CN104147652B - 生物人工肝系统 - Google Patents
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Abstract
一种生物人工肝系统，包括血浆分离/血液回输循环、生物反应器循环、细胞更新系统三部分，三部分通过管路相通，生物反应器循环包括由一个或多个生物人工肝反应器组成的生物人工肝反应器组，生物人工肝反应器外空间中灌充有L‑02细胞，使治疗效果和安全性更好；细胞更新系统用于更新L‑02细胞，本发明在治疗过程中可适时更新反应器中的治疗细胞，保证持续稳定的疗效，而且无需为更换生物人工肝反应器而中断治疗，缩短了治疗时间，整个系统可采用手动操作或PLC进行全自动化控制，免去了医护人员频繁的取样检测工作，实现实时监测，高效安全，具有较好的实用性，适于产业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及生物人工肝技术领域，具体地指一种生物人工肝系统。
背景技术
我国是世界上肝病最严重的国家，每年肝衰竭新发病人数超过100万，每年约50万肝功衰竭患者因得不到有效治疗而死亡。治愈机会只有一种，即肝移植，但由于肝脏来源困难，等待时间长，或根本没有机会得到供肝，因此绝大多数病人根本没有生存机会。因此，急需人工肝系统维持病人生命，等待肝移植机会，或病人自身肝恢复的机会。
但由于传统的人工肝(即物理人工肝)成本极高，大多数病人都无法承担，疗效非常有限，不能明显减少肝功能衰竭的死亡率，故临床应用受到限制。近年来，将活性肝细胞或类肝细胞加入到人工肝系统内以改进疗效，已成为世界研发热点，这种以肝细胞充填反应器为基础的人工肝称为生物人工肝(bio-artificial liver，BAL)，大量研究证明其疗效明显优于物理人工肝，能明显减少肝功能衰竭病死率，明显延长生存期，为急性肝功能衰竭病患的自身肝脏恢复和慢性肝功能衰竭病患等待肝移植创造了条件。
现有的生物人工肝系统结构大同小异，以生物人工肝反应器为核心，该反应器主要以中空纤维反应器为主，其内灌充一定量的肝细胞或类肝细胞(如人肝细胞、永生化肝细胞、肝癌细胞系、猪肝细胞等)。这些技术都存在两大方面严重问题而限制了临床应用的可能性：一是上述细胞源各有重大缺陷，如前二者或细胞来源困难或无法大规模增值，因而无法推广应用；后二者肝功能和安全性差(致癌或转染动物病毒)，限制了临床应用。二是人工肝系统结构不合理，因为在使用一段时间后，反应器内的细胞受毒素影响会逐步死亡，生物反应器净化血液的效率随工作时间延长而降低，为保持疗效，每隔一段时间需要更换有新鲜细胞的反应器。生物人工肝反应器成本高，一次治疗，可能要替换多个生物人工肝反应器，治疗费用高昂；如果不更换或少更换则难以确保疗效；替换时需关闭系统，增加了病人的等待时间、治疗时间延长，且替换时，完全由人工操作增加了系统污染的风险。
发明内容
本发明的目的包括两方面，一方面在于克服现有生物人工肝系统结构方面的成本高、有污染和安全风险等缺陷，提供一种安全、可靠的生物人工肝系统，实现无间断治疗；另一方面配合灌充有L-02细胞的生物人工肝反应器使用，克服现有细胞源疗效低、安全性差的缺陷，L-02细胞具有肝功能好、增值力强、安全的优点，用于本发明的生物人工肝系统，实现在细胞和结构上的彻底改良，疗效更好，使受损的肝脏更有机会再生，或者对肝功能衰竭的病人提供更有效支持，直到能找到用于移植的供体器官。
为实现上述目的，本发明所设计的生物人工肝系统，包括血浆分离/血液回输循环、生物反应器循环、细胞更新系统三部分，三部分通过管路相通；
所述血浆分离/血液回输循环包括顺序相连的血液输入口、血液泵、血浆分离柱、血液混合器和血液回输口；所述血浆分离柱上设有血液入口、血浆输出口和血细胞出口，血液入口与血液泵相连，血细胞出口与血液混合器的入口相连通，血液混合器的出口与血液回输口相连；
所述生物反应器循环包括与血浆输出口顺序相连的生物人工肝反应器组、细胞过滤器的入口；所述细胞过滤器的出口也与血液混合器的入口相连通；
所述生物人工肝反应器组包括一个或多个并联的生物人工肝反应器；生物人工肝反应器上设有血浆入口、血浆出口、细胞入口和废液排放口；生物人工肝反应器的血浆入口分别通过截止阀与血浆分离柱的血浆输出口相连，血浆出口均与细胞过滤器的入口相连；生物人工肝反应器的细胞入口与细胞更新系统相连，生物人工肝反应器的废液排放口可连接至废液储罐；
所述细胞更新系统包括细胞洗脱液罐、细胞混悬液罐、恒温水浴箱及输液泵。细胞洗脱液罐和细胞混悬液罐通过一个三通阀与输液泵的输入端相连，所述输液泵的输出端分别通过控制阀与各个生物人工肝反应器的细胞入口相连；细胞混悬液罐置于恒温水浴箱内。
优选地，所述生物人工肝系统还包括用于检测生化指标的生化仪，所述生物人工肝反应器的血浆入口之前及血浆出口之后分别设有第一检测口、第二检测口，所述第一检测口、第二检测口与生化仪的检测端相连。
优选地，所述血液输入口处或血液泵处还设有肝素泵，所述血浆输出口和生化仪的第一检测口之间设有加压泵。加压泵用于保证生物人工肝反应器正常运行压力。
优选地，所述血浆输出口和生化仪的第一检测口之间设有增温器和/或葡萄糖泵。分别用于保证进入生物人工肝反应器的血浆温度、以及为血浆增加糖分。
优选地，所述血浆输出口和生化仪的第一检测口之间还设有增氧仪。
优选地，所述血液混合器的出口处还设有增压泵，所述生物人工肝反应器的血浆出口处还设有加速泵。该增压泵可通过增压使血液回输，在不设置增压泵的情况下则需要保证血液混合器的出口与血液回输口有一定高度差，才能利用重力使血液回输。
优选地，所述生物人工肝反应器的血浆入口设有温度感应器和压力感应器，血浆出口处还设有温度感应器。
优选地，所述生物人工肝反应器的废液排放口处设有放泄阀。
优选地，所述生物人工肝反应器内的外源性肝细胞为L-02细胞。
优选地，所述生物人工肝系统还包括用于控制生物人工肝系统中阀、泵、及各个可电控仪器的可编程逻辑控制器。增加可编程逻辑控制器实现全自动化处理。
优选地，生物人工肝反应器为无纺布反应器、细菌纤维素微载体反应器、细菌纤维素反应器、中空纤维反应器、微载体反应器，以上仅为举例不用以限制本发明。
现有技术中没有任何一种生物人工肝系统可以推广应用于临床，本发明的发明人研究发现这是因为人肝细胞来源极为有限，而且人肝细胞存活期短、不能体外繁殖，故无法广泛应用；而其它各种代用细胞因有各种严重缺陷而限制了应用。本发明采用的L-02细胞具有正常肝细胞重要特征蛋白及酶、肝功能良好、增殖能力极强、安全性好。这些特征标志着L-02细胞是一种优越和独一无二的生物人工肝细胞源，比目前国内外研发中的任何一种细胞源都优越。L-02细胞不仅具有良好的肝功能、极好的永生化体外培养繁殖能力，可以容易地大量产业化培养，经多项动物实验验证未发现致癌性。
本发明结构改进的有益效果：采用细胞更新系统为在系统中运行的生物人工肝反应器及时进行肝细胞补充替换，无需更换生物人工肝反应器及间断治疗，缩短了治疗时间，整个系统可采用PLC(可编程逻辑控制器)进行全自动化控制，免去了医护人员频繁的取样检测工作，实现实时监测，高效安全，配合具有良好的肝功能L-02细胞系使用，具有较好的实用性，适于产业化生产。
附图说明
图1为本发明生物人工肝系统的结构示意图。
图2为图1中生物人工肝反应器组的放大结构示意图。
图中、血液输入口1、血液泵2、血浆分离柱3、血液入口3.1、血浆输出口3.2、血细胞出口3.3、生物人工肝反应器组4、生物人工肝反应器5、血浆入口5.1、血浆出口5.2、细胞入口5.3、废液排放口5.4、细胞过滤器6、血液混合器7、增压泵8、血液回输口9、增温器10、葡萄糖泵11、增氧仪12、细胞洗脱液罐13、细胞混悬液罐14、第一检测口15、第二检测口16、生化仪17、温度感应器18、输液泵19、压力感应器20、三通阀21、肝素泵22、加速泵23、恒温水浴箱24、加压泵25、截止阀A1、截止阀A2、截止阀An、控制阀B1、控制阀B2、控制阀Bn、放泄阀C1、放泄阀C2、放泄阀Cn。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明作进一步的详细描述。
如图1、2所示，本发明设计的生物人工肝系统，包括血浆分离/血液回输循环、生物反应器循环、细胞更新系统三部分，三部分通过管路相通；
血浆分离/血液回输循环包括顺序相连的血液输入口1、肝素泵22、血液泵2、血浆分离柱3、血液混合器7、增压泵8和血液回输口9；血浆分离柱3上设有血液入口3.1、血浆输出口3.2和血细胞出口3.3，血液入口3.1与血液泵2相连，血细胞出口3.3与血液混合器7的入口相连通，血液混合器7的出口与血液回输口9相连，血液混合器7的出口处还设有增压泵8，以便于回输血液。
生物反应器循环包括与血浆输出口3.2顺序相连的葡萄糖泵11、加压泵25、增温器10、增氧器12、自动生化仪17、生物人工肝反应器组4、细胞过滤器6的入口，细胞过滤器6的出口也与血液混合器7的入口相连通；
生物人工肝反应器组4包括一个或多个并联的生物人工肝反应器5；生物人工肝反应器5内的外源性肝细胞为L-02细胞。
生物人工肝反应器5上设有血浆入口5.1、血浆出口5.2、细胞入口5.3和废液排放口5.4；两个生物人工肝反应器5的血浆入口5.1分别通过截止阀A1、截止阀A2、……截止阀An与血浆分离柱3的血浆输出口3.2相连，血浆出口5.2均与细胞过滤器6的入口相连；生物人工肝反应器组4的血浆出口汇合后还设有加速泵23。
细胞更新系统包括细胞洗脱液罐13、细胞混悬液罐14、恒温水浴箱24及输液泵19，细胞混悬液罐14置于恒温水浴箱24内，细胞洗脱液罐13和细胞混悬液罐14通过一个三通阀21与输液泵19的输入端相连，输液泵19的输出端分别通过控制阀B1、控制阀B2、……控制阀Bn与各个生物人工肝反应器5的细胞入口5.3相连，生物人工肝反应器5的废液排放口5.4处设有放泄阀C1、放泄阀C2、……放泄阀Cn，各个放泄阀可以通过管道相连输出液体至废液收集容器。
生物人工肝系统还包括用于检测生化指标的生化仪17，生物人工肝反应器5的血浆入口5.1之前设有第一检测口15、血浆出口5.2之后设有第二检测口16，第一检测口15、第二检测口16与生化仪17的检测端相连。
血浆输出口3.2和生化仪17的第一检测口15之间设有增温器10、加压泵25、葡萄糖泵11、增氧仪12。
生物人工肝反应器5的血浆入口5.1设有温度感应器18和压力感应器20，血浆出口5.2处还设有温度感应器18。
生物人工肝系统还包括用于控制生物人工肝系统中阀、泵、及各个可电控仪器的可编程逻辑控制器(图未示)，在本实施例中可编程逻辑控制器分别与截止阀、控制阀、放泄阀、血液泵2、增压泵8、增温器10、葡萄糖泵11、增氧仪12、生化仪17、温度感应器18、输液泵19、压力感应器20、三通阀21、肝素泵22电连接，以控制上述装置。
本发明实施例通过两个并联的生物人工肝反应器5以方便说明生物人工肝反应器组4的工作过程，生物人工肝反应器5的数量可以根据实际需要调整。
使用上述生物人工肝系统时，可以采用规模化普通培养液法培养的L-02细胞，收获活性细胞，活性率在98％以上。然后在生物柜中无菌操作，将适量肝细胞灌注入并保留于生物人工肝反应器5及细胞混悬液罐14中，封闭出入口，将生物人工肝反应器5、细胞混悬液罐14封存于无菌袋中，置0～4℃保存待用。在治疗前装机时取出生物人工肝反应器5、细胞混悬液罐14，无菌操作和按图示顺序装机，连接病人动脉血入口和静脉回输口，准备治疗。
治疗开始，患者或实验动物的血液引出体外后，由血液输入口1进入生物人工肝系统，经血浆分离柱3将全血分离为血浆及血细胞组分，其中血浆进入生物人工肝反应器组，分离的血细胞组分与在生物人工肝反应器组中解毒完的血浆在血液混合器7处重新汇合经血液回输口9返回至患者或实验动物体内，该阶段运行时，截止阀A1、截止阀A2、……截止阀An开启，控制阀B1、控制阀B2、……控制阀Bn关闭，输液泵19断电。
治疗进行中，由生化仪17利用位于生物人工肝反应器组4两端的第一检测口15、第二检测口16分别监测进出生物人工肝反应器组4的血浆中胆红素、氨、肌酐、尿素氮、肝酶、白蛋白等生化指标的变化，当发现生物人工肝反应器组4效率下降，判断生物人工肝反应器5内作为外源性肝细胞的L-02细胞出现消耗坏死时，由可编程逻辑控制器首先降低血液泵2、增压泵8的速率，以降低血液的流速，控制一个或多个截止阀关闭，以进行部分生物人工肝反应器5中肝细胞的替换，例如，截止阀A1关闭，与其相连的生物人工肝反应器5停止供给血浆，控制阀B1和放泄阀C1开启，三通阀21先仅与细胞洗脱液储存器13相通，泵19开始工作，将细胞洗脱液罐13中的细胞洗脱液如生理盐水泵入该生物人工肝反应器5进行其内部冲洗，使死亡的肝细胞脱落由废液排放口5.4排出；然后，三通阀21断开与细胞洗脱液罐13的连通，与细胞混悬液罐14相通，由泵19将细胞混悬液罐14中新鲜的细胞泵入生物人工肝反应器5中，完成细胞的补充、替换，完毕后，关闭放泄阀C1、控制阀B1，输液泵19断电，开启截止阀A1，使中断解毒的生物人工肝反应器5重新开始运作。
再按照同样的顺序控制其他生物人工肝反应器5截止阀、控制阀、放泄阀完成其他生物人工肝反应器5中细胞的补充、替换，之后将血液泵2、增压泵8的速率恢复正常。这一过程可以由人工手动完成或利用可编程逻辑控制器或人工操作控制完成，其好处在于无需间断肝病病人的治疗，无需更换生物人工肝反应器，节约了成本和时间，特别是如果采用可编程逻辑控制器来控制时，可实时监测循环血浆温度、压力变化，通过增温器10增温、葡萄糖泵11补充葡萄糖、增氧仪12增氧，生化仪17自动采样检测，传输数据报警，实现全部的监控、采样检测、生物人工肝反应器中肝细胞替换的全部自动化进行，节省了大量的医疗人力。
Claims (8)
1.一种生物人工肝系统，其特征在于：包括血浆分离/血液回输循环、生物反应器循环、细胞更新系统三部分，三部分通过管路相通；
所述血浆分离/血液回输循环包括顺序相连的血液输入口（1）、血液泵（2）、血浆分离柱（3）、血液混合器（7）和血液回输口（9）；所述血浆分离柱（3）上设有血液入口（3.1）、血浆输出口（3.2）和血细胞出口（3.3），血液入口（3.1）与血液泵（2）相连，血细胞出口（3.3）与血液混合器（7）的入口相连通，血液混合器（7）的出口与血液回输口（9）相连；
所述生物反应器循环包括与血浆输出口（3.2）顺序相连的生物人工肝反应器组（4）、细胞过滤器（6）的入口；所述细胞过滤器（6）的出口也与血液混合器（7）的入口相连通；
所述生物人工肝反应器组（4）包括多个并联的生物人工肝反应器（5）；所述生物人工肝反应器（5）内的外源性肝细胞为L-02细胞；生物人工肝反应器（5）上设有血浆入口（5.1）、血浆出口（5.2）、细胞入口（5.3）和废液排放口（5.4）；生物人工肝反应器（5）的血浆入口（5.1）分别通过截止阀（A1、A2、……An）与血浆分离柱（3）的血浆输出口（3.2）相连，血浆出口（5.2）均与细胞过滤器（6）的入口相连；
所述细胞更新系统包括细胞洗脱液罐（13）、细胞混悬液罐（14）、恒温水浴箱（24）及输液泵（19），所述细胞洗脱液罐（13）和细胞混悬液罐（14）通过一个三通阀（21）与输液泵（19）的输入端相连，所述输液泵（19）的输出端分别通过控制阀（B1、B2、……Bn）与各个生物人工肝反应器（5）的细胞入口（5.3）相连；所述细胞混悬液罐（14）置于恒温水浴箱（24）；
所述生物人工肝系统还包括用于检测生化指标的生化仪（17），所述生物人工肝反应器（5）的血浆入口（5.1）之前设有第一检测口（15），血浆出口（5.2）之后设有第二检测口（16）；所述第一检测口（15）、第二检测口（16）与生化仪（17）的检测端相连。
2.根据权利要求1所述生物人工肝系统，其特征在于：所述血液输入口（1）处或血液泵（2）处还设有肝素泵（22），所述血浆输出口（3.2）和生化仪（17）的第一检测口（15）之间设有加压泵（25）。
3.根据权利要求1所述生物人工肝系统，其特征在于：所述血浆输出口（3.2）和生化仪（17）的第一检测口（15）之间设有增温器（10）和/或葡萄糖泵（11）。
4.根据权利要求1所述生物人工肝系统，其特征在于：所述血浆输出口（3.2）和生化仪（17）的第一检测口（15）之间还设有增氧仪（12）。
5.根据权利要求1所述生物人工肝系统，其特征在于：所述血液混合器（7）的出口处还设有增压泵（8），所述生物人工肝反应器（5）的血浆出口（5.2）处还设有加速泵（23）。
6.根据权利要求1所述生物人工肝系统，其特征在于：所述生物人工肝反应器（5）的血浆入口（5.1）设有温度感应器（18）和压力感应器（20），血浆出口（5.2）处还设有温度感应器（18）。
7.根据权利要求1所述生物人工肝系统，其特征在于：所述生物人工肝反应器（5）的废液排放口（5.4）处设有放泄阀（C1、C2、……Cn）。
8.根据权利要求1~7任一项所述生物人工肝系统，其特征在于：还包括用于控制生物人工肝系统中各个可电控仪器的可编程逻辑控制器。
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