CN104245005A - 用于组织工程的装置及方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明提供一种制造多孔性组织支架的方法。生物活性材料（bioactivematerials）具有一组成为表面活性玻璃、玻璃陶瓷、及陶瓷材料的群组的生物上的活性材料（biologicallyactivematerials），最常见的包括一系列以硅酸盐、硼酸盐、及磷酸盐为基质的玻璃系统。这些材料典型地存在一窄的工作范围，而需要在加工时利用孔隙形成剂的燃烧以控制热变化（thermalvariation）的加热方法。
Description
技术领域
总体上，本发明涉及医药装置及植入物的领域。具体而言，本发明涉及一种制造生物活性植入物的方法，所述生物活性植入物于活体内具有骨刺激性(osteostimulative)特性。
背景技术
在手术及矫形外科程序中通常需要人工替代装置以用于修复骨组织中的缺陷。在老化人口中，愈来愈需要人工替代物(prosthesis)以用于替换或修复患病或退化的骨组织，以及增进人体本身的机能以快速愈合因严重的外伤或退化性疾病所导致的肌肉与骨胳的伤害。
用作替换或修复骨组织的人工替代物的组织工程支架，在所述支架材料的物理特性为具有生物相容性(bi℃ompatible)及骨刺激性时，会促进骨组织在人体的自然愈合过程中向内生长。当所述支架材料的机械特性与周围组织(即，天然骨材料)的机械特性密切匹配时，向内生长的组织及植入位置周围的组织会变的健康且成熟。已发展了各种用于人工替代装置的材料，来试图提供具有天然骨材料的物理特性及机械特性的材料。这些材料已经发展成各种可达到至少部分要求特性的组成及复合物(composite)，但几乎所有材料都在部分理想组织工程支架需求上有所妥协。
发明内容
本发明达到提供一种多孔性生物活性医疗植入物或装置的目的。
根据本发明的一个实施方案提供一种形成多孔性组织支架的方法。所述方法包括以下步骤：将生物活性材料以纤维及/或微粒形式与一第一孔隙形成剂及一第二孔隙形成剂混合，所述生物活性材料具有一不连续的(discrete)尺寸分布。黏结剂及一液体包含于混合物中，以提供一可形成或成形为所要求的组态的生胚(green)混合物。干燥所成形的(shaped)物件，然后去除所述黏结剂。接着将所形成的(formed)物件加热到所述第一孔隙形成剂的引燃温度，以使第一孔隙形成剂的燃烧可用来加热所形成的物件内部。接着将所形成的物件加热到所述第二孔隙形成剂的引燃温度，以使第二孔隙形成剂的引燃温度的燃烧可用来加热所形成的物件内部。所形成的物件通过所述第一孔隙形成剂及所述第二孔隙形成剂的燃烧的合作加热，是提高所述形成的物件的温度的一个热源，以使所述生物活性材料产生一多孔性组织支架。
附图说明
本发明的前述及其它目的、特点、及优点将通过以下数个本发明的实施方案的详细描述而清楚；如所附附图中所示，其中相同的元件符号在不同视图中是指相同部分。附图并非一定按比例绘制，而是用以强调说明本发明的原则。
图1为描述本发明的流程图。
图2为描述根据图1方法的固化步骤的流程图。
图3显示本发明说明性实施方案的热重分析/差示热分析(ThermoGravimetric Analysis(TGA)/Differential Thermal Analysis(DTA))。
如讨论中将注意到的，虽然上述附图说明了目前揭露的实施方案，但亦可考虑其它实施方案。本揭露提供这些实施方案是作为代表，而不是限制。本领域的技术人员可设计很多落入目前所揭露的实施方案的原则的范围与精神内的其它变型及实施方案。
具体实施方式
本发明提供一种修复组织缺陷的组织工程支架。已发展了各种类型的用于组织工程应用的人造的植入物，以试图提供一种人造的人工替代装置，来促进组织向内生长及健康骨组织的生长。这些人造的植入物典型是由一种生物相容性材料所组成，其具有一特定的微结构可提供组织细胞暂时性支持，以导引细胞增生并整合到周围组织。
装置植入活体组织时，会引起生物反应，此生物反应与许多因素相关，例如植入物的组成。生物去活性材料通常以纤维组织封装(encapsulated)，以隔离主体与所述植入物。金属及大多数聚合物产生这类的介面反应，近惰性陶瓷(如氧化铝或氧化锆)也是如此。生物上的活性材料(biologically active materials)或生物活性材料(bioactivematerials)引发可产生使植入物材料牢固于活体组织的介面连接的生物反应，很像天然组织自体修复时形成的介面。这种介面连接可造成一个可将支架或植入物稳定在骨床(bone bed)中的介面，提供由支架跨过连接介面传递至骨组织中的应力转移。当修复处承受重量时，包括再生骨组织的骨组织受到应力，此限制了因应力遮罩所导致的骨组织再吸收。生物可吸收性材料可引发与生物活性材料相同的反应，但亦可通过体液展现完全的化学分解。
用于本文中的生物活性材料包括一由表面活性玻璃、玻璃陶瓷、及陶瓷材料所组成的群组，最常见的包括一系列以硅酸盐、硼酸盐、及磷酸盐为基质的玻璃系统或玻璃陶瓷系统。各种生物活性材料的组成包括显示在表1中的这些。
表1：生物活性玻璃材料组成
| (重量％) | 45S5 | 13-93 | 6P53B | 58S | 70S30C | 13-93B1 | 13-93B3 | P50C35N15 |
| 氧化钠(Na2O) | 24.5 | 6.0 | 10.3 | 0 | 0 | 5.8 | 5.5 | 9.3 |
| 氧化钾(K2O) | 0 | 12.0 | 2.8 | 0 | 0 | 11.7 | 11.1 | 0 |
| 氧化镁(MgO) | 0 | 5.0 | 10.2 | 0 | 0 | 4.9 | 4.6 | 0 |
| 氧化钙(CaO) | 24.5 | 20.0 | 18.0 | 32.6 | 28.6 | 19.5 | 18.5 | 19.7 |
| 氧化硅(SiO2) | 45.0 | 53.0 | 52.7 | 58.2 | 71.4 | 43.4 | 0 | 0 |
| 五氧化二磷(P2O5) | 6.0 | 4.0 | 6.0 | 9.2 | 0 | 3.8 | 3.7 | 71.0 |
| 氧化硼(B2O3) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 19.9 | 56.6 | 0 |
生物活性材料，包括表1所列的组成的玻璃系统及其其他变化，已知可加强活体内新骨的形成。生物活性材料的生物活性(bioactivity)及骨形成的生化机制已被广泛研究。于不受理论限制下，咸信形成于与体液接触的表面上的经碳酸根取代的羟磷石灰层(hydroxyapatite layer)是生物活性材料连接至活体组织的基础。由于羟磷石灰层的成分类似于骨的成分，因此一旦于活体中形成此层，其便非常快速的通过离子交换而连接至骨。
此外，这些组成的生物活性导致当其植入到活体内的再吸收(resorption)。当所植入的生物活性材料化学分解，会释出钠离子及/或钙离子成为类似羟磷石灰材料的沉淀。硅及/或磷酸盐及/或氧化硼会通过溶解(dissolution)及/或其他通过尿液以水溶性形式自人体排泄的无害的机制，于此化学分解期间释出。
具有多孔性微结构的组织支架材料在植入活体内时，可提供组织向内生长以促进愈合破碎的、患病的、畸形的骨组织。已普遍了解，多孔性支架材料应接近周围骨组织的机械特性，例如张力与抗压强度及弹性系数，以促进健康骨组织的向内生长。在生物活性材料组成中，多孔性组织支架是特别理想的，因为其在通过再吸收化学分解时促进组织向内生长，从而通过重塑(remodeling)进行活体组织取代。
通常通过加热、烧结生物活性材料颗粒成一成形的形状，以将颗粒连接成一包含互连的(interconnected)孔隙网路的生物活性材料粘结相(cohesive phase)，而制备多孔性生物活性支架。然而，生物活性玻璃材料的限制是在于，其在高于其本身的玻璃转换温度(glass transitiontemperature)的情况下通过黏滞流动(viscous flow)而烧结的能力有限，及其固有的窄的工作范围(即，介于转换温度与去玻作用温度之间的范围，高于此温度会发生结晶)。所述生物活性玻璃材料的去玻作用并不会使其生物活性性质减少或失去。
硅酸盐生物活性玻璃材料是以具有相对低的氧化硅含量以及相对高的玻璃网路改质剂(glass network modifier)含量以展现生物活性的钠钙玻璃(soda-lime glass)(衍生自钠氧化物、钙氧化物、及氧化硅)为基质。硼酸盐生物活性玻璃组成通常较不具化学耐久性，故展现增加的分解率及再吸收率。硼酸盐生物活性玻璃材料展现生物活性，并且以类似于以氧化硅为基质的生物活性材料的机制，促进骨形成(boneformation)。磷酸盐生物活性玻璃组成是以氧化钙(CaO)及(Na2O)作为改质剂而形成网路的五氧化二磷(P2O5)玻璃为基质。磷酸盐生物活性玻璃材料的组份存在于天然骨的组成中，故此材料对骨展现亲和力(affinity)。生物活性玻璃陶瓷材料及生物活性陶瓷材料通常衍生自玻璃材料的热处理。举例来说，β-硅灰石(beta-wollastonite)为一在展现高生物活性程度的氧化镁钙硅酸盐玻璃中的钙硅酸盐结晶相(crystallinephase)，其可衍生自氧化镁钙硅酸盐玻璃的热处理。同样的，磷灰石-硅灰石(apatite-wollastonite)为一可衍生自氧化镁钙硅酸盐磷酸盐玻璃的热处理的生物活性陶瓷材料。
用于矫形外科应用的生物活性材料多孔性组织支架最常以用熔融法玻璃(melt-derived glass)及/或经热处理玻璃材料制备的玻璃材料颗粒、玻璃陶瓷材料颗粒、或陶瓷等材料的颗粒来制造。一般来说，生物活性材料组成是用传统玻璃或陶瓷加工技术而制备，然后被转换成颗粒，例如粉末或纤维形式，此接着通过将玻璃颗粒烧结成一成形的物件，而制备成矫形外科植入物或装置。颗粒尺寸的(particle-sized)生物活性材料组成的制备可替代的使用其他已知的玻璃制备方法及技术进行，包括例如溶液或粘性熔融拉制纤维的电纺工艺、或溶胶-凝胶工艺。
用于影响及/或决定生物活性玻璃的多孔性组织支架中的孔隙尺寸分布的孔隙形成剂的使用描述于2010年7月8日申请的美国第12/832,391号及第13/832,394号专利申请案中，所述二文献全文并于此处以供参考。由于前面提到的生物活性玻璃材料的窄的工作范围以及生物活性玻璃陶瓷材料及生物活性陶瓷材料本身的热敏感性(thermal sensitivity)，本发明的方法利用孔隙形成剂的燃烧来加热生物活性材料，以控制加热速率及温度。参照图1，所示为本发明方法200的一个实施方案。一般来说，是将具有一不连续的尺寸分布的生物活性材料210与一黏结剂230、包括至少一第一孔隙形成剂220及一第二孔隙形成剂225的数种孔隙形成剂、及一液体240混合，接着固化成为一多孔性物件。固化步骤会去除黏结剂及孔隙形成剂，并且熔合及连接生物活性材料成为一多孔性结构。第一孔隙形成剂220及第二孔隙形成剂225共同影响多孔性结构的孔隙尺寸分布，并提供一受控制的加热机制，以在生物活性材料工作范围内增加生物活性材料温度，以避免所得支架封装到及/或污染到剩余的原料成分。
根据本发明方法，生物活性材料210具有一不连续的尺寸分布，其决定了所述材料的天然堆积密度(packing density)。若生物活性材料210的不连续尺寸分布为一小颗粒的窄的单峰(single mode)分布，例如0.50微米至0.75微米，所述生物活性材料210会形成一相对紧密的材料，且可能必须要相对大量的孔隙形成剂，包括第一孔隙形成剂220及第二孔隙形成剂225，以在多孔性结构中提供大于50％的空隙度。相反的，若生物活性材料210的不连续尺寸分布为一大颗粒的窄的单峰分布，例如20微米至50微米，所述生物活性材料210可与相对少量的孔隙形成剂，包括第一孔隙形成剂220及第二孔隙形成剂225，形成一本身为多孔性的材料，以在多孔性结构中提供大于50％的空隙度。
生物活性材料210可展现多峰(multiple modes)的不连续尺寸分布，所述各峰表示出小于1.0微米细粉末、1微米至20微米小颗粒、20微米至100微米中颗粒、以及100微米以上大颗粒。生物活性材料210可为具有一长宽比(长度比上宽度)为将近1的颗粒。生物活性材料210可为具有较颗粒宽度相对延伸的长度(即，长宽比大于1)的颗粒。或者，生物活性材料210可为一纤维形式，其中，所述不连续的尺寸分布与纤维直径、纤维长度、及/或纤维的长宽比(长度比上直径)有关。此外，生物活性材料210可为一以纤维及颗粒为基质的材料的混合物，其中，所述不连续的尺寸分布可具有细、小、中、或大颗粒的峰、以及特定的纤维直径、长度、或长宽比的峰。
可以松散形式、连续形式、或细碎的纤维来提供纤维形式的生物活性材料210。纤维的直径可为约1微米至约200微米，且典型为约5微米至约100微米。纤维形式的生物活性材料210可典型的生产为具有相对窄的且经控制的纤维直径分布。可使用一特定直径的纤维、或具有一纤维直径范围的纤维混合物。纤维形式的生物活性材料210的不连续的尺寸分布可与纤维长度有关。直径为约1微米至约200微米的典型范围的纤维形式的生物活性材料210，可将其长度细碎为直径的1至1000倍而提供。
生物活性材料210可为一包括氧化硅生物活性玻璃、硼酸盐生物活性玻璃、或磷酸盐生物活性玻璃的特定组成，且可为一玻璃、玻璃陶瓷、及陶瓷生物活性材料的不同组成或变化的复合物。同样的，生物活性材料210可包括落在生物活性的组成范围之外、而在固化步骤270热处理期间与在生物活性材料210中的其它组份反应时会转换成一可展现生物活性的组成。
所述包括至少第一孔隙形成剂220及第二孔隙形成剂225的数种孔隙形成剂会增加所得组织支架的孔隙空间。孔隙形成剂为非反应性材料，其在生胚混合物中占有体积，且会影响并决定所得孔隙度(porosity)的尺寸、形状、及互连性(interconnectivity)。包括所述第一孔隙形成剂220及所述第二孔隙形成剂225的孔隙形成剂通常在约25微米至小于约450微米或更大。孔隙形成剂必须可易于在固化步骤270期间移除，而不会明显破坏环绕所述孔隙形成剂的生物活性材料210的相对位置。由于数种孔隙形成剂的相对形状、尺寸、及空间分布对多孔性结构的孔隙尺寸分布而言是必须的，因此所述包括第一孔隙形成剂220及第二孔隙形成剂225的孔隙形成剂、及包含所述数种孔隙形成剂的任何额外的孔隙形成剂并不会混合或溶解在所述液体240中。
黏结剂230及液体240与生物活性材料210及第一孔隙形成剂220及第二孔隙形成剂225混合时，会产生一塑性可变形的批料混合物，其使生物活性材料210可均匀地分散于所述批料混合物内，以于后续的成形步骤260形成所要求的形状。可使用有机黏结剂材料作为黏结剂230，如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素、及前述的组合。黏结剂230可包括例如以下材料：聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚苯乙烯、聚乙烯乙酯、聚酯、等规聚丙烯(isotactic polypropylene)、无规聚丙烯(atactic polypropylene)、聚砜、聚甲醛聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯、富马-茚共聚物(fumaron-indane copolymer)、乙烯醋酸乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯共聚物、丙烯酸树脂橡胶、聚乙烯缩丁醛、离子键树脂、环氧树脂、尼龙、酚甲醛、苯酚糠醛、石蜡、蜡乳液、微晶蜡、纤维素、糊精、氯化烃类、精炼藻酸盐(refined alginates)、淀粉类、明胶、木质素、橡胶、丙烯酸聚合物、沥青、酪蛋白、树胶(gum)、白蛋白、蛋白质、二醇类、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷、聚丙烯酰胺、聚醚酰亚胺、洋菜、洋菜糖、糖蜜、糊精、淀粉、木素磺酸盐、木质素液、海藻酸钠、阿拉伯树胶、黄原树胶、树胶黄蓍、刺梧桐树胶、刺槐豆树胶、爱尔兰苔藓、核菌多醣(scleroglucan)、丙烯酸聚合物、及阳离子半乳甘露聚糖、或前述的组合。虽然以上已列示数种黏结剂230，应理解亦可使用其它黏结剂。黏结剂230提供塑性批料材料所要求的流变性，以形成所要求的物件，同时保持对生物活性材料210及第一孔隙形成剂220及第二孔隙形成剂225的惰性。黏结剂230较佳为可与液体240互溶且可热崩解(thermaldisintegration)或选择性的溶解，而不会冲击生物活性材料210或所述孔隙形成剂的化学组成。
需要时可添加液体240，以使塑性批料材料达到所要求的流变性，使所述塑性批料材料在后续的形成步骤260中形成所要求的物件。虽然可使用各种种类的溶剂，但通常使用水。可在混合步骤250期间进行流变测量，以在形成步骤260前评估混合物的可塑性及粘结强度(cohesivestrength)。
个别材料的相对量，包括生物活性材料210、第一孔隙形成剂220、第二孔隙形成剂225、黏结剂230、及液体240，是取决于生物活性组织支架100中所要求的整体孔隙度。举例来说，提供孔隙度为约60％的生物活性组织支架100，以混合物的体积计，生物活性材料210的量为约40％。以混合物的体积计，挥发性组份(如第一孔隙形成剂220及第二孔隙形成剂225、黏结剂230及液体240)的相对量为约60％，而黏结剂与液体的相对量是取决于混合物所要求的流变性。由于材料密度会因在固化步骤270期间的组份的反应而变化，故可理解生物活性材料210及剩余的组份的相对量以及所得支架100的孔隙度将会改变。以下将提供具体实施例。
在混合步骤250中，生物活性材料210、第一孔隙形成剂220及第二孔隙形成剂225、黏结剂230、及液体240被混合成一种塑性可变形且均匀的混合物的均质团料。混合步骤250可包括干燥混合、湿混合、剪切混合、及揉合，其必须可均匀地将材料分散成一种均质团料，且供给所需的剪切力以将原料剪断及分散或去结块(de-agglomerate)。这种混合过程的混合、剪切、及揉合的程度及持续的时间取决于所选择的材料及在混合步骤250期间所选用的混合设备种类，以得到混合物内的均匀且一致的材料分布，所述混合物具有在后续的形成步骤260形成物件时所要求的流变特性。可使用工业混合设备进行混合，例如批料混合机、剪切混合机、及/或揉捏机。
形成步骤260使混合步骤250的混合物形成为将变成多孔性材料的物件。形成步骤260可包括挤制、滚卷、压力浇铸、或塑形为近似任何所要求的外形，以提供一个大致的成形物件，其可在固化步骤270中固化，以提供多孔性材料。由于所述物件在固化步骤270期间可预期的收缩，可理解的是多孔性材料的最终尺寸可能与形成步骤260中所形成的物件不同，因此可能需要进一步的机械加工及最终塑形，以符合特定的尺寸需求。在一个提供机械及活体外与活体内试验的样本的例示性实施方案中，形成步骤260中使用一种活塞式挤压机将混合物推动通过一圆形模具，将混合物挤压成圆柱形的棒。
将固化步骤270更详细显示于图2中。固化步骤270可依序进行以下三阶段：去除液体240的干燥步骤；黏结剂去除步骤300；及连接形成步骤290。在第一阶段的液体去除(或干燥)步骤280中，通过在具有或不具有强制对流下利用轻微升温加热来逐渐去除液体，以借助去除液体来干燥所形成的物件。可使用各种方法加热所述物件，包括但不限于：热空气对流加热、真空冷冻干燥、溶剂萃取、微波、或电磁/无线电频率(RF)干燥方法。优选的不要太快速的去除在形成物件内的液体，以避免因收缩而造成的干燥裂缝。典型地，对于以水为基质的系统，可在形成的物件曝露于约90℃至约150℃温度下约一小时而干燥，然而确切的干燥时间可因物件的尺寸及形状而变化，愈大、愈重的物件需要愈长的干燥时间。在微波或RF能量干燥的情况中，液体本身、及/或物件的其它成分吸附辐射能，以更均匀地在整体材料中产生热。在液体去除步骤280期间，取决于选用的作为挥发性成分的材料，黏结剂230可冻凝(congeal)或冻胶(gel)，以提供较大的生胚强度，提供物件在后续处理中所需的刚度及强度。液体去除步骤280可在一低温的干燥烤炉中与后续的加热步骤分开进行，或者所述三阶段可在相同的窑或烤炉中进行。
一旦所述物件通过液体去除步骤280而干燥、或实质上不含液体成分240，即进行固化步骤270的下一个阶段，黏结剂去除步骤300。此阶段通过加热所成形的物件到足够使所述黏结剂230热分解或挥发但低于剩余成分的反应温度的温度，以将所述黏结剂材料热分解。举例来说，使用HPMC作为黏结剂230时可在约260至约300℃下热分解。
如前所述，第一孔隙形成剂220及第二孔隙形成剂225共同加热生物活性材料210到所述材料的工作范围内的温度，在连接形成步骤290期间将整个所成形的物件的热梯度(thermal gradient)最小化。第一孔隙形成剂220是选用引燃温度(ignition temperature)低于第二孔隙形成剂225的引燃温度的。利用此方法，在连接形成步骤290期间加热所述成形的物件，到达第一孔隙形成剂220的引燃温度时，第一孔隙形成剂220开始燃烧以贡献并加速所述物件的加热速率，达到所述第二孔隙形成剂225的引燃温度。利用此方法，第一孔隙形成剂225的燃烧有效地操作，帮助第二孔隙形成剂225的燃烧的引燃且将整个所成形的物件的热梯度最小化。
图3显示本发明一个说明性的实施方案的热重分析/差示热分析(ThermoGravimetric Analysis(TGA)/Differential Thermal Analysis(DTA))，以模拟第一孔隙形成剂220及第二孔隙形成剂225在连接形成步骤290期间燃烧的加热机制。所述说明性的实施方案是使用引燃温度为约350℃的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)作为第一孔隙形成剂220而制。第二孔隙形成剂225为引燃温度为约650℃的石墨颗粒。如图3所显示，热重分析线340具有一第一曲折360，其表示所述PMMA颗粒在引燃温度时的质量减少；以及一第二曲折370，其表示所述石墨颗粒在引燃温度时的质量减少。差示温度分析线350展现温度变化率，其对应于所述第一曲折点360及所述第二曲折点370。
第一孔隙形成剂220及第二孔隙形成剂225的颗粒尺寸会影响所得的多孔性组织支架的孔隙空间的孔隙尺寸及孔隙尺寸分布。第一孔隙形成剂220及第二孔隙形成剂225的颗粒尺寸可通常为约5微米至小于450微米或更大，或者，孔隙形成剂的颗粒尺寸可为生物活性材料210的不连续的孔隙尺寸分布的函数(例如，第一孔隙形成剂220及第二孔隙形成剂225的颗粒尺寸可为生物活性材料210的不连续的孔隙尺寸分布的一个峰的约0.1至约100倍)。根据本发明的方法，第一孔隙形成剂220及第二孔隙形成剂225必须可易于在连接形成步骤290期间移除，而不会明显破坏生物活性材料210的相对位置。
适合作为第一孔隙形成剂220及第二孔隙形成剂225的至少一种的孔隙形成剂包括碳粒、微蜡乳液、酚醛树脂颗粒、碳黑、活性碳、石墨片、合成石墨、木粉、纤维素、椰子壳荚、乳胶球、鸟饵、锯屑、可高温裂解的聚合物、聚甲基丙烯酸烷酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸正丁酯、聚醚、聚四氢呋喃、聚(1,3-二氧戊环)、聚(环氧烷)、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、甲基丙烯酸酯共聚物、聚异丁烯、聚碳酸三亚甲酯、聚乙烯草酸、聚β-丙内酯、聚δ-戊内酯、聚碳酸伸乙酯(polyethylene carbonate)、聚碳酸伸丙酯(polypropylenecarbonate)、乙烯基甲苯/α-甲基苯乙烯共聚物，苯乙烯/α-甲基苯乙烯共聚物、及烯烃二氧化硫共聚物。虽然以上列示数种适合作为第一孔隙形成剂220及第二孔隙形成剂225的至少一种的材料，应理解可使用其他材料，只要所选用作第一孔隙形成剂220的材料的引燃温度低于第二孔隙形成剂225的引燃温度，使所述二个材料在连接形成步骤290期间可达到完全燃烧。
往回参照图2，连接形成步骤290为第一孔隙形成剂的燃烧310、第二孔隙形成剂的燃烧225、及烧结步骤330的结合。连接形成步骤290在一受热的环境下进行，经调整以增加所述成形的物件的温度，以启动第一孔隙形成剂220在步骤310的引燃。可能必须在一可控制的状态下提供气流(airflow)至所述加热的环境中，以调节及/或支持第一孔隙形成剂220及第二孔隙形成剂225的燃烧。成形的物件的温度在第一孔隙形成剂的燃烧步骤310期间会均匀地增加，致使所成形的物件的温度可均匀地增加到第二孔隙形成剂225的引燃温度，以启动第二孔隙形成剂在步骤320的燃烧。
连接形成步骤290的最后一个步骤为将生物活性材料210烧结成多孔性组织支架。在这个步骤，将所成形的物件的温度增加到一足以烧结所述生物活性材料的温度所需要的额外的加热的时间及温度，是按照所述生物活性材料的组成以及所述孔隙形成剂的选用及相对量而定。举例来说，前述以PMMA材料作为第一孔隙形成剂220且以石墨颗粒作为第二孔隙形成剂225的说明性实施方案中，约350℃时可达到第一孔隙形成剂220的引燃温度，而约600℃时可达到第二孔隙形成剂225的引燃温度，以所述孔隙形成剂的燃烧加热时的所成形的物件的温度上升，可达到足以将13-93组合的生物活性玻璃烧结成一多孔性组织支架的温度。
连接形成步骤290中的烧结步骤330是在生物活性材料210的颗粒及/或纤维之间形成的连接以产生多孔性组织支架的阶段。一般已知烧结是一种扩散颗粒的连接的方法，其不一定能排除材料在连接时的熔化及软化。在本文中，通常在可能达到或超过玻璃转换温度的广泛的温度范围内烧结生物活性组成，故可能看到所述玻璃材料的局部的熔化及软化。孔隙形成剂在连接形成步骤290期间的引燃及燃烧会使燃烧的副产物脱气(out-gassing)，其可产生孔隙并限定所得的孔隙尺寸分布，而影响支架的孔隙度的有效穿透性。生物活性材料组成的烧结温度会影响所得的多孔性组织支架的强度及其它机械性与物理性的特性。在没有使用第一孔隙形成剂燃烧步骤310及第二孔隙形成剂燃烧步骤320的情况下，生物活性材料与单一孔隙形成剂的成形的物件所展现的温度变异，可能会导致孔隙形成剂材料滞留(retention)及封装(encapsulation)，而在作为一医药装置或植入物植入时的生物活性材料再吸收期间释放到人体内。
实施例
以下列实施例进一步说明及帮助了解本发明的揭露。这些特定的实施例是作为本发明的说明，而非用以限制本发明。
在第一实施方案中，是以13-93玻璃形成多孔性组织支架，其通过将22.5克具有颗例尺寸分布平均为约30微米的13-93玻璃颗粒与2.5克作为黏结剂的HPMC、7.5克颗粒尺寸为约200微米的作为引燃温度为约350℃的第一孔隙形成剂的PMMA、2.5克颗粒尺寸为40微米至100微米的作为引燃温度为约600℃的第二孔隙形成剂的石墨粉墨、及约20毫升去离子水混合，且视需要而调整以形成一塑性可变形的混合物。将所述混合物形成直径为10毫米的棒状物，并在90℃的对流烤炉中干燥。接着，在280℃的空气清洗式(air-purged)烤炉中将干燥的部分加热2小时，以去除HPMC，然后再以每分钟10℃的速率将其加热到900℃的烧结温度后，持续30分钟，以烧结所述多孔性组织支架。此实施例的组织支架的孔隙度经测量为60％。
在第二实施方案中，是以13-93玻璃形成多孔性组织支架，其通过将20克直径为约30微米且长度切成约100微米的13-93玻璃纤维与2.5克13-93毛玻璃混合成一粉末与5克作为黏结剂的HPMC、2.5克颗粒尺寸为约400微米的作为引燃温度为约350℃的第一孔隙形成剂的聚乙烯颗粒、2.5克颗粒尺寸为40微米至100微米的作为引燃温度为约600℃的第二孔隙形成剂的石墨粉墨、及约15毫升去离子水混合，且视需要而调整以形成一塑性可变形的混合物。将所述混合物形成直径为10毫米的杆状物，并在90℃的对流烤炉中干燥。接着，在280℃的空气清洗式烤炉中将干燥的部分加热2小时，以去除HPMC，然后再以每分钟10℃的速率将其加热到850℃的烧结温度后，持续30分钟，以烧结所述多孔性组织支架。此样本的孔隙度经测量为52.9％。
在第三实施方案中，是以13-93玻璃形成多孔性组织支架，其通过将22.5克直径为约30微米且长度切成约100微米的13-93玻璃纤维与5克作为黏结剂的HPMC、5克颗粒尺寸为约200微米的作为引燃温度为约350℃的第一孔隙形成剂的PMMA、2.5克颗粒尺寸为70微米至140微米的作为引燃温度为约450的第二孔隙形成剂的纤维素、及约13毫升去离子水混合，且视需要而调整以形成一塑性可变形的混合物。将所述混合物形成直径为10毫米的杆状物，并在90℃的对流烤炉中干燥。接着，在280℃的空气清洗式烤炉中将干燥的部分加热2小时，以去除HPMC，然后再以每分钟10℃的速率将其加热到900℃的烧结温度后，持续30分钟，以烧结所述多孔性组织支架。此样本的孔隙度经测量为48.0％。
在第四实施方案中，是以硼酸盐玻璃形成多孔性组织支架，其通过将22.5克直径为约30微米且长度切成约100微米的13-93B3硼酸盐玻璃纤维与5克作为黏结剂的HPMC、5克颗粒尺寸为约200微米的作为引燃温度为约350℃的第一孔隙形成剂的PMMA、2.5克颗粒尺寸为70微米至140微米的作为引燃温度为约600℃的第二孔隙形成剂的石墨粉末、及约13毫升去离子水混合，且视需要而调整以形成一塑性可变形的混合物。将所述混合物形成直径为10毫米的杆状物，并在90℃的对流烤炉中干燥。接着，在280℃的空气清洗式烤炉中将干燥的部分加热2小时，以去除HPMC，然后再以每分钟10℃的速率将其加热到650℃的烧结温度后，持续30分钟，以烧结所述多孔性组织支架。
本说明书已通过特定说明及特定实施方案详细描述本发明，然而本发明不受限于此，可进行许多不背离本发明的权利要求书的精神及范围的变型。
Claims (12)
1.一种制造多孔性组织支架的方法，其特征在于包含：
提供一种生物活性材料，所述生物活性材料具有一不连续的（discrete）尺寸分布；
提供数种孔隙形成剂，包括至少一第一孔隙形成剂材料及一第二孔隙形成剂材料，所述第一孔隙形成剂材料的引燃温度（ignition temperature）低于所述第二孔隙形成剂材料的引燃温度；
提供一黏结剂（binder）及一液体；
将所述生物活性材料与所述第一孔隙形成剂、所述第二孔隙形成剂、所述黏结剂、及所述液体混合，以提供一生胚（green）混合物；
将所述生胚混合物形成一物件；
加热所述物件以去除所述液体及所述黏结剂；
将所述物件加热到至少为所述第一孔隙形成剂的引燃温度的温度，以启动所述第一孔隙形成剂的燃烧；
利用所述第一孔隙形成剂的燃烧将所述物件加热到至少为所述第二孔隙形成剂的引燃温度的温度，以启动所述第二孔隙形成剂的燃烧；以及
利用所述第二孔隙形成剂的燃烧而连接所述物件中的生物活性材料，以提供所述多孔性组织支架。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述生物活性材料为纤维形式，且所述不连续的尺寸分布为纤维长度。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述生物活性材料为纤维形式及颗粒形式。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述生物活性材料为13-93玻璃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述生物活性材料为硼酸盐玻璃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述生物活性材料为磷酸盐玻璃。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述生物活性材料为玻璃陶瓷。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述生物活性材料为陶瓷。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一孔隙形成剂及所述第二孔隙形成剂的至少一种为石墨颗粒。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一孔隙形成剂及所述第二孔隙形成剂的至少一种为聚甲基丙烯酸甲酯。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一孔隙形成剂及所述第二孔隙形成剂的至少一种的颗粒尺寸是所述生物活性材料的不连续尺寸分布的众数（mode）的约0.1至约100倍。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一孔隙形成剂的引燃温度为约350℃，且所述第二孔隙形成剂的引燃温度为约650℃。
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