CN104274816A

CN104274816A - 匹多莫德注射液及其制备方法

Info

Publication number: CN104274816A
Application number: CN201310273569.0A
Authority: CN
Inventors: 许强; 邱瑞宝; 刘洪海; 唐茂峰; 尹国民; 邓钢; 吴明辉
Original assignee: Yantai Justaware Pharmaceutical Co Ltd; SUZHOU MACWELL BIOLOGICAL MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: Yantai Justaware Pharmaceutical Co Ltd; SUZHOU MACWELL BIOLOGICAL MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2013-07-02
Filing date: 2013-07-02
Publication date: 2015-01-14

Abstract

本发明提供一种匹多莫德注射液及其制备方法，所述的匹多莫德注射液由匹多莫德、pH调节剂和注射用水组成，所述的pH调节剂是由氢氧化钠和选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸钠、枸橼酸钠中一种或两种组成。本发明令人意外地发现，通过使用合适的和特定的复合pH调节剂，制得匹多莫德注射液，不仅保持溶液在灭菌前后pH值稳定，减少杂质的产生，而且注射液无需使用其他稳定剂或者助剂，制得稳定的、具有良好制剂学上效果的匹多莫德注射液，制剂和生产工艺绿色环保，也更适于工业化生产。

Description

匹多莫德注射液及其制备方法

技术领域

本发明提供一种匹多莫德注射液及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

匹多莫德

化学名(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氢噻唑-4-羧酸。

结构式：

分子式：C₉H₁₂N₂O₄S

分子量：244.27

匹多莫德是一种合成的胸腺二肽结构的新型生物反应调节剂，在动物和人中都有免疫刺激活性。匹多莫德是一安全有效的生物反应调节剂。该药无直接抗微生物的作用，其药效主要是通过调节免疫系统中免疫因子或免疫细胞的活性来实现。通过刺激和调节细胞介导的免疫反应而起作用。主要通过刺激辅助性T细胞（CD4+、Th1）、刺激产生白介素2（IL-2）、刺激产生γ干扰素(INF)而增强特异性免疫功能,通过激活自然杀伤细胞(NK)、增加吞噬细胞的趋化和吞噬活性而增强非特异性免疫功能。

初步临床试验显示匹多莫德对预防和治疗儿童复发性呼吸道感染安全有效；能很快改善复发型尿道炎急性发作和慢性支气管炎恶性感染的症状，减少复发型感染的发作频率；提高慢性阻塞性肺病患者的免疫力，减轻外阴乳头状瘤的损伤，降低唐氏综合征患者受感染的频率减少过敏性鼻炎和支气管哮喘患者的感染次数；且安全性好，不良反应小，无蓄积作用，长期使用耐受性好，是一个既可用于治疗又可预防各种感染的低毒高效免疫调节剂。特别要指出的是，匹多莫德适用于不同年龄的患者，可用于预防儿童和老人的各种感染。

匹多莫德适用于细胞免疫功能低下的呼吸道反复感染（气管炎、支气管炎），耳鼻吼科反复感染（鼻炎、鼻窦炎、耳炎、咽炎、扁桃体炎），泌尿系统反复感染，妇科反复感染；可用于预防感染急性期病症，缩短病程，减轻疾病的严重度，减少反复发作的次数，也可作为急性感染时抗菌药物治疗的辅助用药。

匹多莫德于1993年由Poli公司在意大利上市，商品名为Polimod。在意大利其许可权还转让给了Fidia公司、Roche公司和Max Pharma公司（商品名分别为Pigitil、Axil和Onaka，1993年上市）。1996年该药品还在希腊和墨西哥（商品名为Adimod，由Armstrong公司（Bago））上市。目前，国外上市的剂型有口服液、颗粒剂、片剂和注射液。国内上市剂型有口服液、颗粒剂，胶囊、片剂和分散片等，尚无注射剂上市。

已公开的关于匹多莫德注射液文献显示，在低pH值条件下，经过灭菌后匹多莫德含量下降，有关物质含量增加。匹多莫德在中性溶液条件下稳定性较好，pH值应控制在pH5.0～8.0。

发明内容

本发明目的是提供一种稳定的匹多莫德注射液和制备方法。具体地说：

本发明提供一种匹多莫德注射液，由匹多莫德、pH调节剂和注射用水组成，其特征在于所述的pH调节剂是由氢氧化钠和选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸钠、枸橼酸钠中一种或两种组成。

优选地，上述所述的匹多莫德注射液，其特征在于所述的pH调节剂为氢氧化钠和碳酸钠，或者氢氧化钠和枸橼酸钠，或者氢氧化钠和磷酸氢二钠，或者氢氧化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。

优选地，上述所述的匹多莫德注射液，其特征在于注射液pH值为5.5～8.0。更优选地，上述所述的匹多莫德注射液，其特征在于注射液pH值为5.5～7.5。

本发明还提供了上述所述的匹多莫德注射液的制备方法，其具体如下：量取50%注射用水于配液罐，充氮、加匹多莫德，搅拌，加NaOH至溶解，再加选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸钠、枸橼酸钠中一种或两种，调节注射液pH值为5.5～8.0，优选为5.5～7.5，加余量注射用水，加0.05%活性炭，45～50℃保温吸附30分钟，脱碳过滤，0.22μm精滤后充氮灌封，121℃湿热灭菌8分钟，或115℃湿热灭菌30分钟。

本发明令人意外地发现，通过使用合适的和特定的复合pH调节剂，制得匹多莫德注射液，不仅保持溶液在灭菌前后pH值稳定，减少杂质的产生，而且注射液无需使用其他稳定剂或者助剂，制得稳定的、具有良好制剂学上效果的匹多莫德注射液，制剂和生产工艺绿色环保，也更适于工业化生产。

具体实施方式

实施例1

取注射用水1500ml，通入氮气，加入匹多莫德200g，搅拌，滴加4mol/L NaOH至溶解，加枸橼酸钠调节pH6.5--7.5,定容至3000ml，加0.05%活性炭，45～50℃保温吸附30分钟，脱碳过滤，0.22μm精滤后充氮、灌封，3ml/支。121℃湿热灭菌8分钟，或115℃湿热灭菌30分钟。

实施例2

取注射用水1500ml，通入氮气，加入匹多莫德200g，搅拌，滴加4mol/L NaOH至溶解，加无水碳酸钠调节pH6.5--7.5,定容至3000ml，加0.05%活性炭，45～50℃保温吸附30分钟，脱碳过滤，0.22μm精滤后充氮、灌封，3ml/支。121℃湿热灭菌8分钟，或115℃湿热灭菌30分钟。

实施例3

取注射用水1500ml，通入氮气，加入匹多莫德200g，搅拌，滴加4mol/L NaOH至溶解，加磷酸氢二钠调节pH6.5--7.5,定容至3000ml，加0.05%活性炭，45～50℃保温吸附30分钟，脱碳过滤，0.22μm精滤后充氮、灌封，3ml/支。121℃湿热灭菌8分钟，或115℃湿热灭菌30分钟。

实施例4

取注射用水1500ml，通入氮气，加入匹多莫德200g，搅拌，滴加4mol/L NaOH至溶解，加磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液调节pH6.5--7.5,定容至3000ml，加0.05%活性炭，45～50℃保温吸附30分钟，脱碳过滤，0.22μm精滤后充氮、灌封，3ml/支。121℃湿热灭菌8分钟，或115℃湿热灭菌30分钟。

测定实施例1～实施例4的灭菌前样品和灭菌后样品的pH值，结果如表1：

表1

选择实施例1和实施例4处方工艺制备样品，测定样品的含量、有关物质和pH值，考察样品分别在40℃、60℃和4500lx光照条件下10天样品质量稳定性，结果如表2、表3。

表2实施例1样品含量、有关物质和pH值数据

表3实施例4样品含量、有关物质和pH值数据

Claims

1.一种匹多莫德注射液，由匹多莫德、pH调节剂和注射用水组成，其特征在于所述的pH调节剂是由氢氧化钠和选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸钠、枸橼酸钠中一种或两种组成。

2.根据权利要求1所述的匹多莫德注射液，其特征在于所述的pH调节剂为氢氧化钠和碳酸钠，或者氢氧化钠和枸橼酸钠，或者氢氧化钠和磷酸氢二钠，或者氢氧化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。

3.根据权利要求1或2所述的匹多莫德注射液，其特征在于注射液pH值为5.5～8.0。

4.根据权利要求3所述的匹多莫德注射液，其特征在于注射液pH值为5.5～7.5。