CN1042301A - 有机组织中物质浓度的测定装置 - Google Patents

Abstract

有机组织中的物质浓度尤其是葡萄糖浓度的测定装置，包括一可扎入组织中的皮下针；一输入灌注液并在其与组织达到部分平衡后将其抽出的泵吸装置，从而与组织的交换作用程度可由灌注液的内生或外生的标记物量确定；一带有测定装置用以求取被测定物质和标记物浓度的分析装置；其中皮下针为单内腔皮下针，其内腔可与分析装置连通，分析装置的出口一侧与泵吸装置相接，皮下针的内腔中灌注液的流向在泵送、吸取过程交替时可以逆转。

Description

本发明涉及一种用于测定存在于有机组织中的至少一种物质（如葡萄糖）的浓度之装置，其包括有一可插入组织中的皮下针、一用于输入灌注液并在其部分与有机组织平衡之后抽出灌注液的泵吸装置，从而借助灌注液的内生或外生的标记物量（endogene    od.exogene    Markergroe  βen），即可测定它与有机组织的相互作用程度。该装置还包括一带有测定装置、用以获取被测定物质的浓度及标记物量的分析装置。

在医学领域中常常必须屡次不断地分析体液的组成成分，以便能获知对内环境稳定性的干扰因素并将其消除。为不必要地经常进行抽血，多年来人们曾试验将传感器置于病人体内以不断地获得信息。

对此人们所特别喜欢采用的方法是能连续不断地测定有机组织中的葡萄糖浓度，如由美国专利4221567、4253456及4516580号专利中可获知用于渗析的方法及装置，该装置至少有一插管或导管插入血管中，通过渗析膜测量液与血液达到一完全的平衡（Equilibration），接着对所感兴趣的物质如葡萄糖进行分析。对于一侧与测量液而另一侧与体液如血液接触的渗析膜，该膜必须足够大以达充分的平衡，但它不久即为体内物质所污染或阻塞，从而所感兴趣的物质的交换迅速受阻。对于插入血管中的异物（Fremdkoerper）如插管或导管而言，由此还经常存在着感染、血栓形成（Thrombose）或栓塞（Embo-lie）的危险性。此外对于要长时间维持治疗的情况下只有很少可供使用的血管，这些血管不久会形成血栓使得该方法不能继续使用下去。

为此，目前在世界专利WO88/05643中披露了一种上述类型的装置，它克服了前面所提到的缺点。文中一种称为“葡萄糖笔”的结构形式具有一个近似笔状的外壳，在其一端有一皮下针（头），外壳内有一带灌注液贮器的活塞泵，灌注液借助活塞不仅可通过挤压被泵出活塞腔，且被吸入活塞后部的活动收集器中。活塞可借助一杠杆装置通过一必要机构手工运动，同时灌注液借助所述皮下针的第一内腔带入针壁开孔上，并同时通过一第二、诸如同心设置的内腔吸聚在收集器中。最好尽可能紧靠皮下针，同时紧挨着输送管设置一分析装置，后者带有被测定物质的测量毛细管及标记物量。借助这种装置可在短时间内（如一分钟或更短）将体液通过皮下针泵出并在其部分达到平衡后重新收集。在较短时间之后就可通过光学指示器或一声学指示器获知所感兴趣的物质如血糖之真正浓度，它可用分析单元从标记物浓度及所感兴趣之物质浓度求算出。为了在所需的组织灌注时间内获得一均匀的（流）速率，可考虑采用多种已知方式，如可用杠杆装置，其杠杆在灌注期间可反复操作，从而达到均匀的灌注速率。为此所述杠杆可通过弹簧或其它能量贮器而一再回复到起始位置。灌注速率在收集期一般为1-10μl/min，这种“葡萄糖笔”的唯一缺点是结构复杂，多内腔皮下针的制作工艺尤其繁复、成本颇高。

本发明的任务是提供一种比上述已有技术简单、制作成本低但同时又具有已知装置的基本优点的新型装置。

本发明的这一任务是通过如下方式实现的，装置设有一单内腔皮下针，针之内腔可与一分析装置相连，分析装置的出口一侧与一泵吸装置相接，皮下针内腔中灌注液的流向在泵送与吸入动作交替时可以逆转。借此极简单的装置，当皮下针插入人体后可泵送数微升灌注液，此时灌注液流过分析装置并可进行零点校准。当灌注液与皮下针周围的有机组织取得部分平衡之后，灌注液被从针中吸出并再次与分析装置的传感器接触，借此，被测定物质及标记物量还有如传导性可被测出，并由这些数值求出其实际浓度如葡萄糖浓度。为进行零点校准，实施例中的灌注液一般不含离子及葡萄糖。

根据本发明装置的另一优点是：单内腔皮下针可相应制得较细小，从而病员如在每日进行多次有机组织糖份分析之情况下承受的痛苦较少。

为扩大皮下针的交流面积，根据本发明，皮下针沿针轴线具有一狭槽形扩展部分，或者皮下针除其前孔之外至少在壁体上还具有另一开口。最好在针之圆周壁体上设有排成数行的多个开口。

本发明的一构成中，所述分析装置两端均具有一锥形接头，借之分析装置一端与皮下针而另一端则通过一接管与泵吸装置相连，此时接头通过可脱卸触头而在评价单元和分析装置之间构成一电气连接。接头使针或分析装置能方便地更换。

为使已部分平衡的灌注液不与活塞泵中的灌注液相混合，本发明的另一构成中，在泵吸装置和分析装置之间设有一多路阀门，通过该阀门，泵吸装置在第一阀位与皮下针、而在第二阀位则与一外界空气输入口相连通。之后通过阀门吸入的空气泡即可将两液柱分隔开。

本发明的一构成中，泵吸装置具有一活塞泵，其活塞腔充当灌注液贮器，同时还为吸程而设有一泵程期间蓄积能量的储能器。对于最好是可手动的活塞泵而言，病员只须在针插入身体后揿压一杠杆装置然后松放之，从而分析过程自动进行。储能器可用弹簧充当。平衡过程期间通过一微小的泵动，皮下针内腔中灌注液的流向即可逆转数次，从而可达到一较高的平衡度。

本发明另一具有优点的构成是：在泵的驱动装置中设有一机构，其在泵程和吸程二过程之间、灌注液的平衡状态中照管活塞泵活塞的微小泵吸动作，从而平衡状态中的泵动由一机构进行，所需的能量也是通过开动泵程的杠杆装置提供给该机构。

在本发明的另一构成中也建议设置一灌注液贮器及至少一个供给药物的贮器，从而泵吸装置在多路阀门的第三阀位与灌注液贮器连接，且在至少另一阀位与各药物贮器相连通。

根据本发明，为此可装一速效胰岛素贮器、一长效胰岛素贮器以及提高血糖的激素贮器。

根据本发明的另一构成是，灌注液贮器及药物贮器是易变形的塑料袋且与多路阀门和相应的连接管路共同构成一可交换的单元，从而可使用根据被测定物质的浓度值而求出的、所需要的药物剂量，即可通过原先已扎入的皮下针注射，而无需再增加病人制针之苦。在灌注液贮器或药物贮器放空之后，这些贮器可连同多路阀门及所需接管一道作为一个单元而由一个新的单元替代。

为此根据本发明的另一设计，所述可交换单元，通过一密封连接;最好通过一穿孔挡板或一“O”形环而与泵吸装置连通，此时多路阀门和密封连接之间的接管区段之内腔容积等于至少一个吸程的容积。介于挡板或“O”形环密封位及多路阀门之间的接管区段可根据其内部容积而容纳一个完整的吸程，从而所连的泵吸装置不受污染。所需的容积可通过一展开的毛细管道（Aufgerollte    Kapillarleitung）或通过管道中相应的空间扩展而实现，然而此时毛细管道的优点是，其可完全不受位置的影响而保证装置正常工作，因为毛细管中的液柱可自行与空气混合交融。

为确实避免泵吸装置受到污染，对本发明拟定另一结构而言：可交换单元在密封连接和多路阀门之间具有一可因周围压力而弹性变形的薄膜，当然采用一透气但不透水的滤菌器替代薄膜也是可以的。

假如装置要长时间留在病员身旁，则最好在多路阀门锥形接头与分析装置之间接一可变形接管及一电气连接。此时皮下针与分析装置一道构成一个单元，移动外壳时该单元仍可与装置的其余构件保持连接。

在可不将全部已用过的灌注液注入有机组织的情况下，下述做法是有利的，即设置一灌注液收集器，它通过多路阀门的一个阀位与泵吸装置连通。

如此泵吸装置可不需清洗和不需长时间等待而留在装置外壳中，从而根据本发明可采用一由微处理机控制的精密泵，该精密泵能满足安全性和可重复性的严格要求。微处理机同时亦控制多路阀门，此时通过一适当的显示仅给使用者指出如“装针”、“扎针”“拔针”等动作。

通过评价单元的微处理机可有效地控制长效胰岛素、速效胰岛素及增高血糖物质的供给，此时如组织的糖份值及所给胰岛素量在一贮器中存放尽可能长时间则是有利的，从而求出的胰岛素算术值通过列恩效应（Lerneffekt）可随着时间的延长而改善。泵吸装置的泵吸效果也可借助该微处理机进行控制，从而使标记物量，如传导性大体保持恒定。当所希望的平衡达到有机组织浓度的5-20%之后，也许可关闭吸取装置。

另外本发明还拟定，为迅速逆转灌注液流向，一在精密泵泵程期间靠负压冲击的泵室在吸程期间在另一阀位上可借助一接管与皮下针相连。

当分析装置通过一柔性接管与装置外壳相连且存在信号路程较长时，本发明建议在分析装置中附设一预增强器。

在所有结构变化形式中，分析装置为更好地混合被测液体而在入口一侧改变流体截面，如呈栓钉形式，其凸入灌注液液流中并使之涡旋而混合。

为更好地确定测量结果，由分析装置首先确定标记物浓度、接着是所感兴趣的物质浓度，之后至少再测一次标记物浓度，或在两次独立的检测循环中，同时并连续测定标记物浓度及所感兴趣物质之浓度，并由这些测定值求出所感兴趣物质（如组织糖份）之实际浓度。

最后，根据本发明的装置在分析装置中设有一组合的离子或导电传感器以及一葡萄糖传感器，这样带有组合传感器的分析装置其容积约为10μl或更少。

以下结合附图对本发明作进一步的说明，其中：

图1是根据本发明的装置示意图;

图2、3是根据图1的本发明装置结构变化形式;

图4a、4b是装置变化形式的部件视图;

图5是测量曲线。

图1所示的装置具有一固定于外壳1上、带有一前孔2′的单内腔式皮下针2，其壁体上装有环，接周围有机组织4的开孔3。外壳1中装有一由一活塞泵5和一杠杆装置6组成的泵吸装置7以输送灌注液。在接管8中，介于活塞泵5的活塞腔9及皮下针2的内腔10之间，一带有传感器（图中未示出）的分析装置11直接装在皮下针2的输出端上，该分析装置用以取得被测物质的浓度及灌注液的标记物量。

借助按钮12沿泵向运动的活塞泵5之活塞13从活塞腔9中推挤出数微升灌注液，此时处于通往皮下针2路经上的灌注液流过用于零点校准的分析装置11。同时一设于外壳1和按钮12上的弹簧14被压紧，现在由于杠杆装置上一小的泵吸运动可能要额外考虑到皮下针2的内腔10中灌注液液流的多次逆向运动，从而达到一充分的平衡。放松杠杆装置6的按钮12后，吸程通过弹簧14而实现，已局部平衡的灌注液再次与分析装置11接触并被测定。

为避免已平衡的灌注液与来自活塞腔9的新灌注液混合，在接管8中装一多路阀门15，通过该阀门和一外壳1中的开口16可吸入一气泡17以分离接管中不同的液体。

通过一与分析装置11连接的评价单元18及一显示计19可将已测出的值表示出。

图2所示的本发明的结构变化形式为：泵吸装置7由一精密泵20构成，泵之活塞13由一步进电机21驱动。精密泵20各个单独的吸取和泵送动作以及多路阀门15始终必需的阀位由一微型处理机22控制。图1所示的结构形式中灌注液贮器通过活塞泵之活塞腔9实现，而此时分离的灌注液贮器23及供给药物的贮器24共同与多路阀门15一道构成一可更换的单元25，其通过接管8之区段26与精密泵20连接。

为使精密泵20免受污染，可在挡板28前装置一可弹性变形的薄膜43。

在使用多种药物以纠正所确认的干扰之情况下，也可装置多个药物贮器24，从而诸如在测定糖份的情况下装置一速效胰岛素贮器、一长效胰岛素贮器，以及另一高血糖素贮器，用以提高血糖。

接管8之区段26用一开槽档板27隔开，通过此档板单元25与装上皮下针28的精密泵20的工作室29相连。此时精密泵也可如已知的微升移液管之泵构造相似设计，例如可以是一种由一个或若干O型环的活塞将外壳加以密封的泵。

当然也可以采用另外一种泵，如一种可压缩一可变形软管的滚筒泵（Rollenpumpe）、薄膜泵（Membranpumpe）或者一种具有一压缩介质的压力贮器。设置滚筒泵44的有利位置可以是诸如可变形的接管区段26处，因为此处可进行吸取和泵送过程而同时不必担心发生液体泵送入针2中或其它不利情况。

阀门15和挡板27之间的接管区段26的内腔的大小尺寸如此确定，使之既可容纳精密泵一个吸程之容积，但同时又不会使精密泵20与其留在外壳1中的部分被待输送的介质所污染。借助阀门15，精密泵20可在确定的工位与皮下针2、灌注液贮器23、药物贮器24以及用以输入外界空气的开口16相连。

此外，皮下针2也可以通过阀门15以及图2中细实线绘出的接管40与活塞13后的泵20之泵室41相连。之后在泵送期间泵室41中产生的负压可使皮下针2中之灌注液流向迅速逆反。

具有离子或导电传感器31及葡萄糖传感器32的分析装置11通过一锥形接头30与可更换单元25连接，最好通过Luer固定栓（Luerverschluβ）连接。用相同结构形式的锥形接头30′将皮下针2与分析装置11连接。

在这种情况下，带有葡萄糖传感器32的分析装置11和一侧的导电测定计31以及评价单元18之间当然也可实现一电气连接34，此时可采用插头连接或滑动接触头35。微型处理机22用导线40与评价单元连接。

至少可在一个供给药物（胰岛素）的贮器24或一分开的贮器中加入少量被测定的物质（葡萄糖）以及标记物（如氯化钠），其浓度处于通常所观察到的浓度范围内。

图3示出了本发明装置另一种可能的结构形式，它是考虑到装置作为“人工胰腺（Pankreas）”要长期与病人相连而专门设计的，该结构形式与图2中装置的本质区别仅是在连接多路阀门15的接头30一侧与分析装置11的另一侧之间设有一柔性接管33，从而皮下针2（此情况下针可由带缝线软材料制成），可轻松地扎入皮下组织中，同时其它装置固定在人体的其它位置上。这就带来一个优点，即改变装置位置不会对针2造成牵拉或推压。分析装置11应尽可能紧靠皮下针2，这样分析装置11和针2之间的接头30′使分析装置11得以更换，而皮下针2却留在组织内。当然，其它情况下分析装置11也可直接与皮下针2相连。除输送液体的接管33之外还必须有一评价单元18的电气连接34或是电触头35，如一个接头或滑动触头，它们同时与接头30相连。当分析装置11的信号很弱或有出故障时，可在分析装置11中设置一预增强器36。为在测定前更好地将灌注液加以混合，在分析装置11入口处装一用以改变液流截面的栓钉39。

当装置作为人工胰腺（Pankreas）或作为其它“封闭反馈”系统长时间留置于人体中时，最好还附装一收集贮器37，该贮器在测定结束后收集已使用过的灌注液，从而不致泵送入人体中。此收集贮器37也可由轻质可变形材料制成。此外图中示出用“O”形密封圈38，它可替代开槽代开槽挡板27和针28使用。这样通过装一螺盖（未示出），在安装可更换的单元25之前可起消毒灭菌功能。该螺盖直至将单元25装入装置之前即刻才取下。

如图4所详细绘出，皮下针2在前孔2′范围内有一狭槽形扩展部分42，由此同样也扩大了皮下针2的交换面积。根据图4上所示该扩展部分也可直接与前孔2′相连。

以下对根据本发明装置的主要是自动进行的工作步骤进行描述：

1.在将皮下针2插入人体前，通过分析装置11送入一液体，该液体量包括被测定物质和标记物质，量的多少如以后在实际测定中所用而定，如此可求知传感器的斜度（Steilheit）。为此举例，如在药液，如胰岛素中加入被测定物质如葡萄糖以及标记物如氯化钠。接着通过阀门15空气被吸入，且接管8及分析装置11通过空气排出而净化。之后不含被测定物质和标记物的灌注液被通过分析装置11泵入，以进行零点校准。

2.皮下针被插装上并刺入人体之后，灌注液被泵送入针头，并迅速在皮下针上形成一负压以便在其渗入人体之前可再取得已泵送入针头的灌注液。可能的话通过皮下针内腔中微小的泵运动，灌注液可来回晃动直至达到一局部平衡。在之后的吸程中，即可测出所感兴趣的物质如葡萄糖之浓度以及例如将传导性作为平衡度指标标记物量。

3.接着惰性的灌注液可泵送入人体中，或如图3所示泵送入一自备的收集器中。

4.之后转换多路阀门，将所需量的药物如胰岛素或还有一种提高血糖之物质如高血糖素泵送入有机组织中。从而用微型处理机19根据增高的测量值求出最佳的药物量而无需病员协助，然后病员可能的话可通过用手触摸探压证实所建议的药物量。

5.在使用药物之后，通过阀门15再次建立与外界空气或灌注液贮器的联系，残余的药物随同灌注液或空气一道由皮下针灌注入有机组织中。

6.对装置作为人工胰腺“Pankreas”使用的情况而言，皮下针可留在体内且测量过程及胰岛素施用可在恰当的间隔时间内自动重复进行，此时皮下针通过用灌注液间歇冲洗不会阻塞，且灌注液中也可加入抗凝剂。

在实际运用过程中，为尽可能迅速地达到灌注液与有机组织的充分平衡，以下的体积、进行时间及压力被证明是可靠的。

-将约20-150微升（最好是约50-100微升）的灌注液用外部截面为约0.4mm，长度介于10-20mm的皮下针，在约1秒钟内注射。

-即刻施以200-700毫巴（mbar），最好是400毫巴的负压（或施以300-800毫巴、最好是600毫巴的绝对压力）。

-在20秒内，一个具有约10微升容量的传感器达到5-20%的平衡，此时通过选择正确的压力避免空气吸入。

图5表示近似指数曲线的传感器平衡曲线，此时所观察到的计算出的数学曲线充当被测物质的实际浓度。细实线表示10或40秒后有机组织液达到5%或10%的平衡。通过控制泵吸装置可使平衡度保持恒定如图中虚线所示。

Claims (21)

1、一种有机组织中物质浓度、最好是葡萄糖浓度的测定装置，包括一可扎入组织中的皮下针、一用以输入灌注液并在其与组织部分平衡之后抽出灌注液的泵吸装置，从而与组织的交换作用程度可通过灌注液的内生或外生的标记物量而进行测定；装置还包括一带有一测量装置用以求取被测定物质浓度和标记物浓度的分析装置，其特征是所述皮下针为一单内腔皮下针2，该内腔10可与分析装置11连通，分析装置11出口一侧与泵吸装置7相接，皮下针2内腔10中灌注液的流向在泵送、吸取过程交替时可以逆转。

2、如权利要求1所述的装置，其特征是：所述皮下针2沿针轴线有一狭槽形扩展部分42。

3、如权利要求1所述的装置，其特征是：所述皮下针2除前孔2′外至少在壁体上还有另一开孔3。

4、如权利要求1至3中任一权项所述的装置，其特征是：所述分析装置11的两侧各有一锥形接头30、30′，用此使分析装置11的一侧与皮下针2，而另一侧则通过接管8与泵吸装置7连接，此时接头30通过可脱卸触头35在评价单元18和分析装置11之间形成一电气连接34。

5、如权利要求1至4中任一权项所述的装置，其特征是：在泵吸装置7和分析装置11之间装一多路阀门15，通过此阀门泵吸装置7在阀门15的第一阀位与皮下针2连通，而在第二阀位则与一外界空气输入口16连通。

6、如权利要求1至5中任一权项所述的装置，其特征是：所述泵吸装置7具有一活塞泵5，其泵室9设计成灌注液贮器，另外，为吸程还设有一在泵程期间蓄积能量的储能器14。

7、如权利要求6所述的装置，其特征是：在泵驱动装置中有一在泵程吸程之间灌注液的平衡状态中照管活塞泵5的活塞13进行微小的泵吸运动的机构。

8、如权利要求5所述的装置，其特征是还装有一灌注液贮器23和至少一个供给药物的贮器24，从而泵吸装置在阀门15的第三阀位与灌注液贮器23相连，在至少另一阀位则与各药物贮器24相连。

9、如权利要求8所述的装置，其特征是设置一速效胰岛素贮器24、一长效胰岛素贮器以及一升高血糖的激素贮器。

10、如权利要求8或9所述的装置，其特征是所述灌注液贮器23及药物贮器24是由易变形的塑料袋制成，它们与多路阀门15及相应的接管8、26共同构成一可更换的单元25。

11、如权利要求10所述的装置，其特征是：可交换单元25通过一密封连接、最好通过一开槽挡板27或一“O”形密封圈38与泵吸装置7连通，此时多路阀门15和密封连接27、38之间的接管8之区段26的内部体积与至少一个吸程的容积相等。

12、如权利要求11所述的装置，其特征是：可交换的单元25在密封连接27、38和多路阀门15之间具有一可通过周围压力而弹性变形的薄膜43。

13、如权利要求4所述的装置，其特征是：在多路阀门15的锥形接头30及分析装置11之间装有一可变形的接管33和一电气连接34。

14、如权利要求8所述的装置，其特征是装有一灌注液收集器37，其通过多路阀门15的一个阀位与泵吸装置7连通。

15、如权利要求1至5中任一权项所述的装置，其特征是：所述泵吸装置7为一由微处理机22控制的精密泵20。

16、如权利要求15所述的装置，其特征是：所述精密泵20具有10-200微升/秒的泵送效率，并在吸取过程中于一秒钟内产生200-700毫巴的负压。

17、如权利要求15或16所述的装置，其特征是：为迅速逆转灌注液流向，一在精密泵20泵送过程期间靠负压冲击的泵室41在吸程期间在阀门15的另一位置上可通过接管40与皮下针2相连。

18、如权利要求1所述的装置，其特征是：在分析装置11中装有一离子或导电传感器31以及一葡萄糖传感器32。

19、如权利要求1所述的装置，其特征是：在分析装置11中附设一个预增强器36。

20、如权利要求1所述的装置，其特征是：所述分析装置11在入口一侧有一呈栓钉39形式的截流面变化。

21、如权利要求18-20中任一权项所述的装置，其特征是：所述带有组合传感器31、32的分析装置11的容积约为10微升。

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