CN1041103A - 小珠状新型药物组合物及形成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种适于用来填充药用硬壳胶囊或压片的多元小珠状药物组合物，这些小珠是由药物[如ACE抑制剂(如巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸)，β-阻滞剂(如萘羟心安，心得安或氨酰心安)，一种钙通道阻滞剂(如硫氮酮或硝苯吡啶)或其它药物，包括其结合物]粘合剂(如微晶纤维素)、以及至少5％重量的酸处理助剂(如柠檬酸)组成的，酸的作用是使湿块具有效的挤压和球化所需的塑性。本发明还提供了一种制成小珠的方法，包括挤压上述组合物并使挤出物球化，操作中使用了酸处理助剂(如柠檬酸)，用以改进操作过程及形成改善的小珠。

Description

本发明涉及一种小珠状新型药物组合物，这种组合物含有一种或多种药物（如一种ACE抑制剂、β-阻滞剂、钙通道阻滞剂或其结合物）和至少5%重量的有机酸（如柠檬酸），本发明还涉及到制成这些小珠的方法。

Ondetti等人在美国专利4，105，776中公开了脯氨酸衍生物它们是血管紧张肽转化酶（ACE）抑制剂，具有以下通式。

其中包括巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸

Petrillo在美国专利4，168，267中公开了具有下述结构式的氧膦基链烷酰基脯氨酸

式中R₁为低级烷基、苯基或苯基低级烷基;

R₂为氢，苯基低级烷基或金属离子;

R₃为氢或低级烷基;

R₄为氢、低级烷基、苯基低级烷基或金属离子;及

n为0或1。

Petrillo在美国专利4，337，201中公开了具有下述结构式的氧膦基链烷酰基取代的脯氨酸或其盐，

其中包括fosinopril\\

Karanewsky等人在美国专利4，432，971中公开了膦酰胺化的取代的氨基酸或亚氨基酸（它们是血管紧张肽转化酶抑制剂）和其盐，它们具有下述结构式：

其中包括1-[N-[羟基（4-苯基丁基）-氧膦基]-L-丙氨酰]-L-脯氨酸二锂盐

和1-[N²-[羟基（4-苯基丁基）氧膦基]-L-赖氨酰]L-脯氨酸二锂盐。

Patchett等人在美国专利4，374，829中公开了羧烷基二肽衍生物，据说，它们是血管紧张肽转化酶抑制剂，且具有下述结构式：

其中包括enalapril

亦即，N-（1-乙氧羰基-3-苯基丙基）-L-丙氨酰-L-脯氨酸。

Karanewsky等人在美国专利4，452，790中公开了膦酸酯化了的取代的氨基酸或亚氨基酸和其盐，它们具有下述结构式：

其中包括SQ29，852

亦即，（S）-1-[6-氨基-2-[[羟基（4-苯基丁基）-氧膦基]氧基]-1-氧代己基]-L-脯氨酸。

Sawayame等人在美国专利4，248，883中公开了具有下述结构式的1-（3-巯基-2-甲基丙酰基）-脯氨酰氨基酸衍生物及其盐：

其中R表示一个氢原子、低级烷基、苯基低级烷基或取代的苯基低级烷基;R₁表示氢原子，R₄CO-，R₅S-或

R₂表示氢原子或低级烷基;

R₃表示氢原子、苯基、低级烷基，或取代的低级烷基（其中的取代基为羟基、苯基低级烷氧基、氨基、胍基、N-硝基胍基、羧基、低级烷氧羰基、苯基低级烷氧羰基、氨甲酰基、巯基、低级烷硫基、苯基、羟苯基、吲哚基或咪唑基）;或者，R₂和R₃与分别和它们相连的氮和碳原子一起形成一个杂环;R₄表示低级烷基、低级烷氧基、苯基、取代的苯基、苯基低级烷基、取代的苯基低级烷基、苯基低级烷氧基、取代的苯基低级烷氧基、苯氧基、或取代的苯氧基;R₅表示低级烷基、苯基、取代的苯基、苯基低级烷基、取代的苯基低级烷基、

或氨基（-羧基）低级烷基;R₆表示氢原子或低级烷基;R₇表示低级烷基、苯基或取代的苯基;X表示氧或硫;并且取代苯基中的取代基为卤原子、低级烷基或低级烷氧基。

Ondetti等人在美国专利4，316，906中公开了下述结构式所示的醚和硫醚巯基酰基脯氨酸：

其中包括Zofenopril

日本公开专利申请公报61-36217公开了缓释ACE抑制剂的配方，其中ACE抑制剂悬浮在一个亲脂的（油或脂肪）基质中该基质中掺有一种或多种下述物质：抗坏血酸，抗坏血酸钠、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和焦亚硫酸氢盐，并掺有增稠剂（如羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素）。亲脂基质与ACE抑制剂的重量比为约3∶1至约12∶1。

Butler等人在美国专利3，365，365中公开了能够用于填充硬壳胶囊的小珠状药物组合物。在一种实施方案中，小珠状药物含有和提供两种分别的和不同的药物剂量，这一点是部分地通过含有玉米醇溶蛋白和松香酸型树脂的肠包衣完成的。在另一种实施方案中，小珠状药物含有一种活性药物，并能使之持续释放，这是通过多层物系列完成的，多层物系列包括粘性阿拉伯胶层，胶层中分散有活性成分，还包括一个紫胶和聚乙二醇4000-20000的可渗透膜，复盖在涂药层上。

欧洲专利申请0122077（Elan）公开了长效释放的茶碱多层颗粒或药丸，它们是由茶碱（3.59克）有机酸（如柠檬酸875克）以及可溶的聚合物并以具有一个难溶性聚合物为外膜而形成的。

欧洲专利123470A公开了缓释的心得安，它是由心得安，有机酸以及主要地为水溶性的聚合物的交迭层与具有较小溶解性外膜而形成的，供口服的颗粒包括一个心得安（1000克）或其可接受的盐和一种有机酸，如柠檬酸（500克）的核，植于具有外膜的多层排列的聚合物材料中。

本发明提供一种以药物小珠形式作为受控制释放制剂的新型药物组合物。例如作为ACE抑制剂（如巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸、Zofenop-ril或fosinopril）、β-阻滞剂（如茶羟心安、心得安或氨酰心安）、钙通道阻滞剂（如硫氮

酮或硝苯吡啶）、或下文所述的各种药物或其结合物，它可以用来填充药物硬壳胶囊或压片。本发明的新型药物组合物，对于在胃和/或肠道上部保持12小时的药物释放，是一个极好的控制释放机制，这看来至少与目前可用的同种物的片剂是生物等价的。

本发明中形成控制释放制剂的药物小珠每一个都是由一种药物、一种非亲脂性粘合剂-赋形剂和一种有机羧酸（如柠檬酸）形成的，其有机酸的用量至少占制剂总重量的大约5%或更好地大约10%，药物小珠也可以任选地包含一种或多种辅助粘合剂，一种或多种填充剂或赋形剂，一种或多种润滑剂，水和/或其它常规添加剂。然而，不管其它存在的成分，由于下文将陈述的原因，药物小珠必须含有上面所述分重量的有机酸。

上述成分形成的本发明的药物小珠可以不包衣或可以是用一种可药用的包衣料包衣的核，这种可药用的包衣料可能包含大约60%～大约95%重量的一种或多种成膜剂，大约5%～大约40%重量的一种或多种增塑剂，一种或多种溶剂和/或其它常规成分，上面的百分率是基于包衣料的总重量而言的。

此外，根据本发明，提供了一种制备药物小珠的方法（如上面所述），这种方法包括在水或有机溶剂中将某种药物，如ACE抑制剂，与粘合剂-赋形剂和有机酸混合形成一个湿块，挤压湿块使其成形，球化成形物形成小珠等步骤。然后，小珠可以被干燥和象上述那样任选地包衣。

已经惊奇地发现，大量有机羧酸（如柠檬酸）的存在（如至少占最后小珠重量的大约5%或更好地大约10%）可以使湿块具有有效地和高质量地挤出和球化所需的必要的塑性，可以减少所需水量，可以缩短处理时间，因而使操作更容易，还有助于形成非常硬的小珠，即小珠的硬度是约2～5个Strong-Cobb单位，而与可比较大小的non-Pareil小珠的硬度小于1个Strong-Cobb单位，形成对照。所产生的珠的脆性是非常低的，即小于0.03%相比之下nonpareil珠的脆性为6～7%。此外，由于有机酸的存在，所以在球化步骤中不会把小珠碾碎，于是可获得所需要的直径约为0.8-2毫米窄的粒子大小分布。

本发明中的小珠状药物组合物含有大约3～60%重量的药物，而且最好是大约6～50%重量的药物。在这里所用的较好的药物为血管紧张肽转化酶抑制剂或钙通道阻滞剂或其结合物。

此处可用的血管紧张肽转化酶抑制剂包括取代的脯氨酸衍生物，如上面提到Ondetti等人在美国专利4，105，776中公开的任一种，最好为巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸，即1-（2S）-3-巯基-2-甲基丙酰]-L-脯氨酸，羧烷基二肽衍生物，如上面提到的欧洲专利申请0，012，401中公开的任一种，最好为N-（1-乙氧羰基-3-苯基丙基）-L-丙氨酰-L-脯氨酸，即enalapril。

适用于本发明中的抑制血管紧张肽转化酶的其它例子包括美国专利4，452，790中公开的任何膦酸酯取代的氨基酸或亚氨基酸或其盐，最好为（S）-1-[6-氨基-2-[[羟基-（4-苯基丁基）氧膦基]氧基]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，上面提到的美国专利，4，168，267中公开的氧膦基链烷酰基脯氨酸，最好为fosinopril，取代脯氨酸的巯酰基衍生物，最好为Zofenopril，上面讨论的美国专利4，337，201中公开的任何氧膦基链烷酰基取代的脯氨酸，以及上面讨论的美国专利4，432，971中公开的膦酰胺化物。

可以用在本发明中的ACE抑制剂的其它例子包括欧洲专利80822和60668中公开的Beecham′s BRL，36，378;CA.102∶72588V和Jap.J.Pharmacol.40∶373（1986）中公开的Chugai′s MC-838;英国专利2103614中公开的Ciba-Geigy′s CGS14824（3-（[1-乙氧羰基-3-苯基-（1S）-丙基]-氨基）-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-（3S）-苯并氮杂

-1-乙酸盐酸盐）和美国专利4，473，575中公开的CGS 16，617（3（S）-[[1S）-5-氨基-1-羧戊基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂

-1-乙酸）;在Eur.Therap.Res.39∶671（1986）和40∶543（1986）中公开的cetapril（alacep-ril，Dainippon）;欧洲专利79-022和Curr.Ther.Res.40∶74（1986）中公开的ramipril（Heochst）;在Arzneimittelforschung    35∶1254（1985）中公开的Ru    44570（Hoechst）;在J.Cardiovasc.Pharmacol.9∶39（1987）中公开的Cilazapril（Hoffman-LaRoche）;在FEBS    Lett.165∶201（1984）中公开的Ro    31-2201    Hoffman-LaRoche;在Curr.Therap.RES.37∶342（1985）和欧洲专利申请12-401中公开的Lisinopril（Merck）;美国专利4，385，051中公开的indalapril（delapril）;在Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.10∶131（1983）中公开的rentiapril（fentiapril    santen）;在J.Cardiovasc.Pharmacoi.5∶643，655（1983）中公开的indolapril（Scher-ing）;在Acta.Pharmacol.Toxicol.59（Supp.5）∶173（1986）中公开的spirapril（Schering）;在Eur.J.Clin.Pharmacol.31∶519（1987）中公开的Perindopril（Servier）;美国专利4，344，949中公开的guinapril（War-ner-Lambert）和在Pharmacologist    26∶243，266（1984）中公开的CI    925（Warner-Lambert）（[3S-[2[R（＊）R（＊）]]3R（＊）]-2-[2-[[1-乙氧羰基）-3-苯丙基]氨基[-1-氧代丙基]-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-3-异喹啉羧酸盐酸盐）;在J.Med.Chem.26∶394（1983）中公开的WY-44221（Wyeth）。

可以用于本发明中的β-阻滞剂包括萘羟心安，心得安、氨酰心安、噻吗心安、美多心安酒石酸盐，醋丁酰心安盐酸盐、吲哚心安，等等。

适用于本发明的钙通道阻滞剂或拮抗剂包括硫氮

酮，以及美国专利3，562，257中的公开其它钙拮抗剂，异搏定，噻烷丙胺（tiapamil）如下文所限定的4-苯基-1，4-二氢吡啶类（包括硝苯吡啶），等等。

可以用在本发明中的钙拮抗剂4-苯基-1，4-二氢吡啶具有下述结构式：

其中R₁和R₂可以相同或不同，并且为C_1-4低级烷基或C_1-4低级烷氧基（C_1-4低级烷基）。

在此引入作为参考的美国专利3，644，627、3，485，8473、3，488，359、3，574，843、3，799，934、3，932，645和4，154，839中公开了上述化合物及共制备方法。

用在本发明小珠将组合物中的钙拮抗剂二氢吡啶化合物最好为硝苯吡啶，一即R₁为甲基、R₂为甲基和硝基连在2位的式A化合物，即

该化合物公开在美国专利3，644，627和3，485，847中。

适用于本发明的其它较好的4-苯基-1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂包括硝基吡双酯（niludipine），即R₁、R₂均为-（CH₂）₂OC₃H₇和硝基连在3位的式A化合物（公开在美国专利3，488，359和3，574，843中）;硝苯吡酯（nimodipine），即R₁是-（CH₂）₂OCH₃、R₂是CH（CH₃）₂和硝基连在3位的式A化合物（公开在美国专利3，799，934和3，932，645中）;硝吡乙甲酯（nitrendipine），即R₁为乙基、R₂为甲基和硝基连在3位的式A化合物（公开在美国专利3，799，934和3，932，645中）;以及硝吡丁甲酯（nisoldipine），即R₁为甲基、R₂为-CH₂CH（CH₃）₂和硝基连在2位的式A化合物（公开在美国专利3，799，934、3，932，645和4，154，839中）;

可用在本发明中的其它钙通道阻滞剂包括公开在美国专利4，654，335和4，584，131中的benzothiozepine衍生物、公开在美国专利4，650，797和4，647，561中的苯并二氮

衍生物、和如公开在美国专利4，684，656、4，689，414和4，684，655中的嘧啶衍生物类。

以片剂形式口服的许多其它种药物也可以按照本发明制备的小珠的形式来使用。例如，这些药物包括类肾上腺素能药物如麻黄碱、脱氧麻黄碱、苯肾上腺素、肾上腺素等，胆碱能药剂如毒肩豆碱、新斯的明等，镇痉药如何托品、甲胺太林、罂粟碱等，箭毒样药剂如氯异吲哚铵等，安定药物和肌肉松弛药如氟非那嗪、氯丙嗪、三氟丙嗪、麦酚生、眠尔通等，抗抑郁药如阿密替林、去甲替林等，抗阻胺药如苯海拉明、晕海宁、扑敏宁、奋乃静、氯苯吡胺、马来酸氯苯吡啶、马来酸溴苯吡丙胺、terfe-nadine等，降压药如萝芙木、利血平、螺旋内酯、甲基多巴、盐酸苯肼哒嗪、盐酸可乐宁、盐酸哌唑嗪、盐酸咪吡嗪等，作用于心脏的药如苄氟噻嗪、氟噻嗪、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氯噻酮、三硝乙醇胺和普鲁卡因胺，减充血剂如盐酸去甲麻黄碱、假麻黄碱等，抗炎药如消炎痛、布洛劳、萘普生、Piroxicam等，肾素抑制剂，支气管扩张药如茶碱，甾醇类如苯丙酸睾酮、强的松龙等，抗菌药如象磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺二甲基异噁唑等那样的磺胺药，抗疟药如氯奎等，抗菌素如四环素、制霉菌素、链霉素、环己烯胺头孢霉素和其它头孢霉素、青霉素、半合成青霉素、灰黄霉素等，镇静剂如水合氯醛、苯巴比妥和其它巴比妥类、导眠能，抗结核药如异烟肼等，镇痛药如阿斯匹林、acetominopnen、丙氧芬、度冷丁等，维生素，等等。这些药物常常或作为游离化合物或以盐的形式使用，例如酸加成盐，碱金属盐那样的碱式盐等。具有相同或不同生理活性的其它治疗药物也可以用于本发明范围内的药物制剂中。

所有上述美国专利公开的内容在此引为参考。

本发明的小珠状药物组合物可以含有上述药物中的一种，或者两种多种上述药物的结合物。特别好是单独的ACE抑制剂如巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸;一种单独的钙通道阻滞剂如巯氮 酮、硝苯吡啶或异搏定;一种按大约0.1∶1至大约10∶1范围的重量比相结合的ACE抑制剂和钙通道阻滞剂的结合物，例如巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸、enalapril、zofenopril fosinopil或任何其它公开的ACE抑制剂和巯氮 酮的结合物，巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸或任何其它公开的ACE抑制剂和硝苯吡啶的结合物;一种按大约0.1∶1至10∶1范围的重量比结合的β-阻断剂和钙通道阻滞剂的结合物，例如萘羟心安、心得安、氨酰心安等与这里所公开的任何一种钙通道阻滞剂的结合物;一种按大约0.1∶1至10∶1比例范围的重量比结合的如ACE抑制剂和利尿药，如氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、氯噻酮等的结合物。

人们也将理解，含有一种或多种药物的小珠可以在一个胶囊或压片中同含有一种或多种不同药物的其它小珠进行物理地混合。

有机羧酸对于经由挤压-球化路线形成好的小珠是必需的，在此，它使湿块具有塑性，这样就能形成具有所期望的直径约为0，8-2毫米的颗粒大小范围很窄的硬珠。有机酸在小珠制剂中的重量百分比约为5-50%，而且最好为10-40%。

适用于本发明的有机羧酸的实例包括（但不但限于这些）：柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、马来酸和琥珀酸，最好为柠檬酸。

非亲脂性的粘合剂-赋形剂约占小珠重量的3-70%，最好为5-60%。用于本发明小珠中的较好粘合剂-赋形剂为微晶纤维素，在这种情况下，粘合剂也可以用作为赋形剂。然而，其它粘合剂可以单独使用或与已知的赋形剂一起使用。这些粘合剂可以是亲水性的聚合物或由可水溶胀的聚合物如纤维素聚合物和树胶形成的水胶体。所用的水胶体最好包含一种或多种纤维素聚合物，它们是纤维素醚如甲基纤维素，羟烷基纤维素（Cellulose    alkyl    hydroxylates）如羟丙基甲基纤维素（2-200cp的低粘度）、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素或羟乙基纤维素，羧烷基纤维素（Cellulose    alkyl    carboxylates）如羧甲基纤维素，和羧乙基纤维素，以及羧烷基纤维素的碱金属盐如羧甲基纤维素钠和羧乙基纤维素钠，或丙烯酸均聚物或共聚物或其碱金属盐。

当然，其它已知的水胶体可以用于本发明，例如，包括明胶、聚乙烯吡咯烷酮、果胶、阿拉伯树胶、爱兰苔胶、瓜耳（树）胶、黄蓍树胶、黄原胶、铵、藻酸或藻酸钠或其混合物。其它合适的水胶体的实例见Sheth等人美国专利4，140，755。

可任选地用于包被小珠的包衣层可以包括任何常规的包衣制剂，而且可包括一种或多种成膜剂或粘合剂，如一种亲水性聚合物，如羟丙基甲基纤维素和一种疏水性聚合物如乙基纤维素、乙酸纤维素、聚乙烯醇-马来酸酐共聚物、丙烯酸聚合物、如丙烯酸-α-甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇类、β-蒎烯聚合物、木树脂甘油酯等，以及一种或多种增塑剂，如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯，乙酰单酸甘油酯、丙二醇、甘油、邻苯二甲酸丁酯，蓖麻油等。较好的包衣剂包含一个用聚乙二醇增塑过的羟丙基甲基纤维素封闭涂层，随后是一个被乙酰单酸甘油酯（Myvacet    9-40）增塑过的乙基纤维素的速控隔离涂层。

通过一个含有一种或多种溶剂的溶剂体系施用成膜剂。这些溶剂包括水、醇如甲醇、乙醇或异丙醇、酮如丙酮或乙基甲基酮、氯代烃如二氯甲烷、二氯乙烷和1，1，1-三氯乙烷。

需要着色时，可将色料与成膜剂增塑剂和溶剂组合物一起施用。

按照本发明，一种较好的改进释药的小珠包括一个核和任意的包衣层，核中含有约5-40%（重量）的ACE抑制剂如单独的巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸或约10-50%（重量）的单独的硫氮

酮或硝苯吡啶，或巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸与上述用量的硫氮

酮或硝苯吡啶的结合物、约15-60%（重量）的粘合剂，最好为微晶纤维素并任选地含有约3-10%（重量）的羟丙甲基纤维素、约10-35%（重量）的有机酸最好为柠檬酸，（所有百分比都相对于核重量为基础）而包衣层中含有一种或多种成膜剂如约20-75%（重量）羟丙基甲基纤维素，约5-60%（重量）的乙基纤维素，和一种或多种增塑剂，如约5-25%（重量）的聚乙二醇和约5-40%（重量）的乙酰单酸甘油酯，（所有百分比都是相对于包衣层总重量而言）。

可任选地加入的惰性填充剂包括乳糖、蔗糖、甘露糖、木糖醇等。

可以理解，按照本发明，不论是否存在任选地加入的组分，都将保持上述有机酸的百分重量（5-50%），以保证形成颗粒大小分布很窄坚硬小珠。

按照本发明的方法形成小珠状药物时，药物或药物结合物，有机羧酸，如柠檬酸，以及粘合剂-赋形剂与水一起彻底混合和捏和（例如用一常规的捏和机）以形成湿块。然后例如用一个Nica，Luwa或其它型号的挤压机来挤压湿块形成挤压物，再让挤压物经过诸如Nica、Luwa或其它类型的球化设备，使挤压物变成颗粒大小范围合适的小珠。然后小珠用盘架干燥炉或流化床干燥器干燥。需要时，小珠可以包衣，例如，用成膜剂和增塑剂的溶液或分散体通过包衣锅、包衣流化床等进行包衣。

如此形成的小珠可填入硬壳胶囊中或压片，制得以单剂量或分剂量约为2-200毫克、最好约5-150毫克（每日1～4次）服用的制剂。

下面的实例较好地说明了本发明较好的实施方案。除非特别指明，所有的温度都以摄氏温度表示。

实例1

一种能在长达6小时内缓慢释放血管紧张肽转化酶抑制剂巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸的具有下列组成的改进释放的小珠制剂制备如下：

成分    重量份数

巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸    27

柠檬酸    30

微晶纤维素＊    43

＊用量可以改变以反映巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸的化学纯度。

将上述各成分在一个行星式混合器中混合并加水捏和，以形成湿块、湿块通过一个Nica    E140挤压器形成挤压物（～1毫米直径）。然后挤压物通过一个Nica球化器形成小珠。将小珠在40℃用盘架干燥器干燥12-18小时或用流化床干燥器干燥2-4小时。将一小部分所形成的小珠填入硬壳药物胶囊，形成本发明的一种制剂。

实例2

一种具有下列组成的改进释放的包衣小珠制剂制备如下：

成分    毫克/剂

ⅰ）核

巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸    100

微晶纤维素    159.1

柠檬酸    37.

乳糖    74.1

ⅱ）封闭包衣

羟丙甲基维纤素    约8.3

聚乙二醇    约2.8

ⅲ）隔离层

乙基纤维素

[如Aguacoat

固体） 约4.2

乙酰单酸甘油酯

（Myvacet

9-40） 约1.3

如实例1所述制备小珠核。形成干燥的小珠后，经过下述两步方法进行包衣：制备羟丙甲基纤维素（7.5%重量）和聚乙二醇（2.5%重量）的水溶液，将之喷雾到小珠上形成封闭包衣。然后用一个市售的与乙酰单酸甘油酯（9.5%重量）混合的乙基纤维素（如Aguacoat ）（30%重量）的水分散体使小珠包被一个隔离层，再将小珠装入硬壳药物胶囊中。

实例3

一种具有下述组成的改进释放的包衣小珠制备如下：

成分    占包衣小珠重量的百分比

核

巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸    26.2

柠檬酸    29.1

微晶纤维素    41.8

膜包衣

乙基纤维素    约2.6

柠檬酸三乙酯    约0.3

如实例1所述制备小珠的核。

将乙基纤维素（9份）和柠檬酸三乙酯（1份）溶解于乙醇（90份）中，然后把它喷到小珠上形成包衣产物。将所形成的小珠装入硬壳药物胶囊。

实例4-8

用下面的ACE抑制剂、有机酸和粘合剂-赋形剂，按实例1-3的步骤，制备下列小珠组合物：

实例编号    ACE抑制剂    有机酸    粘合剂

4    N-（1-乙氧羰基-3-    柠檬酸    微晶纤维素

苯丙基）-L-脯氨酸

5    （S）-1-[6-氨基-2-    苹果酸    微晶纤维素

[[羟基（4-苯基丁基）    和羟丙甲基

氧膦基]-氧基]-1-氧    纤维素

代己基]-L-脯氨酸

6    Lisinopril    酒石酸    羧甲基纤维素钠

7    Zofenopril    琥珀酸    明胶，果胶和羧

甲基纤维素钠

8    Fosinopril    马来酸    微晶纤维素

实例9

用20份的硫氮 酮代替实例1中的27份巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸按照实例1方法制备小珠制剂。

实例10

按实例2方法制备巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸小珠，按实例2方法（改用25份的硫氮 酮）制备硫氮

酮小珠，将等量的上述小珠装入硬明胶胶囊。

实例11

用12份巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸和10份硝苯吡啶或10份硫氮

酮代替27份巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸按实例2方法制备小珠制剂。

实例12

用27份萘羟心安代替实例1中的27份巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸按照实例1方法制备小珠制剂。

实例13

用13.5份萘羟心安和13.5份硝基吡啶代替实例1中的27份巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸按照实例1的方法制备小珠剂。

可以理解实例1-13所制备的本发明的小珠制剂可以用常规的制药技术填充到胶囊中或压成片。

Claims (34)

1、一种改进释药的小珠状制剂，药物可从其中以受控的速度释出，所述的小珠含有一种药物，一种便于球化、使小珠具有一定硬度并有助于获得颗粒大小分布较窄的小珠的有机羧酸，以及一种非亲脂性的非脂肪粘合剂，所述的药物约占小珠重量的3-60%，而所述的有机羧酸约占小珠重量的5-50%。

2、根据权利要求1所述的制剂，其中的有机羧酸为柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、富马酸或琥珀酸。

3、根据权利要求2所述的制剂，其中所含的有机羧酸为柠檬酸。

4、根据权利要求1所述的制剂，其中所述的药物为一种血管紧张肽转化酶（ACE）抑制剂。

5、根据权利要求4所述的制剂，其中所述的ACE抑制剂选自取代的脯氨酸衍生物，醚或硫醚巯基酰基脯氨酸、羧烷基二肽衍生物、氧膦基链烷酰基（phosphinylalkanoyl）脯氨酸衍生物、磷酰胺衍生物、磷酸酯衍生物以及脯氨酰基氨基酸衍生物。

6、根据权利要求4所述的制剂，其中所述的ACE抑制剂为巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸。

7、根据权利要求5所述的制剂，其中所述的ACE抑制剂为Zofenop-ril或fosinopril。

8、根据权利要求5所述的制剂，其中所述的ACE抑制剂为enalapr-il。

9、根据权利要求1所述的制剂，其中所述的粘合剂为微晶纤维素。

10、根据权利要求1所述的制剂，其中所述的粘合剂为一种水胶体。

11、根据权利要求10所述的制剂，其中所述的胶体为一种纤维素醚。

12、根据权利要求11所述的制剂，其中所述的纤维素醚为羟丙甲基纤维素。

13、根据权利要求1所述的制剂，其中所述的药物为巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸，所述有机酸为柠檬酸及所述粘合剂为微晶纤维素。

14、根据权利要求13所述的制剂，其中所述巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸，重量百分比约为5-40%，所述柠檬酸的重量百分比约为10-35%。

15、根据权利要求1所述的制剂，在其上小珠表面包有一个膜包衣。

16、根据权利要求1所述的制剂，其中所述的药物为单独一种β-阻滞剂或其与一种钙通道阻滞剂的结合物。

17、根据权利要求16所述的制剂，其中所述的β-阻滞剂为萘羟心安、心得安、氨酰心安而所述的钙通道阻滞剂为硫氮 酮、nifedipine，异搏定或tiapamil。

18、根据权利要求1所述的制剂，其中所述的药物为单独一种钙通道阻滞剂或其与ACE抑制结合使用。

19、根据权利要求1所述的制剂，其中钙通道阻滞剂为硫氮

酮，硝苯吡啶或异搏定及所述的ACE抑制剂为巯基甲氧丙基左旋脯氨酸，enalapril，zofenopril或fosinopril。

20、根据权利要求19所述的制剂，其中药物为巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸与硫氮

酮的结合物。

21、根据权利要求1所述的制剂，其中所述药物为ACE抑制剂与利尿剂的结合物。

22、根据权利要求21所述的制剂，其中所述ACE抑制剂为巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸，enalapril、zofenopril或fosinopril及所述利尿剂为双氢氯噻嗪。

23、根据权利要求1所述的制剂，在其每一小珠中包含两种或多种药物。

24、根据权利要求1所述的制剂，其中含有小珠混合物，每一种小珠至少含有一种药物，这种药物可以与另一种小珠中所含的药物相同或不同。

25、根据权利要求1所述的制剂，包括在一个胶囊中含多种小珠。

26、根据权利要求1所述的制剂，将此制剂压制成片剂。

27、一种制备含有药物的小珠的方法，该方法包括以下步骤：形成一种药物、有机羧酸和粘合剂的湿块，挤压所述的湿块形成挤压物，将上述挤压物制成平均大小分布为直径约等于0.8-2毫米的小珠，以及干燥所述的小珠。

28、根据权利要求27所述的方法，其中所述药物为单独一种ACE抑制剂或其与一种钙通道阻滞剂的结合物。

29、根据权利要求27所述的方法，其中所述的ACE抑制剂为巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸及所述粘合剂为微晶纤维素。

30、根据权利要求27所述的方法，其中所述有机羧酸为柠檬酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、马来酸或琥珀酸。

31、根据权利要求30所述的方法，其中所述有机羧酸为柠檬酸。

32、根据权利要求27所述的方法，其中还包括在干燥的小珠表面进行膜包衣的步骤。

33、一种在哺乳动物体内减轻高血压症的方法，该方法包括：使需要这种治疗的哺乳动物服用权利要求1所述的缓释药片，这种药片含有有效量的单独一种β-阻滞剂或单独一种血管紧张肽转化酶抑制剂或各自与钙拮抗剂的结合物。

34、根据权要求33所述的方法，其中所述ACE抑制剂为巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸，所述β-阻滞剂为萘羟心安或心得安及所述的钙拮抗剂为硫氮

酮或硝苯吡啶。