CN104288768A - α2-肾上腺素能受体激动剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及α2-肾上腺素能受体激动剂的用途。具体而言，本发明涉及使受试者皮肤晒黑的方法、化妆品和外用组合物。所述方法涉及向受试者施用含有α2肾上腺素能受体激动剂例如溴莫尼定的组合物。所述的化妆品和外用组合物包含α2肾上腺素能受体激动剂例如溴莫尼定。

Description

α2-肾上腺素能受体激动剂的用途
本申请是申请号为201180042175.3，申请日为2011年6月29日，发明名称为“α-肾上腺素能受体激动剂用于预防或治疗皮肤肿瘤的用途”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及α2-肾上腺素能受体激动剂的用途，更特别是α2-肾上腺素能受体激动剂使受试者皮肤晒黑的用途。
背景技术
UV辐射已被证明是一系列皮肤损伤(从过早老化到美国所有癌症中最普遍的皮肤癌)的原因。皮肤癌是一种恶性的表皮/真皮肿瘤，也就是说，它具有不受控制的生长性，侵入附近组织，并且如果不及时治疗，可能会蔓延至整个身体，转移并最终杀死宿主。基底细胞和鳞状细胞癌占皮肤癌病例的大多数。因皮肤癌死亡的首要原因是恶性黑色素瘤。据估计，20％的美国人口在其生命周期中将发展成皮肤癌。
除了皮肤癌之外，也存在良性皮肤肿瘤和前恶性(pre-malignant)皮肤肿瘤。良性皮肤肿瘤不会转化成皮肤癌。良性皮肤肿瘤的实例包括，但不限于，痣、脂溢性角化病、皮肤标记(acrochordons)(也称为皮赘)、表皮样囊肿或皮脂腺囊肿和皮肤纤维瘤。前恶性皮肤肿瘤是一个密闭的团块，其不侵入周围组织，因此尚未被定义为癌性的(cancerous)。然而，随着时间的推移，它们能够去分化并变为恶性。前恶性癌症的一种常见形式是原位癌，其中所述细胞是瘤性的(neoplastic)并且继续繁殖，但不离开其密闭的空间。
皮肤肿瘤能够通过各种治疗方法来治疗，如外科手术切除或经由切除、冷冻治疗、电烙术、化学烧灼、以及辐射或外用细胞毒性药物的破坏。如果恶性皮肤肿瘤在早期被发现，治疗通常是有效的。然而，所述治疗仍然具有侵入性。
α肾上腺素能激动剂是一种选择性地刺激α肾上腺素能受体的药物。所述α-肾上腺素能受体有两个亚类α1和α2。受体激动剂之间的完全选择性很少能实现，一些药物具有部分选择性。
α肾上腺素能受体激动剂已被用于治疗一些症状，包括高血压、充血性心脏衰竭、心绞痛、肌肉痉挛、青光眼、腹泻，并且用于抑制阿片类戒断症状(J.P.Heible和R.R.Ruffolo,Therapeutic Applications of Agents Interacting with a-Adrenoceptors,p.180-206 in Progress in Basic and Clinical Pharmacology Vol.8,P.Lomax and E.S.Vesell Ed.,Karger,1991)。
据报道，采用α-肾上腺素能受体激动剂(例如，可乐定、羟甲唑啉、右旋美托咪定等)的α-肾上腺素能受体的活化与人类肿瘤上皮乳腺癌细胞系或小鼠乳腺肿瘤细胞系的增强的增殖有关。参见，例如，Vázquez等人,Cancer ChemotherPharmacol.2006 Jul；58(l):50-61.Epub 2005 Nov 15；和Bruzzone等人,Br JPharmacol.2008 Oct；155(4):494-504.Epub 2008 Jul 7。另据报道，α2-肾上腺素受体拮抗剂育亨宾抑制胰腺癌细胞的增殖并诱导其凋亡，这表明育亨宾能够用作针对胰腺癌的抗癌药物。Shen等人,World J Gastroenterol.2008 Apr 21；14(15):2358-63。另据报道，α2-肾上腺素能受体的刺激抑制胆管癌，胆管的癌症。Kanno等人,Hepatology,2002,Volume 35,Issue 6(p 1329-1340)。目前的文献，然而不是广泛的，的确表明α-肾上腺素能受体可以在肿瘤形成中发挥作用，并且这些受体的刺激或拮抗作用能够导致肿瘤组织的增强的生长或者抑制，这取决于底层细胞亚型(underlying cellular sub-type)。
需要有改进的非侵入性的方法和组合物，其将有效地预防皮肤肿瘤的形成或减少皮肤肿瘤的发展，特别是由UV辐射诱导的皮肤肿瘤。本发明涉及这样的改进的方法和组合物。
发明内容
发明简述
令人惊奇地发现，采用α2肾上腺素能受体激动剂的治疗已经导致暴露于UV辐射中的受试者体内皮肤肿瘤形成的显著延迟和皮肤肿瘤生长的显著衰退。
在一个普通方面中，本发明的实施方案涉及一种预防受试者体内皮肤肿瘤进展的方法。该方法包含给受试者施用一种组合物，其包含治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂和药学上可接受的载体。
在另一个普通方面中，本发明的实施方案涉及一种抑制受试者体内存在的皮肤肿瘤进展的方法，其包含给受试者施用一种组合物，所述组合物包含治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂和药学上可接受的载体。
在另一个普通方面中，本发明的实施方案涉及一种诱导皮肤肿瘤细胞死亡或抑制皮肤肿瘤细胞生长的方法，其包含使皮肤肿瘤细胞接触一种组合物，所述组合物分别包含足以诱导肿瘤细胞死亡或抑制其生长的量的α2肾上腺素能受体激动剂。
在另一个普通方面中，本发明的实施方案涉及一种用于保护受试者的皮肤、嘴唇或头皮以对抗UV-辐射的损伤效应的方法。所述方法包含给受试者施用一种组合物，其包含安全且有效量的α2肾上腺素能受体激动剂。
在另一个普通方面中，本发明的实施方案涉及一种用于使受试者皮肤晒黑的方法，其中所述方法包含给受试者施用一种组合物，其包含安全且有效量的α2肾上腺素能受体激动剂。
本发明的另一个方面涉及一种化妆品，其包含：
(1)包含安全且有效量的α2肾上腺素能受体激动剂的外用组合物；和
(2)关于将所述外用组合物应用到受试者的皮肤、嘴唇或头皮上以对抗UV-辐射的损伤效应的说明。
本发明的其它另一个方面涉及一种用于使受试者皮肤晒黑的外用组合物，其包含：
(1)安全且有效量的α2肾上腺素能受体激动剂和；
(2)安全量的晒黑剂。
在下面的公开文本(包括本发明的详细描述及其优选的实施方案和所附权利要求书)中，本发明的其它方面、特征和优点将是显而易见的。
附图说明
图1为肿瘤发病率的组群比较，其显示了以周数计的可观察到的肿瘤的首次发病率(两性混合)。
图2为肿瘤发病率的组群比较，其显示了以周数计的1mm的肿瘤的首次发病率(两性混合)。
图3为肿瘤发病率的组群比较，其显示了以周数计的2mm的肿瘤的首次发病率(两性混合)。
图4为肿瘤发病率的组群比较，其显示了以周数计的4mm的肿瘤的首次发病率(两性混合)。
具体实施方式
发明详述
在背景技术和整篇说明书中引用或描述了各种出版物、文章和专利；通过引用其全部内容的方式将这些参考文献中的每一篇并入本文。对于已经包括在本说明书中的文档、行为、材料、设备、物品等的讨论的目的在于提供用于本发明的上下文。这样的讨论并不是承认相对于任意公开的或要求保护的发明而言，任意或所有这些因素构成了现有技术的一部分。
除非另有定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常所理解的含义相同的含义。否则，本文所使用的某些术语具有在说明书中规定的含义。通过引用将本文所引用的所有专利、公开的专利申请和出版物并入文中，如同在本文中充分阐述一般。必须指出的是，如本文及所附权利要求书中所使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括复数参照物，除非上下文中另有明确规定。
如本文所使用，“α2肾上腺素能受体激动剂”或“α2肾上腺受体激动剂”是指一种化合物，其结合至并刺激α肾上腺素能受体亚类α2。
如本文所使用，化合物的名称旨在涵盖化合物的所有可能存在的异构体形式(例如，光学异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或外消旋体混合物)、酯、前药、代谢物形式或药学上可接受的盐。例如，“溴莫尼定”能够是化合物(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺，和化合物的任何药学上可接受的盐，如酒石酸溴莫尼定。
如本文所使用，短语“药学上可接受的盐”是指那些感兴趣的化合物的盐，其对于哺乳动物的外用而言是安全且有效的并且具有所需的生物活性。药学上可接受的盐包括存在于特定化合物中的酸性或碱性基团的盐。药学上可接受的酸加成盐包括，但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、gentisinate、富马酸盐、葡糖酸盐、glucaronate、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸))。在本发明中所使用的某些化合物能够与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱的盐包括，但不限于，铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐。有关药学上可接受的盐的综述参见BERGE等人,66 J.PHARM.SCI.1-19(1977)，通过引用将其并入本文。
如本文所使用，术语“水合物”是指感兴趣的化合物(或其药学上可接受的盐)，其进一步包括通过非共价分子间力结合至其的化学计量量或非化学计量量的水。
在本发明的一个实施方案中，所述α2肾上腺素能受体激动剂包括，但不限于，在已公布的美国专利申请US20050276830中公开的α2肾上腺素能受体激动剂，通过引用其全部内容将其并入本文。
能够在本发明中使用的代表性α2肾上腺素能受体激动剂包括，但不限于，在表1中列出的那些。
表1：代表性α2肾上腺素能受体激动剂
最优选的α2肾上腺素能受体激动剂是溴莫尼定，(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺及其药学上可接受的盐，如溴莫尼定酒石酸盐。
能够在本发明中使用的α2肾上腺素能受体激动剂的其它实例包括，但不限于，右旋美托咪定、美托咪定、罗米非定、可乐定、地托咪定、洛非西定、甲苯噻嗪、替扎尼定、胍法辛和双甲脒。
根据本发明，α2肾上腺素能受体激动剂能够通过外用、表皮(epicutaneous)、经皮、皮下或肌内递送的途径施用于受试者。在一个优选的实施方案中，通过皮下递送或皮肤上的外部应用，α2肾上腺素能受体激动剂被递送至肿瘤位点或遭受UV损伤的皮肤区域。
如本文所使用，“外部应用(topical application)”和“外部应用(topicallyapplying)”是指在需要治疗的皮肤上直接涂抹或散布，例如，通过使用手或给药器(applicator)。
如本文所使用，“皮下递送”是指直接沉积在皮肤中或皮肤下面，或者在皮下脂肪层中，其通过使用给药器如一根针、一组多针矩阵(multi-needle array)、一种能够皮下递送的基于能量的递送系统、一种能够皮下递送的基于压力的递送系统、一种能够皮下递送的无针(needleless)递送系统，或者类似的医疗器械。
如本文所使用，“皮肤肿瘤”包括皮肤癌、良性皮肤肿瘤和前恶性皮肤肿瘤。皮肤癌包括，但不限于，基底细胞癌和鳞状细胞癌以及恶性黑色素瘤。良性皮肤肿瘤的实例包括，但不限于，痣、脂溢性角化病、皮肤标记(也称为皮赘)、表皮样囊肿或皮脂腺囊肿和皮肤纤维瘤。前恶性皮肤肿瘤包括，但不限于原位癌。
本发明的一个实施方案涉及一种预防受试者体内皮肤肿瘤形成的方法，其包含给受试者施用一种组合物，所述组合物包含有效量的α2肾上腺素能受体激动剂和药学上可接受的载体。
如本文所使用，“α2肾上腺素能受体激动剂的有效量”是指足以预防或延缓(哺乳动物或人类)组织系统中皮肤肿瘤形成的α2肾上腺素能受体激动剂的用量。
如本文所使用，术语“受试者”是指将被或已被施用根据本发明的实施方案的化合物或外用制剂的任何哺乳动物，优选人。
如本文所使用，术语“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接地源自特定量的特定成分的组合的任何产品。
如本文所使用，“预防(prevention)”或“预防(preventing)”指的是获得皮肤肿瘤的风险的降低。在一个实施方案的优选模式中，作为预防性措施的特定化合物被施用于具有皮肤肿瘤易感性的受试者，即使这种疾病的症状是不存在或最小化的。
如本文所使用的，“药学上可接受的载体”是指适合于本发明应用而且没有不适当的毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、变态反应等的载体。该术语并未旨在限制其所描述的成分。
本发明的另一个实施方案涉及一种抑制受试者体内存在的皮肤肿瘤进展的方法，其包含给受试者施用一种组合物，所述组合物包含治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂和药学上可接受的载体。
如本文所使用，“α2肾上腺素能受体激动剂的治疗有效量”是指足以预防或延缓(哺乳动物或人类)组织系统中皮肤肿瘤进展的α2肾上腺素能受体激动剂的用量。
本领域技术人员将认识到，在本发明中使用的治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂能够随着因素而变化，如特殊的受试者(例如，年龄、饮食、健康状况等)、暴露于UV辐射的程度、寻求治疗或预防的皮肤肿瘤的严重程度和并发症、所使用的制剂等。基于本公开，能够进行标准化程序来评估组合物施用于受试者的效果，从而使本领域技术人员确定施用于受试者的治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂。例如，α2肾上腺素能受体激动剂在预防皮肤肿瘤形成或者预防或延缓皮肤肿瘤进展方面的临床观察到的有益效果。
所述临床观察到的有益效果能够是一种情况，当在能够观察到与皮肤肿瘤有关的体征和/或症状之后将本发明的组合物施用至受试者时，所述体征和/或症状可被预防进一步发展或加重，或者以低于不施用根据本发明的实施方案的特定组合物的程度发展。所述临床观察到的有益效果同样能够是，当在能够观察到与皮肤肿瘤有关的体征和/或症状之前将本发明的组合物施用至受试者时，所述体征和/或症状可被预防发生或者随后以低于不施用根据本发明的实施方案的特定组合物的程度发生。
在另一个实施方案中，治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂将减少与皮肤肿瘤或与皮肤肿瘤相关的体征和/或症状相关的受试者的不适。
本发明的方法能够与一种或多种用于预防皮肤肿瘤形成或抑制其进展，或者治疗存在的皮肤肿瘤或与其相关的体征和/或症状的其它治疗或药物联合使用。
例如，治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂能够与用于治疗皮肤肿瘤的疗法，如外科-手术刀(surgery-scalpel)、冷冻手术(cryosurgery)、电-外科手术(electro-surgery)、化学-外科手术(chemo-surgery)，或辐射和细胞毒性剂，如烷基化剂，例如，氮芥、乙烯亚胺、氟尿嘧啶、环磷酰胺；抗代谢物，例如，8-氮杂鸟嘌呤、6-巯基嘌呤、氨基喋呤、氨甲喋呤；抗生素，例如，赘瘤霉素、放线菌素、carcinophyrin、丝裂霉素-C、色霉素、博莱霉素、长春碱；激素，例如，性激素、肾上腺皮质激素、糖皮质激素；放射性同位素-P 32、I 131、Co 60、Au 190；或植物衍生物，如鬼臼树脂、秋水仙素、乳草或相思子(Abrus precatorius)。
其它药物或治疗能够与α2肾上腺素受体激动剂同时地，或相继地以及在一段时间间隔内施用于受试者，以至于活性成分或药物能够共同发挥作用以治疗或预防皮肤肿瘤和与其相关的体征和/或症状。例如，其它药物或治疗和α2肾上腺素能受体激动剂能够在相同的或单独的制剂中于相同的或不同的时间施用。
任何合适的施用途径能够用于递送额外的治疗或药物包括，但不限于，口服、口腔内、直肠、肠胃外、外用、表皮、经皮、皮下、肌内、鼻内、舌下、颊部、硬膜内、眼内、呼吸道内或鼻部吸入。
本发明的另一个实施方案涉及一种诱导皮肤肿瘤细胞死亡或抑制其生长的方法，其包含使皮肤肿瘤细胞接触一种组合物，所述组合物分别包含足以诱导肿瘤细胞死亡或抑制其生长的量的α2肾上腺素能受体激动剂。接受治疗的细胞能够是在体外培养物中的细胞，或者是哺乳动物体内的细胞。
本发明还涉及一种用于保护受试者的皮肤、嘴唇或头皮以对抗UV-辐射的损伤效应的方法，其中所述方法包含给受试者施用一种组合物，其包含安全且有效量的α2肾上腺素能受体激动剂。
如本文所使用的，α2肾上腺素能受体激动剂的安全且有效量指的是足以保护皮肤对抗UV-辐射的损伤效应(特别是UV-诱导的皮肤肿瘤)，但又足够低以避免严重的副作用的α2肾上腺素能受体激动剂的用量。α2肾上腺素能受体激动剂的安全且有效量将随着的受试者的年龄、健康状况和环境中的紫外线暴露、治疗的持续时间和性质、特定成分，或所使用的组合物，所利用的特殊的药学上可接受的载体等因素而变化。
α2肾上腺素能受体激动剂能够与安全且有效量的防晒剂一起施用，所述防晒剂吸收或反射太阳光中的一些UV辐射，从而有助于保护皮肤对抗阳光或UV损伤。
如本文所使用，“安全且有效”指的是在应用组合物时，足以提供光保护(photoprotection)但又不至于造成任何不可接受的副作用或皮肤反应的防晒剂的用量。该用量随着所选择的防晒剂和所需的防晒系数(SPF)而变化。市售的防晒产品具有范围从2至40或更高的SPF值。根据本发明的实施方案，一种外用组合物包含安全和有效防护UV-损伤量的α2肾上腺素能受体激动剂，和大约1％至大约20％(重量)的防晒剂。
合适的防晒剂能够以这样一种方式与在本发明中使用的α2肾上腺素能受体激动剂混合，以至于不发生从本质上降低用于预防和/或治疗皮肤肿瘤以及光保护的组合物的有效性的相互作用。众多的防晒剂适合于与α2肾上腺素能受体激动剂组合使用，包括，但不限于：对氨基苯甲酸、其盐及其衍生物(乙基、异丁基、甘油基酯；对-二甲氨基苯甲酸)；氨茴(即，邻-氨基苯甲酸酯；甲基、薄荷基、苯基、苄基、苯乙基、沉香基、松油基和环己烯基酯)；水杨酸酯(戊基、苯基、苄基、薄荷基、甘油基和二丙二醇基酯)；肉桂酸衍生物(薄荷基和苄基酯、α-苯基肉桂腈；丁基肉桂酰丙酮酸盐)；二羟基肉桂酸衍生物(伞形酮、甲基伞形酮、甲基乙酰基伞形酮)；三羟基-三羟基肉桂酸衍生物(七叶亭、甲基七叶亭、瑞香素，及其糖苷，七叶苷和瑞香苷)；碳氢化合物(二苯基丁二烯、茋)；二亚苄基丙酮和亚苄基苯乙酮；萘酚磺酸盐(2-萘酚-3,6-二磺酸和2-萘酚-6,8-二磺酸的钠盐)；二羟基萘甲酸及其盐；邻-和对-羟基二苯基二磺酸盐；香豆素衍生物(7-羟基、7-甲基、3-苯基)；二唑(2-乙酰基-3-溴吲唑、苯基苯并噁唑、甲基萘并噁唑，各种芳基苯并噻唑)；奎宁盐(硫酸氢盐、硫酸盐、氯化物、油酸盐和单宁酸盐)；喹啉衍生物(8-羟基喹啉盐、2-苯基喹啉)；羟基-或甲氧基-取代的二苯酮；尿酸和紫尿酸；单宁酸及其衍生物(例如，六乙基醚)；(丁基卡必基)(6-丙基胡椒基)醚；氢醌；二苯酮(氧苯酮、磺异苯酮、二羟苯酮、苯并间苯二酚、2,2',4,4'-四羟基二苯甲酮、2,2'-二羟基-4,4'-二甲氧基二苯甲酮、奥塔苯酮；4-异丙基二苯甲酰基甲烷；丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷；依托立林；和4-异丙基-二-苯甲酰基甲烷。参见，例如，Segarin等人,at Chapter VIII,pages 189 et seq.,of Cosmetics Science andTechnology。
本发明的组合物中使用的优选的防晒剂包括，例如，2-乙基己基对甲氧基肉桂酸酯、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、辛基二甲基对氨基苯甲酸及其混合物。
本发明的另一方面涉及一种组合物和一种将受试者的皮肤晒黑的方法，其中所述方法包含向受试者施用包含安全且有效量的α2肾上腺素能受体激动剂的组合物。
如本文所使用，α2肾上腺素能受体激动剂的安全且有效量是指足以保护皮肤抵抗UV辐射的损伤效应(特别是UV-诱导的皮肤肿瘤)的α2肾上腺素能受体激动剂的用量，但又足够低以避免严重的副反应的用量。所述α2肾上腺素能受体激动剂的安全且有效量将随着晒黑剂及其在本文所使用的浓度、受试者暴露于UV的持续时间和性质、治疗的持续时间和性质、特定成分，或所使用的组合物，所利用的特殊的药学上可接受的载体等因素而变化。
α2肾上腺素能受体激动剂能够与安全量的晒黑剂一起施用，所述晒黑剂有助于在暴露于自然或人工日光之后增加和/或延长皮肤晒黑。根据本发明的一个实施方案，一种用于将受试者的皮肤晒黑的外用组合物包含安全且有效量的α2肾上腺素能受体激动剂和安全量的晒黑剂。
合适的晒黑剂能够以这样一种方式与在本发明中使用的α2肾上腺素能受体激动剂混合，以至于不发生从实质上降低用于皮肤肿瘤预防和/或治疗以及用于皮肤晒黑的组合物的有效性的相互作用。能够在本发明中使用的晒黑剂的实例包括，但不限于，酪氨酸、核黄素、胶原蛋白水解物及其组合。
根据本发明的实施方案的一种组合物包含有效量的，或治疗有效量的，或安全且有效量的α2肾上腺素能受体激动剂和药学上可接受的载体。
基于本发明的公开内容，所述组合物能够被配制用于各种递送途径，例如外用、表皮、经皮、皮下、或肌内递送。在一个优选的实施方案中，所述α2肾上腺素能受体激动剂被配制成皮下或外用制剂。
本发明的一个实施方案涉及一种外用组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂。用于外用递送根据本发明的实施方案的特定化合物的载体能够是外用药物领域中任何已知的载体，包括，但不限于，药学上可接受的溶剂，如多元醇或水；乳液(水包油或油包水乳液)，如霜或露；微乳；凝胶；软膏；脂质体；粉末；和水性溶液或混悬液。所述药学上可接受的载体包括必需的和惰性的药物赋形剂，包括，但不限于，粘合剂、悬浮剂、润滑剂、调味剂、防腐剂、着色剂和包衣剂。
根据本领域已知的方法，例如，标准参考文献如REMINGTON:THE SCIENCEAND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591,1672-1673,866-885(Alfonso R.Gennaro ed.19th ed.1995)；Ghosh,T.K.；等人TRANSDERMAL AND TOPICALDRUG DELIVERY SYSTEMS(1997)(通过引用将其并入本文)所提供的方法，通过将药学上可接受的载体与治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂混合来制备根据本发明的实施方案的外用组合物。
在一个实施方案中，本发明的外用组合物以乳剂形式存在。乳剂(如霜剂和洗剂)是用于本发明的合适的外用制剂。乳剂是一种包含至少两个不混溶的相的分散体系，其中一相作为液滴分散在另一相中，所述液滴的直径在从0.1μm至100μm的范围内。典型地，包括乳化剂来增加稳定性。当水是分散相，油是分散介质时，该乳剂被称为油包水乳剂。当油作为液滴分散在作为液滴的水相各处时，该乳剂被称为水包油乳剂。能够用作外用载体的乳液(如霜和露)及其制剂公开于REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291(AlfonsoR.Gennaro ed.19th ed.1995)，通过引用将其并入本文。
在另一个实施方案中，本发明的外用组合物以凝胶剂形式存在，例如，双相凝胶剂或单相凝胶剂。凝胶是由小的无机颗粒或大的有机分子通过液体贯通的混悬液组成的半固体体系。当凝胶团块包含小的离散颗粒的网状物时，其被归类为双相凝胶剂。单相凝胶剂由均匀分布于液体各处的有机大分子组成，以至于在分散的大分子和液体之间不存在明显的界限。用于本发明的合适的凝胶剂公开于REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518(Alfonso R.Gennaro ed.19th ed.1995)，通过引用将其并入本文。用于本发明的其它合适的凝胶剂公开于6,387,383号美国专利(2002年5月14日公布)；6,517,847号美国专利(2003年2月11日公布)；和6,468,989号美国专利(2002年10月22日公布)，通过引用将每一篇专利并入本文。
在一个实施方案中，所述外用组合物进一步包含水性凝胶，所述水性凝胶包含水和水胶凝量(water-gelling amount)的药学上可接受的胶凝剂，所述胶凝剂选自卡波姆、甘油聚丙烯酸酯及其混合物，并且所述外用组合物具有生理学上可接受的pH。
如本文所使用，“卡波姆”是各种在水中可分散但不溶的聚合酸的USP名称。当酸性分散体被碱中和时，则形成澄清的、稳定的凝胶。卡波姆934P是生理学惰性的，并且不是原发性刺激物或敏化剂。其它卡波姆包括910、940、941和1342。可以在根据本发明的实施方案的组合物中使用的聚合物增稠剂(胶凝剂)包括本领域技术人员已知的那些，如在化妆品和药品工业中频繁使用的亲水的和水醇的胶凝剂。优选地，所述亲水的或水醇的胶凝剂包含(B.F.Goodrich,Cleveland,Ohio)、(Kingston Technologies,Dayton,N.J.)、(Aqualon,Wilmington,Del)、(Aqualon,Wilmington,Del)或(ISP Technologies,Wayne,N.J.)。优选地，所述胶凝剂包含以组合物重量计介于大约0.2％至大约4％之间的重量。更特别地，中优选的组成重量百分比范围介于大约0.5％至大约2％之间，而和中优选的重量百分比范围介于大约0.5％至大约4％之间。和中优选的组成重量百分比范围均介于0.5％至大约4％之间。
是众多被赋予通用名卡波姆的交联丙烯酸聚合物之一。这些聚合物溶于水并且一旦采用苛性材料如氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺或其它胺类碱中和则形成澄清的或轻微浑浊的凝胶。是纤维素聚合物，其分散于水中并且一旦完全水合则形成均匀的凝胶。其它优选的胶凝聚合物包括羟乙基纤维素、纤维素胶、MVE/MA癸二烯交联聚合物、PVM/MA共聚物或其组合。
在另一个优选的实施方案中，本发明的外用组合物以软膏剂形式存在。软膏剂是含有即使有也是很少数的水的油质半固体。优选地，乳膏剂是烃基的，如蜡、凡士林或胶凝矿物油。用于本发明的合适的乳膏剂是本领域所熟知的并且公开于REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1585-1591(Alfonso R.Gennaro ed.19th ed.1995)，通过引用将其并入本文。
在本发明的一个实施方案中，本发明的外用组合物含有霜和软膏中的至少一种，其每一个均包含选自硬脂酸、硬脂醇、鲸蜡醇、甘油、水及其混合物的试剂，并且所述外用组合物具有生理学上可接受的pH。
在另一个实施方案中，本发明的外用组合物以水性溶液剂或混悬剂形式存在，优选水性溶液剂。用于本发明的合适的水性外用制剂包括公开于REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1563-1576(Alfonso R.Gennaroed.19th ed.1995)中的那些，通过引用将其并入本文。其它合适的水性外用载体系统包括公开于5,424,078号美国专利(1995年6月13日公开)、5,736,165号美国专利(1998年4月7日公开)、6,194,415号美国专利(2001年2月27日公开)、6,248,741号美国专利(2001年6月19日公开)、6,465,464号美国专利(2002年10月15日公开)中的那些，通过引用将其全部并入本文。
本发明的外用制剂的pH优选在生理学上可接受的pH之中，例如，在大约5至大约8的范围内，更优选在大约5.5至大约6.5的范围内。为了稳定pH，优选包括有效量的缓冲剂。在一个实施方案中，所述缓冲剂以相对于制剂的重量百分比为大约0.05至大约1的量存在于水性外用制剂中。根据需要能够使用酸和碱来调节pH。
张力调节剂(tonicity-adjusting agents)能够包括在本发明的水性外用制剂中。合适的张力调节剂的实例包括，但不限于，氯化钠、氯化钾、甘露醇、右旋糖、甘油和丙二醇。张力调节剂的用量能够根据制剂所需的性质而大幅变化。在一个实施方案中，所述张力调节剂以相对于制剂的重量百分比为大约0.5至大约0.9的量存在于水性外用制剂中。
优选地，本发明的水性外用制剂具有范围从大约15cps至大约25cps的粘度。通过添加粘度调节剂能够调节本发明的水性溶液剂的粘度，所述粘性调节剂，例如，但不限于，聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素或羟乙基纤维素。
在一个优选的实施方案中，本发明的水性外用制剂是包含防腐剂、粘度调节剂和缓冲系统的等张生理盐水，所述防腐剂如苯扎氯铵或二氧化氯；所述粘度调节剂如聚乙烯醇；并且所述缓冲体系如柠檬酸钠和柠檬酸。
根据本发明的实施方案的外用组合物能够包含药学上可接受的赋形剂，如列于REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY866-885(Alfonso R.Gennaro ed.19th ed.1995；Ghosh,T.K.；等人TRANSDERMALAND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS(1997)中的那些，通过引用将其并入本文，所述赋形剂包括，但不限于，防护剂、吸附剂、缓和剂、润肤剂、防腐剂、抗氧化剂、保湿剂、缓冲剂、增溶剂、皮肤渗透剂和表面活性剂。
在一个实施方案中，本发明的外用组合物进一步包含一种或多种选自防腐剂、局部麻醉剂和皮肤湿润剂的试剂。
合适的防腐剂包括，但不限于，季铵化合物，如苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、地喹氯铵和西吡氯铵；汞试剂，如硝酸苯汞、醋酸苯汞和硫汞撒；醇试剂，如氯丁醇、苯乙醇和苄醇；抗菌酯，如对羟基苯甲酸的酯；和其它的抗微生物试剂，如氯己定、氯甲酚、苯甲酸和多粘菌素。
根据本发明的实施方案的外用组合物能够包括药物或其药学上可接受的盐，如α2肾上腺素能受体激动剂，和任选地一种或多种其它的药学活性成分，包括，但不限于，糖皮质激素和其它的抗炎剂，如倍他米松、双氟拉松、安西奈德、氟轻松、莫米松、氢化可的松、强的松和曲安西龙；局部麻醉剂和镇痛剂，如樟脑、薄荷醇、利多卡因、和地布卡因和普莫卡因；抗真菌剂，如环吡酮、氯二甲苯酚、三醋精、硫康唑、制霉菌素、十一碳烯酸、托萘酯、咪康唑、克霉唑、奥昔康唑、灰黄霉素、益康唑、酮康唑和两性霉素B；抗生素和抗感染剂，如莫匹罗星、红霉素、克林霉素、庆大霉素、多粘菌素、杆菌肽和磺胺嘧啶银；以及防腐剂，例如碘、聚维酮-碘、苯扎氯铵、苯甲酸、氯己定、呋喃西林、过氧化苯甲酰、过氧化氢、六氯酚、苯酚、间苯二酚和西吡氯铵。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的实施方案的外用组合物进一步含有二氧化钛(TiO2)，优选地其量为足以掩盖制剂中溴莫尼定或另外的有色成分的颜色，但又不会对皮肤引起刺激。TiO2可以对眼睛引起温和的刺激和发红，因此应该避免眼睛与含有TiO2的外部施用组合物的接触。
剂量和给药频率将由经过训练的医学专业人士确定，这取决于所使用的化合物的活性、特殊外用制剂的特性以及所治疗或预防的皮肤病学病症的性质和严重程度。
在本发明的一个实施方案中，所述外用组合物包含以重量计0.01％至5％的α2肾上腺素能受体激动剂。例如，所述组合物能够包含以重量计0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％或5％的α2肾上腺素能受体激动剂。
为了治疗或预防根据本发明公开的皮肤肿瘤，例如，将本发明的外用组合物以任何本领域熟知的常规方式直接外部应用至暴露于日光的区域或其它受影响的区域，所述本领域熟知的常规方式例如，通过滴管或给药器、作为经由气雾剂给药器的薄雾、经由皮内或经皮贴剂或者通过采用手指将本发明的制剂简单地散布于受影响的区域。通常，应用于受影响的皮肤的本发明的外用制剂的用量范围为从大约0.1g/cm2皮肤表面积至大约5g/cm2，优选从0.2g/cm2至大约0.5g/cm2皮肤表面积。典型地，推荐在治疗期间每天应用一至四次。
本发明的另一个实施方案涉及一种化妆品，其包含：
(1)包含安全且有效量的α2肾上腺素能受体激动剂的外用组合物；和
(2)关于将所述外用组合物应用到受试者的皮肤、嘴唇或头皮上以对抗UV-辐射的损伤效应的说明。
如本文所使用，当在试剂盒中使用时，术语“说明”包括能够用于针对其指定用途传达试剂盒有用性的出版物、记录、图解或任何其它的表达媒介。例如，说明能够被粘贴至或包括在试剂盒的容器中。
所述化妆品能够进一步包含第二种外用组合物，所述第二种外用组合物包含安全有效量的防晒剂。
所述α2肾上腺素能受体激动剂和防晒剂能够被配制在相同的或单独的外用组合物中，所述相同的或单独的外用组合物包含于一个或两个单独的容器中，所述容器如由任何药学上合适的材料制成的滴管、罐(jar)或具有合适的小喷嘴直径(orifice size)的管，如伸展翼管(extended tip tube)。
本发明的外用制剂能够被填充入或包装入塑料挤瓶或管中。用于包装本发明的外用制剂的合适的容器封闭系统为商购可得的，例如，从Wheaton Plastic Products,1101 Wheaton Avenue,Millville,N.J.08332处购得。
优选地，说明(例如，小册子或包装标签)与本发明的制剂一起包装。标签说明解释了如何以足以治疗或预防皮肤肿瘤及与其相关的体征和/或症状的的量和时间周期来施用本发明的外用制剂。优选地，标签包括剂量和施用说明、外用制剂的组成、临床药理学、耐药性、药代动力学、吸收、生物利用度和禁忌症。
通过引用以下非限定性的实例将更好地理解本发明，但是本领域技术人员将容易领会这些实例仅用于阐明如权利要求中更加充分地描述的本发明。
实施例1
水性外用制剂
该实施例说明了能够在本发明中使用的水性外用制剂。
第一种水溶液外用制剂包含：酒石酸溴莫尼定(0.01％至5％w/w)；作为防腐剂的Puriteg(0.005％w/w)(稳定化的二氧化氯)；和非活性成分：硼酸；氯化钙；氯化镁；氯化钾；纯净水；硼酸钠；羧甲基纤维素钠；氯化钠；采用盐酸和/或氢氧化钠将pH调节到5.6至6.6。渗透压在250-350mOsmol/kg的范围内。
第二种水溶液外用制剂包含酒石酸溴莫尼定(0.2％至2％w/w)；作为防腐剂的苯扎氯铵(0.005％w/w)；和非活性成分：硼酸；氯化钙；氯化镁；氯化钾；纯净水；硼酸钠；羧甲基纤维素钠；氯化钠；采用盐酸和/或氢氧化钠将pH调节到5.6至6.6。渗透压在250-350mOsmol/kg的范围内。
实施例2
霜或软膏外用制剂
该实施例说明了能够在本发明中使用的霜或软膏外用制剂。
在下面表2中描述了第一种霜外用制剂(亲水性软膏剂)。
表2
为了制备该制剂，将硬脂醇和白凡士林在蒸汽浴上熔化，并加热至大约75℃。然后加入预先溶解在水中并加热至75℃的其它成分，并搅拌该混合物，直至其凝结。然后在搅拌下将该混合物冷却，然后加入作为浓缩液的酒石酸溴莫尼定。
在下面表3中描述了一种软膏外用制剂(亲水性软膏剂)。
表3
为了制备该制剂，将硬脂醇和白蜡在蒸汽浴上混合在一起。然后加入胆固醇，并搅拌直至其完全溶解。然后加入白凡士林并搅拌。将该混合物从浴中移除，并搅拌直至其凝结。在连续搅拌下，加入作为浓缩浆状物的酒石酸溴莫尼定。
实施例3
凝胶外用制剂
该实施例说明了能够在本发明中使用的凝胶外用制剂。
在下面表4中描述了第一种凝胶制剂。
表4
在下面表5中描述了第二种凝胶制剂。
表5
将各成分混合在一起，并将氢氧化钠水溶液缓慢添加至混合物中直至pH达到大约7，并形成凝胶。
在下面表6中描述了第三种凝胶制剂。
表6
成分 重量百分比
酒石酸溴莫尼定 0.1-2％
卡波姆934P 1.25％
尼泊金甲酯 0.3％
苯氧乙醇 0.4％
甘油 5.5％
10％二氧化钛 0.625％
丙二醇 5.5％
10％NaOH溶液 6.5％
去离子水 QS
合计 100％
在下面表7中描述了第四种凝胶制剂。
表7
将组分混合在一起并搅拌。加入三乙醇胺直至pH为大约7。
实施例4
泡沫外用制剂
该实施例说明了能够在本发明中使用的泡沫外用制剂。
在下面表8中描述了第一种泡沫制剂。
表8
将水加热至80-85℃，之后加入硬脂酸。一旦硬脂酸熔化，即加入月桂醇聚醚-23，熔化，并充分混合。接着，加入三乙醇胺，并将所得的组合物充分混合约30分钟以形成肥皂。然后，将所得的肥皂冷却至约65℃，之后加入十二烷基硫酸钠。然后，充分混合该组合物。接着，加入BHT和酒石酸溴莫尼定，随后进行混合。然后，将所得的组合物冷却至室温，并加入香料。使用常规的技术，采用艾龙A-31抛射剂将本产品包装在喷雾罐中，并且机械振荡5分钟。该产品作为锥形喷雾分散，该喷雾作为一层丰富的泡沫沉积在皮肤上，该泡沫迅速覆盖了大面积的皮肤，并且在施用后大约2分钟内缓解症状。
在下面表9中描述了第二种泡沫制剂。
表9
按以下方法制备水相。将水加热到80℃，之后加入棕榈酸。一旦棕榈酸熔化，即加入月桂醇聚醚-23，熔化，并充分混合。接着，加入三乙醇胺，并将所得的组合物充分混合约15分钟以形成肥皂。
将硬脂醇、矿物油、月桂酰胺DEA、鲸蜡基二甲基硅氧烷共聚醇、PEG-150二硬脂酸酯和BHT混合并在55℃加热以形成油相。将油相于80℃与水相合并，并充分混合约15分钟。然后，将所得的混合物冷却至室温，并加入咪唑烷基脲、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，然后充分混合。然后加入酒石酸溴莫尼定，并充分混合。接着，将香料加入，随后进行温和混合。然后将芦荟溶解在化妆水中，并缓慢的搅拌以形成产品制剂，然后将该产品制剂包装在喷雾罐中，如第一种泡沫制剂中所述。
该产品作为锥形喷雾分散，该喷雾作为一层丰富的泡沫在皮肤上沉积，该泡沫迅速覆盖了大面积的皮肤，并且在施用后大约2分钟内缓解症状。
在下面表10中描述了第三种非皂化泡沫制剂。
表10
按以下方法制备醇相：将PVM/MA共聚物的乙酯溶解在乙醇中，之后加入二甲基聚硅氧烷并充分混合。按以下方法制备水相：将水加热至65℃，之后加入PVP/VA共聚物并充分混合。按以下方法制备油相：将油醇聚醚-20、椰油酰胺MEA，和硬脂醇聚醚-16在60℃混合以形成共混物。然后，在65℃将油相加入到水相中，并充分混合。接着，将尼泊金甲酯加至混合物中，随后进行混合，之后加入氨甲基丙醇、司拉氯铵和泛醇并混合至均匀。将所得的组合物冷却至室温，之后加入醇相并充分混合。然后加入香料，并轻轻混合以形成该产品。然后将该产品包装在喷雾罐中。
该产品作为锥形喷雾分散，该喷雾作为一层丰富的泡沫在皮肤上沉积，该泡沫迅速覆盖了大面积的皮肤，并且在施用后大约2分钟内缓解症状。
实施例5
采用溴莫尼定的光致癌性研究
根据表11中的设计，采用紫外线辐射和溴莫尼定凝胶或空白对照处理白化的无毛SKH1-hr小鼠(36/性别/组)40周。未经处理，进一步观察小鼠12周。在每周周一、周三和周五的紫外线辐射之前以及每周周二和周四的紫外线辐射之后进行约一小时的外用治疗。参见表11。
涉及动物的所有程序在充分认可的动物设施中并根据预先批准的方案进行。
表11
N/A：不适用
RBU：罗伯森-伯杰单位(紫外线辐射有效性的度量；400RBU大约为在先前未晒黑的人皮肤上的一个最小红斑量)
*每周周一、周三和周五：在试验项目应用之后大约1小时暴露于紫外线辐射。每周周二和周四：在试验项目应用之前大约1小时暴露于紫外线辐射。
如表12中所显示的结果，以0.18％、1％和2％的浓度外部施用溴莫尼定令人惊奇地减缓了皮肤肿瘤损伤的发展。溴莫尼定导致对UV-诱导的皮肤肿瘤形成的剂量依赖性延迟。
表12
对于≥1mm的肿瘤的肿瘤发病的组群比较
a时间，在该时间内二分之一的组群成员已经获得一个或多个符合条件的肿瘤。
b每个幸存者的平均肿瘤数
在对肿瘤(≥1mm)的平均周数中观察到延迟。事实上，1％和2％的溴莫尼定是非常有效，以至于不到二分之一的群体成员在52周的研究期间内获得一个或多个符合条件的肿瘤。在肿瘤产量(≥1mm)中也观察到延迟。相比于空白对照组，0.18％的溴莫尼定将肿瘤产量降低了1.7倍，1％的溴莫尼定将肿瘤产量降低了4.7倍，并且2％的溴莫尼定将肿瘤产量降低了8.1倍。这些结果代表了对肿瘤形成的发病的显著延迟。
此外，图1-4示出了肿瘤发生率的组群比较。请注意，每条线旁边的数字表示在表11和表12中所示的治疗组的号码。如图1-4中所示，随着溴莫尼定浓度增加，肿瘤的大小也降低了。这表明，外用溴莫尼定同样促进肿瘤衰退。
本领域的技术人员应当理解，可以对上述实施方案进行变化，而不会脱离本发明广泛的概念。因此，应当了解本发明并不限于所公开的特定实施方案，但它旨在覆盖由所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围内的修改。

Claims (17)

1.一种使受试者皮肤晒黑的方法，其包含给受试者施用组合物，所述组合物包含安全且有效量的α2肾上腺素能受体激动剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述α2肾上腺素能受体激动剂选自：溴莫尼定、(8-溴-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺、(8-溴-喹喔啉-5-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺、(5-溴-3-甲基-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺、(5-溴-2-甲氧基-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺、(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(8-甲基-喹喔啉-6-基)-胺、(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-喹喔啉-5-基-胺、萘甲唑啉、四氢唑啉、羟甲唑啉、丁苄唑啉、肾上腺素、去甲肾上腺素、苯肾上腺素或甲氧胺。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含以重量计从大约0.01％至大约5％的α2肾上腺素能受体激动剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述组合物包含以重量计从大约0.1％至大约2％的α2肾上腺素能受体激动剂。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物通过外部、表皮、经皮、皮下或肌内递送的途径被施用于受试者。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述组合物通过皮下递送至需要这种施用的皮肤区域被施用于受试者。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述组合物通过外部应用于需要这种施用的皮肤区域被施用于受试者。
8.一种化妆品，其包含：
1)包含安全且有效量的α2肾上腺素受体激动剂的外用组合物；和
2)关于将所述外用组合物应用到受试者的皮肤、嘴唇或头皮上以对抗UV-辐射的损伤效应的说明。
9.根据权利要求8所述的化妆品，其中所述外用组合物进一步包含安全且有效量的防晒剂。
10.一种用于使受试者皮肤晒黑的外用组合物，其包含
1)安全且有效量的α2肾上腺素能受体激动剂，和
2)安全量的晒黑剂。
11.根据权利要求10所述的外用组合物，其中所述晒黑剂选自酪氨酸、核黄素、胶原蛋白水解物及其组合。
12.根据权利要求8所述的化妆品或根据权利要求10所述的外用组合物，其中所述α2肾上腺素能受体激动剂选自：溴莫尼定、(8-溴-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺、(8-溴-喹喔啉-5-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺、(5-溴-3-甲基-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺、(5-溴-2-甲氧基-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺、(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(8-甲基-喹喔啉-6-基)-胺、(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-喹喔啉-5-基-胺、萘甲唑啉、四氢唑啉、羟甲唑啉、丁苄唑啉、肾上腺素、去甲肾上腺素、苯肾上腺素和甲氧胺。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述组合物包含以重量计从大约0.01％至大约5％的α2肾上腺素能受体激动剂。
14.根据权利要求12所述的组合物，其中所述组合物包含以重量计从大约0.1％至大约2％的α2肾上腺素受体激动剂。
15.一种用于使受试者皮肤晒黑的方法，其包含向所述受试者施用组合物，所述组合物包含安全且有效量的溴莫尼定。
16.一种化妆品，其包含：
1)包含安全和有效量的溴莫尼定的外用组合物；和
2)关于将所述外用组合物应用到受试者的皮肤、嘴唇或头皮上以对抗UV-辐射的损伤效应的说明。
17.一种用于使受试者皮肤晒黑的外用组合物，其包含
1)安全且有效量的溴莫尼定，和
2)安全量的晒黑剂。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114028333A (zh) * 2015-09-29 2022-02-11 盖尔德马研究及发展公司 含溴莫尼定的免冲洗化学泡沫及其在治疗红斑痤疮中的用途

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8410102B2 (en) * 2003-05-27 2013-04-02 Galderma Laboratories Inc. Methods and compositions for treating or preventing erythema
BR112012024289A2 (pt) 2010-03-26 2017-07-18 Galderma Res & Dev "método para fornecer um tratamento seguro e efetivo do eritema e composição de gel tópica"
JP2016525553A (ja) * 2013-07-26 2016-08-25 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント 皮膚肥厚の治療法
US20150313896A1 (en) * 2013-07-26 2015-11-05 Galderma Research & Development Method for treating cell proliferation disorders
EP3122325B1 (fr) 2014-03-28 2018-10-31 Galderma Research & Development Mousse chimique non rincée contenant du peroxyde de benzoyle
FR3041541B1 (fr) 2015-09-29 2018-11-30 Galderma Research & Development Mousse chimique non rincee comprenant de l'ivermectine
FR3041535B1 (fr) 2015-09-29 2019-01-25 Galderma Research & Development Mousse chimique non rincee contenant du trifarotene, et son utilisation dans le traitement de l'ichtyose.
FR3041536B1 (fr) 2015-09-29 2018-11-30 Galderma Research & Development Mousse chimique non rincee contenant du trifarotene, et son utilisation dans le traitement de l'acne.
FR3041539B1 (fr) 2015-09-29 2018-10-26 Galderma Research & Development Composition nettoyante auto-moussante contenant du propionate de clobetasol, et son utilisation dans le traitement du psoriasis.
FR3041538B1 (fr) 2015-09-29 2018-11-30 Galderma Research & Development Mousse chimique non rincee contenant du propionate de clobetasol, et son utilisation dans le traitement du psoriasis.
MX2021012824A (es) 2019-05-01 2022-10-19 Clexio Biosciences Ltd Métodos para tratar el prurito.
US20230165836A1 (en) 2020-04-21 2023-06-01 Université Catholique de Louvain Alpha-2 adrenergic receptor agonists for the treatment of cancer
WO2022231311A1 (ko) * 2021-04-29 2022-11-03 경북대학교 산학협력단 알파-2 아드레날린 수용체 효능제를 유효성분으로 포함하는 면역항암 효과 증진용 조성물

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991007168A1 (en) * 1989-11-09 1991-05-30 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Riboflavin as a tanning enhancer
WO2002034220A2 (en) * 2000-10-20 2002-05-02 Unilever Plc Pigment composition for keratinic fibers
US20050020600A1 (en) * 2003-07-23 2005-01-27 Scherer Warren J. Methods of treating cutaneous flushing using selective alpha-2-adrenergic receptor agonists
US20070082070A1 (en) * 2005-10-11 2007-04-12 Stookey Evangeline L Treating skin disorders
WO2011053487A1 (en) * 2009-10-26 2011-05-05 Galderma Pharma S.A. Methods of treating or preventing acute erythema

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL92351A (en) 1988-11-29 1994-02-27 Allergan Inc Irvine Optimal aqueous solutions containing stabilized chlorine acid and inorganic salt
US5736165A (en) 1993-05-25 1998-04-07 Allergan In-the-eye use of chlorine dioxide-containing compositions
US6194415B1 (en) 1995-06-28 2001-02-27 Allergan Sales, Inc. Method of using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxoalines in treating neural injury
IL120303A0 (en) 1996-03-27 1997-06-10 Pfizer Use of alpha1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of cancer
RU2255765C2 (ru) * 2000-01-21 2005-07-10 Чилдренз Хоспитал Лос-Анджелес Способ ингибирования роста опухолей головного мозга с помощью отобранных антагонистов интегринов
US6468989B1 (en) 2000-07-13 2002-10-22 Dow Pharmaceutical Sciences Gel compositions containing metronidazole
US6387383B1 (en) 2000-08-03 2002-05-14 Dow Pharmaceutical Sciences Topical low-viscosity gel composition
FR2823112B1 (fr) * 2001-04-09 2004-03-05 Oreal Produit bronzant et filtrant
US7439241B2 (en) * 2003-05-27 2008-10-21 Galderma Laboratories, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
US20050059744A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
US20070178138A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-02 Allergan, Inc. Biodegradable non-opthalmic implants and related methods
BR112012024289A2 (pt) * 2010-03-26 2017-07-18 Galderma Res & Dev "método para fornecer um tratamento seguro e efetivo do eritema e composição de gel tópica"

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991007168A1 (en) * 1989-11-09 1991-05-30 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Riboflavin as a tanning enhancer
WO2002034220A2 (en) * 2000-10-20 2002-05-02 Unilever Plc Pigment composition for keratinic fibers
US20050020600A1 (en) * 2003-07-23 2005-01-27 Scherer Warren J. Methods of treating cutaneous flushing using selective alpha-2-adrenergic receptor agonists
US20070082070A1 (en) * 2005-10-11 2007-04-12 Stookey Evangeline L Treating skin disorders
WO2011053487A1 (en) * 2009-10-26 2011-05-05 Galderma Pharma S.A. Methods of treating or preventing acute erythema

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114028333A (zh) * 2015-09-29 2022-02-11 盖尔德马研究及发展公司 含溴莫尼定的免冲洗化学泡沫及其在治疗红斑痤疮中的用途

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