涂布电极用新鲜的PBS溶液洗涤，并可以直接使用，获得固定到铂线材上的GOxPEDOT基质(Pt/PEDOT/GOx)。
实施例2：传感功能
使用实施例1获得的三电极设置制作葡萄糖校准曲线。
制备以0.05mM的步幅由0.00至0.40mM和以0.5mM的步幅由0.50至8.00mM的葡萄糖PBS溶液。
对不同溶液实施电流分析法。在连续搅拌溶液的同时，施加相对Ag/AgCl/饱和KCl为600mV的一个电势步骤，并测量电流600s。计算60至600秒之间的平均电流和标准偏差并相对于葡萄糖浓度进行绘图。
观察到，电流与0至10mM之间的葡萄糖浓度呈线性正比。对低浓度范围(0至0.7mM)制作的校准曲线显示在图10中。符号代表单个测量点，直线代表对这些点的最小二乘法拟合。证实在高血糖浓度、生理学浓度和低血糖浓度下检测葡萄糖的附加实施例显示在图11中。0mM至3.9mM之间的区域代表低血糖区，3.9mM至5.5mM的区域代表正常葡萄糖区，高于5.5mM的区域代表高血糖区。
实施例3：制备具有PEDOT的导电层且不具有顶层的Pt工作电极(非平行线材)
通过将3,4-亚乙基二氧噻吩(EDOT)(0.01M)分散在含有PEG8000(0.001M)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中制备(酶)工作电极。向EDOT溶液中加入GOx(5312.7U)并在不搅拌的情况下令其溶解。
使用三电极电化学系统：由盘绕工作电极(WE)，直径1.5mm，作为对电极(CE)的铂盘绕线材和Ag/AgCl/饱和KCl参比电极(RE)组成。所述电极构成用于电聚合过程的电化学电池。
在H2SO4、超纯水以及最后在PBS中依次预清洁WE。电极放置在EDOT/GOx/PEG/PBS溶液中，并且电势从0.3V在0.2至1.2V之间在0.1V/s的扫描速率下循环30个循环。
由此获得涂布有包含GOx的PEDOT导电性涂层的盘绕的铂线材。
实施例4：传感功能
重复实施例2，但是工作电极用实施例3获得的电极代替。制作校准曲线，表明测得的通过该工作电极的电流基本上与葡萄糖浓度呈比例，如图12所示。
实施例5：平行线材
重复实施例1-4，不同的是用作WE、CE和RE的线材平行盘绕。在其中使用未平行盘绕的线材的实施例(实施例1-4)与其中使用平行盘绕的线材的实施例(实施例5)之间没有发现传感行为方面的显著差别。
实施例6：具有顶层的平行线材
重复实施例1-4，不同的是用作WE、CE和RE的线材平行盘绕且用Nafion(四氟乙烯-全氟-3,6-二氧杂-4-甲基-7-辛烯磺酸共聚物)的溶液(10重量％在水中)浸蘸涂布该线圈并令其在室温下干燥。获得封装在Nafion中的线圈。实施例5与6之间在传感行为方面没有发现显著差别。
实施例7：制备具有PEDOT的导电层的Pt工作电极(平行线材)
可以用BMA与NVP的共聚物涂布镀铂不锈钢的线材(直径0.152毫米)。可以用PEDOT/GOx电化学涂布另一镀铂不锈钢的线材(直径0.152毫米)并可以再用BMA与NVP的共聚物涂布。可以用氯化银层涂布镀银不锈钢线材(直径0.152毫米)，其还可以用该共聚物涂布。这三个线材可以绕芯轴平行盘绕。形成的线圈具有0.87mm的外径。在移除芯轴后，可以将该线圈切成长度为1cm的件。线圈的一个端部可以用一滴UV可固化聚合物封闭。该线圈另一端的三个线材随后可以连接到电子电路。
根据类似于实施例2的程序制作校准曲线。测得的通过该工作电极的电流基本上与葡萄糖浓度呈比例。
实施例8
将根据实施例1-7制得的线圈连接到电子电路元件以形成生物传感器。由传感器获得的电子信号可以通过天线系统传送并由例如安装在一副眼镜中的外部装置接收。其接下来可以放大信号，并将信号传送至另一装置，例如胰岛素泵。
实施例9
直径0.127mm的两个铂线材在下面的步骤中被提供用作工作电极和对电极。在使用之前通过在H2SO4、超纯水以及最后的PBS中依次洗涤来清洁铂线材。
参比电极的构建如下：用作工作电极的直径0.127mm的银线材在KCl的饱和溶液(3.4g KCI，10ml MilliQ)中创建电化学电池。然后施加2次50s的相对参比电极的6V电势。电极然后在电解质溶液中过夜放置，然后进行电势测量(零电流)。
如图9b所示，如上获得的三个线材围绕非导电芯轴平行盘绕。
在室温下向磷酸盐缓冲盐水的搅拌溶液(PBS，10mL，pH7.4)中加入EDOT(20L，2×10-2m)，5分钟之后加入聚乙二醇(PEG，30mg，平均Fw＝6000g/mol，5×10-4m)。将所得溶液再搅拌5分钟之后加入葡萄糖氧化酶(7mg，Aspergillus niger，270U/mg材料，BBI酶)，并温和搅拌。
平行盘绕的线材和芯轴浸没在含有EDOT和葡萄糖氧化酶的PBS溶液中。用循环伏安法法(0-1.2V，40个循环，0.05V/s，对参比电极)在工作电极表面上电聚合EDOT。从芯轴上移除平行盘绕的线材。在此之后，电极被切至适当的长度。
向平行盘绕的线材施加顶部涂层。平行盘绕的线材在壳聚糖(2mL，1％在MilliQ/AcOH(99:1)中)和戊二醛(20uL，25％在水中)的混合物中通过浸蘸涂布被涂布。涂层在室温下干燥2小时，然后传感器系统是适合使用的。
实施例10
使用由实施例9获得的平行盘绕的电极设置来制作葡萄糖校准曲线。
制备以0.25mM的步幅由0.00mM至1mM和以1mM的步幅由1.0mM至5.0mM的葡萄糖PBS溶液。
对不同溶液实施电流分析法。在不搅拌的情况下，施加相对Ag/AgCl为500mV的一个电势步骤并测量电流150s。计算60秒至150秒之间的平均电流和标准偏差并相对葡萄糖浓度进行绘图。
结果示于图13。观察到电流在0至5mM之间与葡萄糖浓度呈线性比例。

Claims (14)

1.一种制备包含空心线圈和连接到该线圈的电子电路元件的生物传感器的方法，所述空心线圈包含平行盘绕的线材，所述方法包括：
1)提供其上线材平行缠绕的芯轴，所述线材包括至少第一线材，第二线材和第三线材，
2a)将芯轴浸没在第一缓冲溶液中，所述第一缓冲溶液包含第一生物受体、第一单体和任选的添加剂，
2b)配置线材使得第二线材能够被用作电聚合过程使用的三电极电化学电池的工作电极，第一线材能够被用作电聚合过程使用的三电极电化学电池的对电极并且第三线材能够被用作电聚合过程使用的三电极电化学电池的参比电极，
3)使电流通过第二线材来形成由第一单体聚合的第一聚合物的第一生物相容涂层，其包含第二线材上的第一生物受体，
4)从芯轴上移除线圈，
5)将线材连接到电子电路元件的其相应点，使得所述第二线圈能够被用作工作电极，第一线材能够被用作对电极并且所述第三线材能够被用作参比电极，以及
其中所述电子电路元件被构造成使得其能够基于生物受体的活性生成无线接收器的输入信号并将输入信号无线发送至无线接收器。
2.根据权利要求1的方法，其中所述线材包括额外线材并且所述方法进一步包括以下步骤：
2a')将芯轴浸没在第二缓冲溶液中，所述第二缓冲溶液包含第二生物受体、第二单体和任选的添加剂，其中所述第二生物受体不同于第一生物受体，
2b')配置线材使得所述额外线材能够被用作电聚合过程中使用的三电极电化学电池的工作电极，第一线材能够被用作电聚合过程中使用的三电极电化学电池的对电极并且第三线材能够被用作电聚合过程中使用的三电极电化学电池的参比电极，
3')使电流通过所述额外线材来形成由第二单体聚合的第二聚合物的第二生物相容涂层，其包含所述额外线材上的第二生物受体，以及
其中步骤5)包括将所述额外线材连接到电子电路元件使得所述额外线材能够被用作工作电极的步骤。
3.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述方法还包括在步骤5)之后在电子电路元件上提供生物相容树脂封盖的步骤。
4.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述线材还包括涂有绝缘层的第四线材，并且步骤5)包括将所述第四线材连接至电子电路元件以使得所述第四线材能够被用作天线的步骤。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述线材还包括涂有绝缘层的第五线材，其能够被用作隔离物。
6.根据前述权利要求中任一项的方法，其还包括在步骤4)和5)之间将所述线圈切割至5-50mm长度的步骤。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其还包括在步骤5)之后在生物传感器上提供生物相容材料的顶部涂层的步骤。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述传感器具有0.1至3mm的直径。
9.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一盘绕线材具有Pt表面。
10.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一单体是任选取代的式(I)的五元杂环：
其中R1代表杂原子，优选N、S或O，
其中R2、R3各自独立地选自H、任选取代的优选1至4个碳原子的烷基、任选取代的O-烷基组成的组，其中任选取代的优选1至4个碳原子的烷基能够用例如羟基、烷基和烷基醚取代，并且其中R2和R3能够与它们连接的碳原子一起形成环。
11.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述第三盘绕线材是银/氯化银参比电极。
12.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述生物受体是氧化还原酶。
13.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述生物受体是酶学委员会组EC 1.X.3的氧化还原酶，其中X＝1-17。
14.根据权利要求1-12中任一项的方法，其中所述生物受体选自葡萄糖氧化酶、乳酸脱氢酶、丙酮酸脱氢酶和丙酮酸氧化酶组成的组。
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