CN104127910A - 具有抗菌消炎功能的可吸收镁合金缝钉及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种同时具有抗菌消炎功能的可吸收镁合金缝钉及制备方法，该缝钉由表面含有多孔陶瓷层的纯镁或镁合金丝材芯部、以明胶为载体负载有消炎药物及铜离子的中间功能层、可降解高分子外表面层组成。铜离子和消炎药物是以明胶作为载体，采用电泳-电沉积方法有效负载到丝材表面，缝钉的外表面层是起保护作用的可降解高分子层。使用过程中缝钉可以缓慢释放出具有杀菌作用的铜离子以及消炎作用的消炎药物。此外，明胶为载体的中间功能层和外层可降解高分子层之间的协同作用可以更有效控制药物的释放速率和缝钉的降解速度。该缝钉可以应用与肠、胃等人体不同部位的缝合或吻合，应用前景广阔。

Description

具有抗菌消炎功能的可吸收镁合金缝钉及制备方法

技术领域

本发明涉及一种同时具有抗菌消炎功能的可吸收镁合金缝钉及制备方法，该缝钉在体内环境下能被完全降解吸收，在降解过程中可以缓慢释放出具有消炎作用的消炎药物及杀菌作用的铜离子，同时，在术后的早期阶段缝钉又具有必需的耐酸或耐碱腐蚀性能，能抵抗胃内强酸环境的早期腐蚀破坏，适用于人体内各种手术尤其是消化道手术后的伤口吻合缝合用，属于手术吻合缝合器械技术领域。

背景技术

缝钉是目前广泛使用用于手术伤口缝合的器械，传统缝钉采用化学稳定性极好的钛合金或钽金属制作，但手术后缝钉无法降解，致使患者长期有异物感，也会导致未来接受核磁共振等医疗检查时会在体内缝钉部位产生暗影，影响检查效果和准确性，特别是可能会导致缝合部位的组织增生，引起术后腔道狭窄等问题。为解决这些问题，公开专利CN201617885U提及一种表面有无机保护涂层的镁合金缝钉，该缝钉可以在体内降解吸收，克服了传统缝钉不可降解问题。公开专利CN102908675A在具有生物陶瓷薄膜的镁合金丝材表面再涂覆一层高分子聚合物，使缝钉具有耐酸或耐碱腐蚀能力。

但是对于生物植入器械来说，治愈过程中细菌感染及可能引发的炎症是亟需避免的，因为它们往往是导致器械失效的主要原因之一。因此，若植入器械自身能释放出消炎药物或具有杀菌功能，无疑可以减少细菌感染或炎症并发的几率，从而大幅提高手术治愈的成功率。如人们所知，铜离子具有优良的杀菌作用，近些年来研究还发现铜具有促进胶原质沉积和血管再生的功能(Catherine Gerard，et al.Biomaterials,31(2010):824-831)。若能将铜离子和消炎药物负载到纯镁或镁合金缝钉上，无疑可使缝钉具有抗菌消炎作用。但是目前缺乏有效途径将铜离子和消炎药物负载到镁合金表面，尤其是在不破坏药物活性前提下，将不溶于水的高分子消炎药物有效负载到与其结合较差金属表面。

明胶是一种具有良好生物相容性和可降解特性的多肽分子混合物，它含有内氨酸、甘氨酸、脯氨酸及羟脯氨酸等人体所需的18种氨基酸，并且是一种两性物质，既具有酸性，又具有碱性。明胶不溶于有机溶剂，不溶于冷水，但易溶于温水，冷却形成胶体或凝胶，并且在不同的酸碱环境中，其胶团带电性不同。而根据胶体理论，带电胶体颗粒在电场作用下会发生定向运动，基于该原理，带电的明胶胶团可以在电场作用下发生定向运动负载到相应的电极上。同时，明胶具有优异的吸水特性，可以吸收溶有药物的水溶液。此外明胶可以与铜离子形成络合物，并且pH值越高，越容易络合(唐世华,黄建滨.物理化学学报,2001,17(10):875-878)。因此，明胶是潜在的同时能负载药物和铜离子的优良载体，但是明胶与镁合金结合力差，简单涂覆容易发生剥离，如何使明胶与镁合金紧密结合是有效负载的关键。

综上所述，传统的钛合金或钽金属缝钉不可降解，易引起组织增生等问题，而目前研究的可降解镁合金缝钉不具有抗菌消炎作用，将抗菌的铜离子和消炎药物负载到镁合金缝钉中可以实现抗菌消炎目的，但是负载技术以及释放速度控制方法是亟需解决的问题。

发明内容

技术问题：本发明目的是提供一种能抗菌消炎的可降解镁合金缝钉及制备方法，即选用合适的可降解材料以及负载技术，将具有杀菌作用的铜离子以及消炎作用的消炎药物有效负载到缝钉中，使缝钉在使用过程中通过自身的降解能缓慢释放消炎药物和铜离子，达到抗菌消炎的目的。同时，应尽可能提高消炎药物和铜离子的负载效果和药物活性。因此，本发明解决的关键技术包括可吸收缝钉药物负载材料的选择，消炎药物以及铜离子的负载技术，以及药物、铜离子释放速度和缝钉降解速度的控制。

技术方案：为实现上述目的，本发明的具有抗菌消炎功能的可吸收镁合金缝钉由表面含有多孔陶瓷层的纯镁或镁合金丝材芯部、以明胶为载体负载有消炎药物及铜离子的中间功能层、可降解高分子外表面层组成，其中，纯镁或镁合金丝材直径为0.1～0.5mm，多孔陶瓷层的孔径为1～100μm，层厚为0.1～100μm，中间功能层采用电泳-电沉积方法制备，高分子外表面层厚度为0.1～100μm，

本发明的具有抗菌消炎功能的可吸收镁合金缝钉的制备方法具体制备过程如下：

1)首先将纯镁或选好成分的镁合金拉拔、加工成丝材；

2)选择多孔陶瓷层制备技术，在镁丝材表面制备出所需的多孔陶瓷层；

3)配制药物溶液，将所需负载的消炎药物溶于不溶于水的有机溶剂配成消炎药物溶液；

4)配制明胶溶液，将明胶溶于40～90℃蒸馏水中得到明胶溶液，向明胶溶液中加入碱性溶液调节pH值为7.0～14.0，随后加入含铜离子溶液形成含铜的络合物溶液；

5)将步骤3)得到的消炎药物溶液与步骤4)得到的络合物溶液混合，在10～50℃搅拌直至有机溶剂完全挥发，得到胶体溶液，再向该溶液中插入电极，其中纯镁或镁合金丝材为阳极，石墨或铂为阴极，通电一段时间后，取出丝材烘干；

6)采用浸涂、刷涂或喷涂方法，在烘干后丝材表面涂覆可降解高分子外表面层；

7)将步骤6)获得的镁丝材成型加工成缝钉；

8)最后经干燥、检验、消毒，获得可吸收纯镁或镁合金缝钉。

所述消炎药物为异丁苯丙酸、青霉素、甲氧苄啶、红霉素、萘丁美酮和阿西美辛中的一种或多种。

所述及的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或两者混合物。

所述可降解高分子外表面层材料为聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚乙二醇或聚酰胺中的一种或者其中两种或两种以上它们的共聚物或共混物。

所述及的纯镁或镁合金丝材表面多孔陶瓷层为羟基磷灰石涂层、磷酸三钙涂层、氧化镁涂层或含氟防护层。

有益效果：本发明的有益效果如下：

1)该缝钉同时具有可吸收、抗菌和消炎等功能。将具有消炎作用的消炎药物以及抗菌作用的铜离子有效负载到可吸收的镁合金缝钉上，保持很好的药物活性，使得缝钉在使用降解过程中缓慢释放出铜离子以及消炎药物，从而具有长期抗菌消炎功能。

2)有效负载不溶于水的消炎药物。先将不溶于水的消炎药物溶解于可以挥发的有机溶剂，由于有机溶剂不溶于水，与明胶溶液混合后会发生乳化，同时降低溶液温度可以得到包覆消炎药物的胶体溶液，再在之后的电泳作用下，有效负载消炎药物。

3)以明胶为载体，采用特殊的电泳-电沉积负载方法有效负载铜离子和消炎药物，不会破坏药物活性。将铜离子与明胶在碱性环境中形成络合物可以有效提高铜离子负载量，明胶溶液在冷却过程中形成胶体可以包覆或吸附消炎药物，在电场作用下，负载铜离子和消炎药物的带负电的明胶胶体可以有效、紧密地负载到作为阳极的镁丝材上。此外，镁丝材表面的多孔陶瓷层可以提供高的比表面积和多孔结构，有利于胶体粒子在电泳作用下进入陶瓷层孔洞内，进一步提高负载量。

4)消炎药物、铜离子释放速率以及缝钉降解速率可控。明胶在体内环境中降解速度较快，而缝钉外表面作为保护的可降解高分子层降解速度较慢，可以减缓明胶的降解，控制保护层的厚底可以实现消炎药物、铜离子释放速率的调控，同时可以使缝钉具有必需的耐酸或耐碱腐蚀性能。

5)不同性质高分子层之间控制降解与药物缓释的协同效应。明胶具有比聚乳酸等其它可吸收高分子聚合物更好的亲水性，具有更好的细胞和组织相容性，同时，更为重要的是，以明胶为载体的中间药物负载层在水分子的作用下，会自动形成粘性很大的明胶胶体，该胶体在体积膨胀以及其内部多孔陶瓷层和外部可降解高分子层约束作用下，会渗透进入内部多孔陶瓷层和外部可降解高分子层的孔结构中，形成一种特殊的封孔自保护作用，从而有效控制消炎药物、铜离子释放速率以及缝钉降解速率，这种协同效应是单独使用外部可降解高分子层所不具备的控制效果。

附图说明

图1：所述能抗菌消炎的可降解镁合金缝钉截面示意图，图中有纯镁或镁合金丝材芯部1，多孔陶瓷层2，以明胶为载体负载有消炎药物及铜离子的中间功能层3，可降解高分子外表面4。

具体实施方式

本发明的具有抗菌消炎功能的可吸收镁合金缝钉由表面含有多孔陶瓷层的纯镁或镁合金丝材芯部、以明胶为载体负载有消炎药物及铜离子的中间功能层、可降解高分子外表面层组成，其中，纯镁或镁合金丝材直径为0.1～0.5mm，多孔陶瓷层的孔径为1～100μm，层厚为0.1～100μm，中间功能层采用电泳-电沉积方法制备，高分子外表面层厚度为0.1～100μm。

实施例1

本发明具有抗菌消炎功能的可吸收镁合金缝钉，由表面含有多孔陶瓷层的纯镁丝材芯部、以明胶为载体负载有异丁苯丙酸消炎药物及铜离子的中间层、可降解聚乳酸外表面层组成，其具体制备过程如下：

1)将纯镁拉拔成直径为0.3mm的丝材；

2)对镁丝材进行微弧氧化处理。选用电解液主要成分为10g/L硅酸钠、2g/LNaOH和8g/L羟基磷灰石纳米颗粒，将镁丝材浸于其中，施加420V电压，进行15分钟的微弧氧化处理，使其表面原位生成一层富含氧化镁、硅酸镁、羟基磷灰石多孔陶瓷层，陶瓷层的平均微孔大小为8μm，平均层厚为30μm；

3)称取10mg异丁苯丙酸溶于100ml三氯甲烷溶液中；

4)取2g明胶溶于1L的75℃蒸馏水中得到明胶溶液，向溶液中加入适量的0.1mol/LK₂CO₃溶液调节溶液pH＝11，接着加入10ml2g/L的Cu(NO₃)₂溶液；

5)将步骤3)得到的药物溶液与步骤4)得到的溶液混合，在35℃条件下搅拌直至三氯甲烷完全挥发，得到胶体溶液，将电极放入胶体溶液中，其中镁丝材为阳极，铂为阴极，施加150V电压8min，关闭电源，取出丝材烘干；

6)将烘干后的丝材浸渍在溶有聚乳酸的氯仿溶液中12min后取出干燥，可降解聚乳酸层厚度为15μm；

7)用步骤6)获得的镁丝材成型加工出缝钉；

8)最后经干燥、检验、消毒，获得可降解纯镁缝钉。

实施例2

具有抗菌消炎功能的可吸收镁合金缝钉由表面含有多孔陶瓷层的AZ31B镁合金丝材芯部、以明胶为载体负载有萘丁美酮药物及铜离子的中间层、可降解聚乳酸外表面层组成，其具体制备过程如下：

1)将AZ31B镁合金拉拔成直径为0.5mm的丝材；

2)对镁合金丝材表面进行磷化处理，溶液为NH₄H₂PO₄120g/L，(NH₄)₂SO₃·H₂O30g/L，氨水(30％)6mL/L，生成以镁的磷酸盐为主的多孔陶瓷层，陶瓷层的平均微孔大小为10μm，平均层厚为30μm；

3)称取5mg萘丁美酮溶于100ml二氯甲烷溶液中；

4)取3g明胶溶于1L的80℃蒸馏水中得到明胶溶液，向溶液中加入适量的0.1mol/LNaOH溶液调节溶液pH＝9.5，接着加入10ml2g/L的Cu(NO₃)₂溶液，搅拌均匀；

5)将步骤3)得到的药物溶液与步骤4)得到的溶液混合，在40℃条件下搅拌直至二氯甲烷完全挥发，得到胶体溶液，将电极放入溶液中，其中镁丝材为阳极，石墨为阴极，施加100V电压6min，关闭电源，取出丝材烘干。

6)将烘干后的丝材浸渍在溶有聚乳酸的氯仿溶液中15min后取出，可降解高分子层厚度为20μm；

7)用步骤6)获得的镁合金丝材成型加工出缝钉；

8)最后经干燥、检验、消毒，获得可降解镁合金缝钉。

实施例3

具有抗菌消炎功能的可吸收镁合金缝钉由表面含有多孔陶瓷层的WE43镁合金镁合金丝材芯部、以明胶为载体负载有阿西美辛药物及铜离子的中间层、可降解PLGA外表面层组成，其具体制备过程如下：

1)将WE43镁合金拉拔成直径为0.5mm的丝材；

2)对镁丝材进行微弧氧化处理。选用电解液主要成分为10g/L硅酸钠、2g/LNaOH，将镁丝材浸于其中，施加380V电压，进行10分钟的微弧氧化处理，使其表面原位生成一层富含氧化镁、硅酸镁多孔陶瓷层，陶瓷层的平均微孔大小为8μm，平均层厚为20μm；

3)称取10mg阿西美辛溶于150ml三氯甲烷溶液中；

4)取1g明胶溶于1L的75℃蒸馏水中得到明胶溶液，向溶液中加入适量的0.1mol/LK₂CO₃溶液调节溶液pH＝10，接着加入5ml2g/L的Cu(NO₃)₂溶液，搅拌均匀；

5)将步骤3)得到的药物溶液与步骤4)得到的溶液混合，在40℃条件下搅拌直至三氯甲烷完全挥发，得到胶体溶液，将电极放入溶液中，其中镁丝材为阳极，铂为阴极，施加150V电压8min，关闭电源，取出丝材烘干。

6)将烘干后的丝材浸渍在溶有PLGA的氯仿溶液中10min后取出，可降解PLGA层厚度为12μm；

7)用步骤6)获得的镁合金丝材成型加工出缝钉；

8)最后经干燥、检验、消毒，获得可降解纯镁合金缝钉。

上述实施方式只是本发明的几个实例，不是用来限制本发明的实施与权利范围，凡依据本发明申请专利保护范围所述的内容作出的等效变化和修饰，均应包括在本发明申请专利范围内。

Claims (6)

1.一种具有抗菌消炎功能的可吸收镁合金缝钉，其特征在于：所述可吸收镁合金缝钉由表面含有多孔陶瓷层的纯镁或镁合金丝材芯部、以明胶为载体负载有消炎药物及铜离子的中间功能层、可降解高分子外表面层组成，其中，纯镁或镁合金丝材直径为0.1～0.5mm，多孔陶瓷层的孔径为1～100μm，层厚为0.1～100μm，中间功能层采用电泳-电沉积方法制备，高分子外表面层厚度为0.1～100μm。

2.一种如权利要求1所述的具有抗菌消炎功能的可吸收镁合金缝钉的制备方法，其特征在于：所述具有抗菌消炎功能的可吸收镁合金缝钉的具体制备过程如下：

1)首先将纯镁或选好成分的镁合金拉拔、加工成丝材；

2)选择多孔陶瓷层制备技术，在镁丝材表面制备出所需的多孔陶瓷层；

3)配制药物溶液，将所需负载的消炎药物溶于不溶于水的有机溶剂配成消炎药物溶液；

4)配制明胶溶液，将明胶溶于40～90℃蒸馏水中得到明胶溶液，向明胶溶液中加入碱性溶液调节pH值为7.0～14.0，随后加入含铜离子溶液形成含铜的络合物溶液；

5)将步骤3)得到的消炎药物溶液与步骤4)得到的络合物溶液混合，在10～50℃搅拌直至有机溶剂完全挥发，得到胶体溶液，再向该溶液中插入电极，其中纯镁或镁合金丝材为阳极，石墨或铂为阴极，通电一段时间后，取出丝材烘干；

6)采用浸涂、刷涂或喷涂方法，在烘干后丝材表面涂覆可降解高分子外表面层；

7)将步骤6)获得的镁丝材成型加工成缝钉；

8)最后经干燥、检验、消毒，获得可吸收纯镁或镁合金缝钉。

3.根据权利要求2所述的具有抗菌消炎功能的可吸收镁合金缝钉，其特征在于：所述消炎药物为异丁苯丙酸、青霉素、甲氧苄啶、红霉素、萘丁美酮和阿西美辛中的一种或多种。

4.根据权利要求2所述的具有抗菌消炎功能的可吸收镁合金缝钉，其特征在于：所述及的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或两者混合物。

5.根据权利要求2所述的具有抗菌消炎功能的可吸收镁合金缝钉，其特征在于：所述可降解高分子外表面层材料为聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚乙二醇或聚酰胺中的一种或者其中两种或两种以上它们的共聚物或共混物。

6.根据权利要求2所述的具有抗菌消炎功能的可吸收镁合金缝钉，其特征在于：所述及的纯镁或镁合金丝材表面多孔陶瓷层为羟基磷灰石涂层、磷酸三钙涂层、氧化镁涂层或含氟防护层。