CN104095833B - 联苯醚类化合物在制备β-淀粉样蛋白聚集抑制剂中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于天然药物领域，公开了具有一种具有抑制β-淀粉样蛋白聚集活性的联苯醚类化合物在制备β-淀粉样蛋白聚集抑制剂中的用途。所述β-淀粉样蛋白聚集抑制剂应用于制备治疗阿尔茨海默病的药物。
Description
技术领域
本发明属于天然药物领域，特别涉及一种具有抑制β-淀粉样蛋白(Amyloid-β，Aβ)聚集活性的联苯醚类化合物在制备β-淀粉样蛋白聚集抑制剂中的用途。
背景技术
老年痴呆是一种由脑部疾病引起的，以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的中枢神经系统退行性疾病综合征，其表现为智力(包括记忆力、学习能力、方向辨认能力、语言能力、理解能力以及判断力)上的减退。老年痴呆一般常见的有阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)、血管性痴呆病(Vasculardementia，VA)、路易体痴呆病(DementiawithLewybodies，DLB)以及额颞痴呆(Frontotemporaldementia，FTD)等4种类型。在所有的痴呆患者中，阿尔茨海默病患者占50-70％，是老年痴呆中最常见的类型。
目前已经上市治疗阿尔茨海默病的药物主要以乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂(NMDA)为主，这些药物能在一定程度上改善患者的痴呆症状，但不能从根本上阻止病情的恶化、逆转病情，因此寻找治疗阿尔茨海默病新的药物十分重要。
关于阿尔茨海默病的发病机制，一般认为Aβ聚集体的形成是引发阿尔茨海默病的重要原因。Aβ由37–42个氨基酸组成，其中Aβ40在人体内产生最多。虽然Aβ42在人体内不多，只有Aβ40的1/99，但Aβ42因能自发聚集，其聚集体毒性更大。因此抑制Aβ42聚集已成为研制阿尔茨海默病治疗药物的重要靶标之一。
目前发现具有抑制Aβ聚集活性的化合物主要有：1)肽类抑制剂，如PPI-1019、SEN-304、SEN606等；2)人工合成的小分子化合物，如Tramiprosate、Clioquinol、Scyllo-inositol、Congored(刚果红)等；3)植物来源的小分子化合物，如EGCG(表没食子儿茶素没食子酸酯)、α-Mangostin、PGG(1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-D-glucopyranose)等；4)细菌来源的小分子化合物，如α-D-mannosylglycerate、ectoine、hydroxyectoine等。其中EGCG(NCT00951834)已处于临床Ⅲ期实验阶段。
发明内容
为了解决上述现有技术中存在的不足之处，本发明的首要目的在于提供一种联苯醚类化合物在制备β-淀粉样蛋白聚集抑制剂中的用途。
本发明的目的通过下述技术方案来实现：
一种联苯醚类化合物在制备β-淀粉样蛋白聚集抑制剂中的用途，所述联苯醚类化合物具有如式(Ⅰ)所示的结构：
其中R1＝H，R2＝CH3，R3＝H，R4＝OH，R5＝H且R6＝H；或R1＝H，R2＝CH3，R3＝H，R4＝OH，R5＝OH且R6＝OH；或R1＝OH，R2＝H，R3＝CH3，R4＝H，R5＝OH且R6＝OH。
所述联苯醚类化合物即为diorcinol、violaceol-I和violaceol-II。
所述β-淀粉样蛋白聚集抑制剂应用于制备治疗阿尔茨海默病的药物。
所述联苯醚类化合物是通过曲霉属真菌(Aspergiullssp.)16-20-8-1发酵、分离得到；
所述曲霉属真菌(Aspergiullssp.)16-20-8-1从采自中国吉林长白山的地衣平盘软地卷无芽变种中分离，经分类学研究鉴定为曲霉属真菌(Aspergiullssp.)，并于2014年1月26日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCCNo.8619。
所述联苯醚类化合物按以下方法制备得到：
(1)将曲霉属真菌16-20-8-1经斜面活化后接种于PDB培养基，在23～28℃下以180～250r·min-1振荡培养3～5d，再按照5～10％接种量接种到大米培养基中，26～30℃，静止培养40～50d，得到发酵物；
(2)将发酵物加入乙酸乙酯进行浸泡提取，将提取液减压浓缩至干，得到粗提取物；
(3)粗提取物用体积比90:10的甲醇/水溶液进行悬浮，用等体积的环己烷萃取，得到环己烷萃取层和甲醇/水层部位；然后对甲醇/水层部位进行ODS中低压柱层析，依次用体积比70:30、50:50、30:70和0:100的水-甲醇洗脱，将用体积比30:70的水-甲醇洗脱所得到馏分再进行ODS中低压柱层析，依次用体积比为65:35、55:45、35:65、25:75和0:100的水-甲醇洗脱，对用体积比55:45的水-甲醇洗脱所得子馏分进行HPLC液相制备，得到目标化合物；又将用体积比50:50的水-甲醇洗脱所得的馏分进行硅胶柱层析，依次用体积比为100:0、99:1、97:3、95:5、93:7、90:10和0:100的二氯甲烷-甲醇系统洗脱，用体积比95:5的二氯甲烷-甲醇洗脱所得子馏分进行HPLC液相制备，得到目标化合物。
步骤(1)所述PDB培养基由以下按重量体积比的组分组成：土豆200g/L，葡萄糖20g/L，纯净水1L。
步骤(2)所述的提取次数为2～3次；所述加入乙酸乙酯的体积为发酵物体积的1～2倍；所述减压浓缩的温度为35～45℃。
步骤(3)所述甲醇/水溶液的用量为每克粗提取物中采用8～20mL。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：如式(Ⅰ)所示结构联苯醚类型化合物未见其具有抑制β-淀粉样蛋白聚集活性并作为制备治疗阿尔茨海默病药物用途的报道；而本发明通过生物活性测试实验表明如式(Ⅰ)所示结构联苯醚类型化合物具有强的抑制β-淀粉样蛋白聚集活性。如式(Ⅰ)所示结构化合物作为β-淀粉样蛋白聚集抑制剂，可作为用于治疗因β-淀粉样蛋白聚集引起的阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)的药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
下列实施例中，质谱仪为美国Finnigan公司生产的LCQ-Advantage质谱仪。超导核磁共振仪为BrukerAV-400。薄层色谱用硅胶GF254和柱色谱硅胶(200-300目)均为青岛海洋化工厂产品。反相ODS填料50μm为日本YMC公司产品。液相分离所使用色谱柱为PhenomexGeminiC18column(10.0×250mm,5μm)。液相色谱用乙腈为色谱纯，水为双重蒸馏水，其他试剂均为分析纯。生物活性测试实验例中，所使用的模型为经典的测试β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集的硫磺素T(ThT)模型。Aβ42干粉购自美国GenScrip公司(纯度>95％)，硫磺素T(ThT)、六氟异丙醇(HFIP)和表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)购自于Sigma公司(纯度>95％)，二甲基亚砜购自于上海Sangon公司(纯度>99％)。
实施例1:
从采自中国吉林省长白山的地衣平盘软地卷无芽变种中分离得到曲霉属真菌(Aspergiullssp.)16-20-8-1，经分类学研究鉴定为曲霉属真菌(Aspergiullssp.)。
所述曲霉属真菌(Aspergiullssp.)16-20-8-1于2014年1月26日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(编号为CGMCCNo.8619，地点：北京市朝阳区北辰西路1号院3号中国科学院微生物研究所，100101)。
实施例2:曲霉属真菌(Aspergiullssp.)16-20-8-1发酵及其样品前处理方法
曲霉属真菌(Aspergiullssp.)16-20-8-1经斜面活化，接种于PDB培养基中，25℃、200r·min-1振荡培养5天，按照10.0mL接种量接种到2100g(70g×30)大米培养基中，25℃，静止培养40天，得发酵物。加入2倍体积的乙酸乙酯对发酵物连续浸泡提取，滤出提取液(重复3次)，将提取液浓缩至干得粗提取物。所述PDB培养基有以下按重量体积比的组分组成：土豆200g/L，葡萄糖20g/L，纯净水1L。
实施例3:化合物分离
对该菌株发酵物总浸膏用10倍量(M/V)的90％甲醇/水悬浮，然后用等体积的环己烷萃取，得到环己烷萃取部位(C)和90％甲醇/水层部位(W)。对90％甲醇/水层部位进行进一步分离，利用ODS中低压柱层析，依次用体积比70:30、50:50、30:70和0:100的水-甲醇洗脱，得到馏分16-20-8-1W1、16-20-8-1W2、16-20-8-1W3和16-20-8-1W4；对体积比30:70水-甲醇洗脱得到的馏分16-20-8-1W3经ODS中低压柱层析，依次用体积比为65:35、55:45、35:65、25:75和0:100的水-甲醇洗脱，每个比例洗脱5个柱体积得到子馏分16-20-8-1W3-1(用体积比65:35水-甲醇洗脱部位)、16-20-8-1W3-2(用体积比55:45水-甲醇洗脱部位)、16-20-8-1W3-3(用体积比35:65水-甲醇洗脱部位)、16-20-8-1W3-4(用体积比25:75水-甲醇洗脱部位)和16-20-8-1W3-5(用体积比0:100水-甲醇洗脱部位)。对用体积比55:45的水-甲醇洗脱所得子馏分16-20-8-1W3-2进行HPLC液相制备，流动相使用乙腈/水(35:65,v/v)和0.1％的甲酸，流速为3.0mL/min进行洗脱，得到目标化合物1(13.5mg)；又将用体积比50:50的水-甲醇洗脱所得的馏分16-20-8-1W2进行硅胶柱层析，依次用体积比为100:0、99:1、97:3、95:5、93:7、90:10和0:100的二氯甲烷-甲醇系统洗脱，每个比例洗脱五个柱体积得到子馏分16-20-8-1W2-1(用体积比100:0和99:1二氯甲烷-甲醇洗脱部位)、16-20-8-1W2-2(用体积比97:3二氯甲烷-甲醇洗脱部位)、16-20-8-1W2-3(用体积比95:5二氯甲烷-甲醇洗脱部位)、16-20-8-1W2-4(用体积比93:7二氯甲烷-甲醇洗脱部位)、16-20-8-1W2-5(用体积比90:10二氯甲烷-甲醇洗脱部位)和16-20-8-1W2-6(用体积比0:100二氯甲烷-甲醇洗脱部位)。用体积比95:5的二氯甲烷-甲醇洗脱所得子馏分16-20-8-1W2-3进行HPLC液相制备，流动相使用乙腈/水(30:70,v/v)和0.1％的甲酸，流速为3.0mL/min进行洗脱，得到目标化合物2(35.9mg)，化合物3(47.6mg)。
实施例4:化合物的结构鉴定
通过MS、NMR(包括1D、2DNMR实验)等多种波谱学手段，结合文献信息确定了实施例3中化合物的结构(式Ⅱ)。化合物1、2和3依次鉴定为diorcinol、violaceol-I和violaceol-II。如下式所示。
所得化合物物理化学常数如下：
化合物1：棕色油状。正离子ESI-MS:m/z231.3[M+H]+,负离子ESI-MS:m/z229.5[M-H]-。分子量为230，分子式为C14H14O3。1H和13CNMR数据见表1。
化合物2：棕色油状。负离子ESI-MS:m/z261.3[M-H]-。分子量为262，分子式为C14H14O5。1H和13CNMR数据见表2。
化合物3：棕色油状。负离子ESI-MS:m/z261.1[M-H]-。分子量为262，分子式为C14H14O5。1H和13CNMR数据见表3。
表1化合物1的13CNMR(100MHz)及1HNMR(400MHz)数据和归属(CDCl3为测试溶剂)
表2化合物2的13CNMR(100MHz)及1HNMR(400MHz)数据和归属(DMSO-d6为测试溶剂)
表3化合物3的13CNMR(100MHz)及1HNMR(400MHz)数据和归属(DMSO-d6为测试溶剂)
a重叠的氢信号没在列表中标明
实施例5：化合物抗β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集活性测试方法
实验原理：本发明中采用的是荧光检测法，在96孔平底透明微孔板中检测Aβ聚集情况。Aβ蛋白聚集形成纤维沉淀，硫磺素T(ThT)与Aβ淀粉样纤维沉淀直接结合后受到激发波长激发后，将会产生荧光，随着Aβ淀粉样纤维沉淀增多，硫磺素结合越多，产生的荧光值就越强(ThT的激发波长是444nm，发射波长是485nm)。因此，可通过检测荧光强度从而评价Aβ淀粉样沉淀程度。将0.5mgAβ42蛋白溶于2mLHFIP，在4℃条件下震荡过夜，超声促溶15分钟后，保存于–80℃。使用前，用流动的氮气吹干有机溶剂并加DMSO溶解，超声促溶15min，使其Aβ终浓度为200μM。
在磷酸缓冲液体系中加入终浓度为20μM的Aβ42蛋白及等浓度的ThT，以及100μM的待检测样品，每隔5～10分钟，测定其在485nm(激发光波长为444nm)波长处的荧光。实验中阳性对照药为表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)。
活性物质的抗Aβ42蛋白聚集活性的计算：Vi＝100-[(Fi-Fb)/F0]×100。其中，Vi为相对抑制率，Fi为加入待测样品的Aβ42聚集体荧光强度，Fb为加入待测样品自身的荧光强度，F0为未加入待测样品时的Aβ42聚集体荧光强度。
样品测试和结果处理：对待测试样品的Aβ42聚集物抑制活性进行检测。当待测样品对Aβ42聚集物抑制活性(抑制率)大于50％时，则进一步测试该样品的抑制活性与剂量的依赖关系。利用SPSS19.0软件的二次曲线模型，将所得样品抑制活性的剂量关系拟合得到IC50值。每个样品在测试中均设置5～7个浓度，每个浓度重复3次以上。化合物1～3的活性结果如下表4所示：
表4化合物1、2和3抗Aβ42聚集活性结果
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种联苯醚类化合物在制备β-淀粉样蛋白聚集抑制剂中的用途，其特征在于：所述联苯醚类化合物具有如式(Ⅰ)所示的结构：
其中R1＝H，R2＝CH3，R3＝H，R4＝OH，R5＝H且R6＝H；或R1＝H，R2＝CH3，R3＝H，R4＝OH，R5＝OH且R6＝OH；或R1＝OH，R2＝H，R3＝CH3，R4＝H，R5＝OH且R6＝OH；
所述β-淀粉样蛋白聚集抑制剂应用于制备治疗阿尔茨海默病的药物。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述联苯醚类化合物是通过曲霉属真菌(Aspergiullssp.)16-20-8-1发酵、分离得到；
所述曲霉属真菌(Aspergiullssp.)16-20-8-1于2014年1月26日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCCNo.8619。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述联苯醚类化合物按以下方法制备得到：
(1)将曲霉属真菌16-20-8-1经斜面活化后接种于PDB培养基，在23～28℃下以180～250r·min-1振荡培养3～5d，再按照5～10％接种量接种到大米培养基中，26～30℃，静止培养40～50d，得到发酵物；
(2)将发酵物加入乙酸乙酯进行浸泡提取，将提取液减压浓缩至干，得到粗提取物；
(3)粗提取物用体积比90:10的甲醇/水溶液进行悬浮，用等体积的环己烷萃取，得到环己烷萃取层和甲醇/水层部位；然后对甲醇/水层部位进行ODS中低压柱层析，依次用体积比70:30、50:50、30:70和0:100的水-甲醇洗脱，将用体积比30:70的水-甲醇洗脱所得到馏分再进行ODS中低压柱层析，依次用体积比为65:35、55:45、35:65、25:75和0:100的水-甲醇洗脱，对用体积比55:45的水-甲醇洗脱所得子馏分进行HPLC液相制备，得到目标化合物；又将用体积比50:50的水-甲醇洗脱所得的馏分进行硅胶柱层析，依次用体积比为100:0、99:1、97:3、95:5、93:7、90:10和0:100的二氯甲烷-甲醇系统洗脱，用体积比95:5的二氯甲烷-甲醇洗脱所得子馏分进行HPLC液相制备，得到目标化合物。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：步骤(1)所述PDB培养基由以下按重量体积比的组分组成：土豆200g/L，葡萄糖20g/L，纯净水1L。
5.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：步骤(2)所述的提取次数为2～3次；所述加入乙酸乙酯的体积为发酵物体积的1～2倍；所述减压浓缩的温度为35～45℃。
6.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：步骤(3)所述甲醇/水溶液的用量为每克粗提取物中采用8～20mL。
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