CN104230755A - 一类查耳酮类衍生物及其制备和用途 - Google Patents

一类查耳酮类衍生物及其制备和用途 Download PDF

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Abstract

一类具有抗肿瘤活性的查耳酮类衍生物，化学命名为2-氰基-1-(2,5-二甲氧基苯基)-3-(3’,4’-二取代苯基)-丙烯酮，本发明所涉及的查耳酮类衍生物的制备方法如下：在路易斯酸催化剂条件下，将2，5-二甲氧基苯乙酮和液溴进行α-溴代反应，得到中间体2-溴-1-(2，5-二甲氧基苯基)乙酮；上述中间体与氰化钠反应得到2-氰基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮；最后在碱催化条件下，将2-氰基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮与苯甲醛(或其取代物)反应得到产物查耳酮类衍生物；本发明中涉及的化合物均具有较好的抗肿瘤活性。

Description

一类查耳酮类衍生物及其制备和用途
技术领域
本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的查耳酮类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
查耳酮是一类在植物中广泛存在的天然产物，它是黄酮类化合物等天然产物生物合成过程中的重要中间体。研究显示，该类化合物具有广泛的生物活性，包括抗肿瘤、抗疟疾、抗感染、抗炎、以及抗菌等活性。对查耳酮结构进行修饰改造，以期得到抗肿瘤活性更强的新型查耳酮类衍生物是目前的一个研究热点。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型具有抗肿瘤活性的查耳酮类衍生物，本发明的技术方案为：具有抗肿瘤活性的查耳酮类衍生物，其特征在于：分子结构如通式[1]所示：
其中，R1、R2分别为烷氧基、氢原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、烷基或者芳香氧基中的一种；所述烷氧基的碳原子数为1～3；所述芳香氧基的结构如通式[2]所示：
其中R3、R4、R5、R6和R7分别为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、苯基、苯胺基、以及碳原子数为1-3的烷基中的一种。
本发明的另一个目的是提供了上述查耳酮类衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)在路易斯酸催化剂条件下，将2，5-二甲氧基苯乙酮和液溴按摩尔比(n(2,5-二甲氧基苯乙酮)：n(液溴))为1:1～5加入有机溶剂1中，在-5℃～5℃下进行α-溴代反应，反应时间为1～5h，得到中间体2-溴-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮；其中所述路易斯酸催化剂为无水三氯化铝、无水氯化锌或三氟化硼乙醚中的一种或几种，所述的有机溶剂1为无水乙醚、氯仿、二氯甲烷或硝基苯中的一种或几种，2,5-二甲氧基苯乙酮和液溴与所述有机溶剂1的重量体积比(g/ml)为5％～15％；
(2)将步骤(1)得到的2-溴-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮与氰化钠按摩尔比(n(2-溴-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮)：n(氰化钠))为1:10～20加入有机溶剂2中，在10℃～30℃下反应2～6h，得到中间体2-氰基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮；其中所述有机溶剂2为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或丙酮中的一种或几种，2-溴-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮和氰化钠与所述有机溶剂2的重量体积比(g/ml)为8％～18％；
(3)在碱催化条件下，将步骤(2)得到的2-氰基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮与化合物A按摩尔比(n(2-氰基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮)：n(化合物A))为1:1～2加入有机溶剂3中，在50℃～100℃下反应3～6h，得到产物查耳酮类衍生物，其中所述有机溶剂3为甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇中的一种或几种，所述的碱催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾中的一种或几种，2-氰基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮和化合物A与所述有机溶剂3的重量体积比(g/ml)为2％～4％；
所述查耳酮类衍生物的合成路线如下：
所述的化合物A的结构式为：
其中R1、R2分别为烷氧基、氢原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、烷基或者芳香氧基中的一种。
本发明的第三个目的是提供了所述的查耳酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述查耳酮类衍生物具有强抗肿瘤活性，对人乳腺癌细胞MCF-7的IC50值与顺铂相当。
本发明的有益效果：以2,5-二甲氧基苯乙酮、液溴、氰化钠和苯甲醛或其取代物为主要原料合成得到了一类新型的查耳酮类衍生物，且该类查耳酮类衍生物均具有较好的抗肿瘤活性，对人乳腺癌细胞MCF-7的IC50值与顺铂相当。本发明所用原料来源广泛，价格廉价且操作简单，具有潜在的工业化生产的价值。
附图说明
图1为化合物SS1～SS3对MCF-7生长抑制率的曲线图；
图2为化合物SS4和SS5对MCF-7生长抑制率的曲线图。
具体实施方式
实施例1
(1)将2,5-二羟基苯乙酮、无水三氯化铝悬浮于15ml乙醚中，冰水浴条件(0℃)下，缓慢滴加液溴至上述混合物中，其中2,5-二羟基苯乙酮和液溴的总质量为1g，摩尔比(n(2,5-二羟基苯乙酮):n(液溴))为1:1.2，继续搅拌反应4h，反应结束后，升至室温，过滤得到固体，用水和石油醚分次洗涤该固体，用无水乙醇重结晶得到2-溴-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮。
(2)将总质量为1g的2-溴-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮和氰化钠按摩尔比(n(2-溴-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮):n(氰化钠))为1:10混合，加入少量水，研成糊状，然后加入60mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)，25℃下搅拌反应4h，反应结束后，倒入冷水中，过滤得到固体，向固体中加入高锰酸钾，以氧化破坏未反应的氰化钠，然后用水和石油醚分次洗涤，用无水乙醇重结晶得到2-氰基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮。
(3)将总质量为1g摩尔比为1：1的2-氰基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮与苯甲醛溶于40ml乙醇中，加入适量的氢氧化钾，78℃下搅拌反应4h；反应结束后，过滤得到固体，干燥后用乙醇重结晶得到查耳酮类衍生物2-氰基-3-苯基-1-(2,5-二甲氧基苯基)-丙烯酮(简称SS1)，对SS1进行红外，核磁和质谱表征，并测定其熔点，结果如下所示：
SS1:mp.102–105℃.IR(KBr,cm-1):2996,2250,1730,1614.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.51(m,2H,Ar-H),7.36(d,H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.34(m,3H,Ar-H),7.05(dd,1H,J1＝8.4Hz,J2＝2.1Hz,Ar-H),6.85(d,1H,J＝2.1Hz,Ar-H),6.78(s,1H,CH),3.75(s,3H,OCH3),3.74(s,3H,OCH3).ESI-MS(m/z):293(M+).Anal.Calcd for C18H15O3N:C,73.71；H,5.15；N,4.78.Found:C,73.71；H,4.75；N,4.76。
实施例2
将实施例2中步骤(3)中的苯甲醛替换为3,4-二甲氧基苯甲醛，反应得到查耳酮类衍生物2-氰基-1-(2,5-二甲氧基苯基)-3-(3’,4’-二甲氧基苯基)-丙烯酮(简称SS2)，对SS2进行红外，核磁和质谱表征，并测定其熔点，结果如下所示：
SS2:mp.99–101℃.IR(KBr,cm-1):2980,2216,1605,1710.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.72(d,1H,J＝2.5Hz,Ar-H),7.49(dd,1H,J1＝8.5Hz,J2＝2.5Hz,Ar-H),7.16(d,1H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.13(d,1H,J＝2.3Hz,Ar-H),7.12(d,1H,J＝8.1Hz,Ar-H),6.95(dd,1H,J1＝8.1Hz,J2＝2.3Hz,Ar-H),6.82(s,1H,CH),3.86(s,3H,OCH3),3.78(s,3H,OCH3),3.73(s,3H,OCH3),3.32(s,3H,OCH3).ESI-MS(m/z):353([M+H]+).Anal.Calcd for C20H19O5N:C,67.98；H,5.38；N,3.96.Found:C,67.96；H,5.36；N,3.95。
实施例3
将实施例2中步骤(3)中的苯甲醛替换为4-氯苯甲醛，反应得到查耳酮类衍生物2-氰基-3-(4’-氯苯基)-1-(2,5-二甲氧基苯基)-丙烯酮(简称SS3)，对SS3进行红外，核磁和质谱表征，并测定其熔点，结果如下所示：
SS3:mp.106–108℃.IR(KBr,cm-1):2940,2210,1676,1610.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.72(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.16(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.13(d,1H,J＝2.3Hz,Ar-H),7.12(d,1H,J＝8.2Hz,Ar-H),6.95(dd,1H,J1＝8.2Hz,J2＝2.3Hz,Ar-H),6.85(s,1H,CH),3.73(s,3H,OCH3),3.32(s,3H,OCH3).ESI-MS(m/z):327([M+H]+).Anal.Calcd forC18H14ClNO3:C,66.05；H,4.28；N,4.28.Found:C,66.02；H,4.31,N,4.30。
实施例4
将实施例2中步骤(3)中的苯甲醛替换为4-溴苯甲醛，反应得到查耳酮类衍生物2-氰基-3-(4’-溴苯基)-1-(2,5-二甲氧基苯基)-丙烯酮(简称SS4)，对SS4进行红外，核磁和质谱表征，并测定其熔点，结果如下所示：
SS4:mp.130–132℃.IR(KBr,cm-1):3010,2211,1722,1605.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.18(d,2H,J＝8.8Hz,Ar-H),7.16(d,1H,J＝2.5Hz,Ar-H),7.14(d,1H,J＝8.1Hz,Ar-H),6.94(dd,1H,J1＝8.1Hz,J2＝2.5Hz,Ar-H),6.80(s,1H,CH),7.78(d,2H,J＝8.8Hz,Ar-H),3.76(s,3H,OCH3),3.35(s,3H,OCH3).ESI-MS(m/z):372([M+H]+).Anal.Calcd forC18H14O3NBr:C,58.08；H,3.79；N,3.76.Found:C,58.06；H,3.76；N,3.77。
实施例5
将实施例2中步骤(3)中的苯甲醛替换为4-硝基苯甲醛，反应得到查耳酮类衍生物2-氰基-3-(4’-硝基苯基)-1-(2,5-二甲氧基苯基)-丙烯酮(简称SS5)，对SS5进行红外，核磁和质谱表征，并测定其熔点，结果如下所示：
SS5:mp.107–109℃.IR(KBr,cm-1):2990,2250,1730,1612,1535,1360.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.82(d,2H,J＝8.8Hz,Ar-H),7.76(d,2H,J＝8.8Hz,Ar-H),7.53(d,1H,J＝2.3Hz,Ar-H),7.22(d,1H,J＝8.5Hz,Ar-H),6.98(dd,1H,J1＝8.5Hz,J2＝2.3Hz,Ar-H),6.76(s,1H,CH),3.69(s,3H,OCH3),3.39(s,3H,OCH3).ESI-MS(m/z):338([M+H]+).Anal.Calcd for C18H14O5N2:C,63.90；H,4.14；N,8.28.Found:C,63.87；H,4.16；N,8.30。
实施例6
应用MTT法，分别测定由实施例1～6合成化合物的体外细胞毒活性(实施例合成的化合物的浓度分别为100μM(微摩尔/升)、20μM、4μM、0.8μM、0.16μM、0.032μM、0.0064μM)。细胞株为人乳腺癌细胞株MCF-7(由中国科学院上海生命科学研究中心提供)。
收集处于对数生长期的细胞，接种于96孔板中(4500细胞/孔/100μL)。培养24h后，分别加入梯度浓度的待测化合物。相同体积的含有0.5％DMSO的培养基设为实验对照组，相同体积的含有相应浓度的顺铂的培养基设为阳性对照组，只有培养液但不加细胞设为空白对照组，每个浓度做四组平行实验。继续培养72h后，移去培养基，PBS溶液洗涤三次，加入新培养基(100μL/孔)，然后每孔加入20μL MTT溶液(5mg/ml PBS溶液)，37℃培养4小时。移去MTT溶液，每孔加入100μL DMSO，酶标仪上在490nm处测定OD值，并采用Origin 8.0软件计算化合物的IC50值。生长抑制率(IR)计算公式如下所示：IR％＝[1-(实验组A值-空白组A值)/(对照组A值-空白组A值)]×100％，结果如表1所示。
表1体外细胞毒活性测定数据
由上表1中的结果可以看出，本发明提供的查耳酮衍生物，对MCF-7细胞株表现出较强的细胞毒活性。活性与顺铂(IC50＝6.68μM)相当。

Claims (9)

1.一类具有抗肿瘤活性的查耳酮类衍生物，其特征在于：分子结构如通式[1]所示：
其中，R1、R2分别为烷氧基、氢原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、烷基或者芳香氧基中的一种。
2.根据权利1要求所述的查耳酮类衍生物，其特征在于：所述烷氧基的碳原子数为1～3；所述芳香氧基的结构如通式[2]所示：
其中R3、R4、R5、R6和R7分别为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、苯基、苯胺基、以及碳原子数为1～3的烷基中的一种。
3.根据权利要求1所述的查耳酮类衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)在路易斯酸催化剂条件下，将2,5-二甲氧基苯乙酮和液溴在有机溶剂1中进行α-溴代反应，得到中间体2-溴-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮；
(2)将步骤(1)得到的2-溴-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮与氰化钠在有机溶剂2中反应得到中间体2-氰基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮；
(3)在碱催化条件下，将步骤(2)得到的2-氰基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮与化合物A在有机溶剂3中反应，得到产物查耳酮衍生物；所述的化合物A的结构式如下：
其中R1、R2分别为烷氧基、氢原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、烷基或者芳香氧基中的一种。
4.根据权利要求3所述的查耳酮类衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的有机溶剂1为无水乙醚、氯仿、二氯甲烷或硝基苯中的一种或几种；步骤(2)所述的有机溶剂2为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或丙酮中的一种或几种；步骤(3)所述的有机溶剂3为甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇中的一种或几种；所述路易斯酸催化剂为无水三氯化铝、无水氯化锌或三氟化硼乙醚中的一种或几种；所述碱催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的查耳酮类衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述的2,5-二甲氧基苯乙酮和液溴的摩尔比为1:1～5，所述2,5-二甲氧基苯乙酮和液溴与所述有机溶剂1的重量体积比(g/ml)为5％～15％；步骤(1)的反应条件：温度为-5℃～5℃，时间为1～5h。
6.根据权利要求3所述的查耳酮类衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述的2-溴-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮和氰化钠的摩尔比为1:10～20，所述的2-溴-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮和氰化钠与所述有机溶剂2的重量体积比(g/ml)为8％～18％；步骤(2)的反应条件：温度为10℃～30℃，时间为2～6h。
7.根据权利要求3所述的查耳酮类衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的2-氰基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮和化合物A的摩尔比为1:1～2，所述的2-氰基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮和化合物A与所述有机溶剂3的重量体积比(g/ml)为2％～4％；步骤(3)的反应条件：温度为50℃～100℃，时间为3～6h。
8.根据权利要求1～2任一项所述的查耳酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的查耳酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述肿瘤为人乳腺癌。
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