CN104090083B - 一种化学药物体外溶血性的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种化学药物体外溶血性的检测方法，其特征在于，其包括如下步骤：(1)向受试物样品中依次加入血红细胞悬液和生理盐水后混匀，同时取血红细胞悬液和生理盐水的混合物作为阴性对照，取血红细胞悬液和去离子水的混合物作为阳性对照；(2)37℃±0.5℃环境下孵育并观察。本发明的方法检测受试物的溶血性，可以使阳性对照在较短时间内观察到血细胞溶血完全，真正建立起可靠的阳性对照，而阴性对照无溶血现象或细胞凝聚现象发生，从而获得更为准确的受试物的溶血性的检测结果。
Description
技术领域
本发明属于药物安全性检测评价技术领域，具体涉及一种化学药物体外溶血性的检测方法。
背景技术
溶血(Hemolysis)即为红细胞破裂，血红蛋白逸出的现象，可由多种理化因素和毒素引起。在体外，如低渗溶液、机械性强力振荡、突然低温冷冻(-20℃～-25℃)或突然化冻、过酸或过碱，以及酒精、乙醚、皂碱、胆碱盐等均可引起溶血。在体内，溶血可为溶血性细菌或某些蛇毒侵入、抗原-抗体反应(如输入配血不合的血液)、各种机械性损伤、红细胞内在(膜、酶)缺陷、某些药物等引起。
溶血性是指药物制剂引起的溶血和红细胞凝聚等反应。溶血性反应包括免疫性溶血与非免疫性溶血。免疫性溶血是药物通过免疫反应产生抗体而引起的溶血，为II型和III型过敏反应；非免疫性溶血包括药物为诱发因素导致的氧化性溶血和药物制剂引起血液稳态的改变而出现的溶血和红细胞凝聚等反应。凡是注射剂和可能引起免疫性溶血或非免疫性溶血反应的其他药物制剂均应进行溶血性试验。目前的溶血性试验一般按照2005年3月生效的《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》进行，并计算溶血率。溶血率的计算方法为：将孵育3小时后的试管离心，去上清液，选择545nm的波长，以蒸馏水为空白对照管，采用分光光度计读取各管的OD值，溶血率的计算公式如下：溶血率＝(OD试验管–OD阴性对照管)/(OD阳性对照管–OD阴性对照管)％，当溶血率大于5％时表明有溶血发生。
然而，在实际应用的过程中发现，该指导原则中的方法有一定的局限性，比如该方法中的阳性对照并不会使血细胞在观察时间内溶血完全，而由溶血率的计算公式可知，只有当阳性对照管发生100％溶血时，才能客观地评价试验管是否发生溶血。因此，现有方法的阳性对照因溶血并不完全，其在一定程度上就失去了作为阳性对照的意义，使被测受试物的检测结果不够准确。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有的化学药物体外溶血性的检测方法中阳性对照溶血不完全，可能会导致被测受试物的检测结果不够准确的缺陷，而提供一种新的化学药物体外溶血性的检测方法。以本发明的方法检测受试物的溶血性，可以使阳性对照在较短时间内观察到血细胞溶血完全，真正建立起可靠的阳性对照，而阴性对照无溶血现象或细胞凝聚现象发生，从而获得更为准确的受试物的溶血性的检测结果。
本发明提供下述技术方案解决上述技术问题。
本发明提供的技术方案是：一种化学药物体外溶血性的检测方法，其包括如下步骤：
(1)向受试物样品中依次加入血红细胞悬液和生理盐水后混匀，同时取血红细胞悬液和生理盐水的混合物作为阴性对照，取血红细胞悬液和去离子水的混合物作为阳性对照；
(2)37℃±0.5℃环境下孵育并观察；
步骤(1)中，在所述的取血红细胞悬液和生理盐水的混合物作为阴性对照的操作中，所述的血红细胞悬液与所述的生理盐水的体积比为1∶1.25～1.3；在所述的取血红细胞悬液和去离子水的混合物作为阳性对照的操作中，所述的血红细胞悬液与所述的去离子水的体积比为1∶1.25～1.3。
本发明中，在所述的取血红细胞悬液和去离子水的混合物作为阳性对照的操作中，所述的血红细胞悬液与所述的去离子水的体积比为1∶1.25时，缓冲体系总体积增加12.5％，所述的血红细胞悬液与所述的去离子水的体积比为1∶1.3时，缓冲体系总体积增加15％，均在公认的±15％范围(毒理学试验体积误差范围公认为±15％)以内。
本发明中，所述的化学药物为本领域常规所指的需要进行溶血性检测的各类药物，包括血管内途径给药或非血管内途径给药的化学药物。同本领域常规一样，除另有规定外，临床用于非血管内途径给药的注射剂，以各药品使用说明书规定的临床使用浓度，用生理盐水1∶3稀释后作为供试品溶液；用于血管内给药的注射剂以使用说明书规定的临床使用浓度作为供试品溶液。
步骤(1)中，所述的受试物样品如本领域常规所述，如可以按照2005年3月生效的《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》中提到的指导原则选取若干个体积配合后续加入的血红细胞悬液和生理盐水使受试物形成若干个浓度梯度；同时，选取相对应的血红细胞悬液和生理盐水的体积，使各浓度梯度的样品混合液的总体积保持一致；另外，阴性对照和阳性对照也包括相同体积的血红细胞悬液及相应体积的生理盐水或去离子水，以保持与样品混合液的总体积一致。较佳地，在所述的向受试物样品中依次加入血红细胞悬液和生理盐水后混匀的操作中，所述的受试物样品包括5个体积，分别为X、2X、3X、4X和5X，所述的生理盐水的体积依次分别为30.25X、29.25X、28.25X、27.25X和26.25X，所述的血红细胞悬液的体积均为25X；在所述的取血红细胞悬液和生理盐水的混合物作为阴性对照的操作中，所述的血红细胞悬液的体积为25X，所述的生理盐水的体积为31.25X；在所述的取血红细胞悬液和去离子水的混合物作为阳性对照的操作中，所述的血红细胞悬液的体积为25X，所述的去离子水的体积为31.25X，所述的X可以为任意特定体积，只要其方便进行常规的溶血性实验即可。
步骤(1)中，所述的血红细胞悬液的浓度可以是本领域常规用于溶血性检测的血红细胞悬液的浓度，较佳地为2％，所述的百分比为血液占血红细胞悬液的体积百分比。同本领域常规一样，所述的2％的血红细胞悬液可以通过如下方法制备：取兔血(或羊血)数毫升，放入含玻璃珠的三角烧瓶中振摇10分钟，或用玻璃棒搅动血液，除去纤维蛋白原，使成脱纤血液；加入0.9％氯化钠溶液约10倍量，摇匀，1000-1500r/min离心15分钟，除去上清液，沉淀的红细胞再用0.9％氯化钠溶液按上述方法洗涤2-3次，至上清液不显红色为止；将所得红细胞用0.9％氯化钠溶液配成2％的混悬液，供试验用。在本发明中，所述的血红细胞悬液较佳地为取自兔的血红细胞悬液。
步骤(1)中，所述的生理盐水如本领域常规所述。在本发明中，即指一般的哺乳动物类生理盐水，其为0.9％的氯化钠水溶液，它的渗透压值和正常人的血浆、组织液都是大致一样的，所以可以用作补液(不会降低和增加正常人体内钠离子浓度)以及其他医疗用途，也常用作体外培养活组织、细胞。所述的生理盐水一般可以通过如下方法配制得到：称取0.9克氯化钠，溶解在少量蒸馏水中，稀释到100毫升。
步骤(2)中，较佳地，所述的孵育温度为37℃。
步骤(2)中，所述的观察为在孵育过程中每隔一定时间观察受试物样品混合液、阳性对照以及阴性对照的溶血情况。较佳地，所述观察为在孵育的第1小时每15分钟观察1次，1小时后，每隔1小时观察1次。一般来说，孵育3小时，观察3小时即可。
所述溶血情况的判断原则依照本领域常规即可，如可以按照2005年3月生效的《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》中提到的指导原则进行，即当阴性对照无溶血和凝聚发生，阳性对照有溶血发生时，若受试物溶液在3小时内不发生溶血和凝聚，则受试物可以注射使用；若受试物溶液在3小时内发生溶血和(或)凝聚，则受试物不宜注射使用。
对于所述溶血和凝聚的判断，可以依照下述原则进行：若试验中的溶液呈澄明红色，且无细胞残留或有少量红细胞残留，表明有溶血发生；如红细胞全部下沉，上清液体无色澄明，表明无溶血发生。若溶液中有棕红色或红棕色絮状沉淀，振摇后不分散，表明有红细胞凝聚发生。如有红细胞凝聚的现象，可按下法进一步判定是真凝聚还是假凝聚。若凝聚物在振荡后又能均匀分散，或将凝聚物放在载玻片上，在盖玻片边缘滴加2滴0.9％氯化钠溶液，置显微镜下观察，凝聚红细胞能被冲散者为假凝聚，若凝聚物不被摇散或在玻片上不被冲散者为真凝聚。
对于所述溶血的判断更优选以下述方法进行：溶血实验于试管中进行，将孵育3小时后的试管离心，去上清液，选择545nm的波长，以蒸馏水为空白对照管，采用分光光度计读取各管的OD值，溶血率的计算公式如下：溶血率＝(OD试验管–OD阴性对照管)/(OD阳性对照管–OD阴性对照管)％，当溶血率大于5％时表明有溶血发生；若受试物溶液在3小时内不发生溶血和凝聚，则受试物可以注射使用；若受试物溶液在3小时内发生溶血和(或)凝聚，则受试物不宜注射使用。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：以本发明的方法检测受试物的溶血性，可以使阳性对照在较短时间内观察到血细胞溶血完全，真正建立起可靠的阳性对照，而阴性对照无溶血现象或细胞凝聚现象发生，从而获得更为准确的受试物的溶血性的检测结果。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中所用的红细胞悬液为取自兔的血红细胞悬液。所述的血红细胞悬液通过如下方法制备：取兔血数毫升，放入含玻璃珠的三角烧瓶中振摇10分钟，或用玻璃棒搅动血液，除去纤维蛋白原，使成脱纤血液；加入0.9％氯化钠溶液约10倍量，摇匀，1000-1500r/min离心15分钟，除去上清液，沉淀的红细胞再用0.9％氯化钠溶液按上述方法洗涤2-3次，至上清液不显红色为止；将所得红细胞用0.9％氯化钠溶液配成2％的混悬液，供试验用。
下述实施例中所用受试物为氟罗沙星注射液。
实施例1
1、取7个试管，分别编号1～7。其中，1～5为受试物样品管，6为阴性对照管，7为阳性对照管，分别按表1加入相应反应物。
表1
| 试管编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 2％红细胞悬液(ml) | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 生理盐水(ml) | 2.625 | 2.725 | 2.825 | 2.925 | 3.025 | 3.125 | |
| 蒸馏水(ml) | 3.125 | ||||||
| 受试物(ml) | 0.5 | 0.4 | 0.3 | 0.2 | 0.1 |
2、将试管1～7置于37℃孵育3小时，孵育3小时后，采用ADVIA2120型全自动血液分析仪检测阳性对照管中红细胞的数目。结果发现：7号管(阳性对照管)未见红细胞，溶血完全，其细胞计数的具体结果见表2。
表2
| 试管编号 | 6 | 7 |
| 2％红细胞悬液(ml) | 2.5 | 2.5 |
| 生理盐水(ml) | 3.125 | |
| 去离子水(ml) | 0 | 3.125 |
| 红细胞计数(1012/L) | 0.09 | 0 |
实施例2
1、取7个试管，分别编号1～7。其中，1～5为受试物样品管，6为阴性对照管，7为阳性对照管，分别按表3加入相应反应物。
表3
| 试管编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 2％红细胞悬液(ml) | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 生理盐水(ml) | 2.75 | 2.85 | 2.95 | 3.05 | 3.15 | 3.25 | |
| 蒸馏水(ml) | 3.25 | ||||||
| 受试物(ml) | 0.5 | 0.4 | 0.3 | 0.2 | 0.1 |
2、将试管1～7置于37℃孵育3小时，孵育3小时后，采用ADVIA2120型全自动血液分析仪检测阳性对照管中红细胞的数目。结果发现：7号管(阳性对照管)未见红细胞，溶血完全，其细胞计数的具体结果见表4。
表4
对比例1
按照2005年3月生效的《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》中提到的指导原则进行，其主要步骤和条件同实施例1，不同之处在于：阴性对照和阳性对照中，血红细胞悬液与生理盐水或去离子水的体积比均为1:1，相应地，受试物管中的生理盐水也调整至对应的体积。具体如表5所示：
表5
| 试管编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 2％红细胞悬液(ml) | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 生理盐水(ml) | 2.0 | 2.1 | 2.2 | 2.3 | 2.4 | 2.5 | |
| 蒸馏水(ml) | 2.5 | ||||||
| 受试物(ml) | 0.5 | 0.4 | 0.3 | 0.2 | 0.1 |
孵育3小时后，采用ADVIA2120型全自动血液分析仪检测阳性对照管中红细胞的数目。结果发现：7号管(阳性对照管)依然残留红细胞，溶血不完全，其细胞计数的具体结果见表6。
表6
实施例1和对比例1的结果说明，现有的检测方法中，其阳性对照的溶血并不完全，因此这样的检测体系是不够合理的，会导致检测结果的不准确；而本发明的方法则溶血完全，从而使检测体系更为可靠，确保检测结果的准确性。
对比例2
其主要步骤和条件同实施例1，不同之处在于：阴性对照和阳性对照中，血红细胞悬液与生理盐水或去离子水的体积比均为1:1.1，相应地，受试物管中的生理盐水也调整至对应的体积。具体如表7所示：
表7
| 试管编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 2％红细胞悬液(ml) | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 生理盐水(ml) | 2.25 | 2.35 | 2.45 | 2.55 | 2.65 | 2.75 | |
| 蒸馏水(ml) | 2.75 | ||||||
| 受试物(ml) | 0.5 | 0.4 | 0.3 | 0.2 | 0.1 |
孵育3小时后，采用ADVIA2120型全自动血液分析仪检测阳性对照管中红细胞的数目。结果发现：7号管(阳性对照管)依然残留红细胞，溶血不完全，其细胞计数的具体结果见表8。
表8
| 试管编号 | 6 | 7 |
| 2％红细胞悬液(ml) | 2.5 | 2.5 |
| 生理盐水(ml) | 2.75 | |
| 去离子水(ml) | 0 | 2.75 |
| 红细胞计数(1012/L) | 0.09 | 0.03 |
Claims (7)
1.一种化学药物体外溶血性的检测方法，其包括如下步骤：
(1)向受试物样品中依次加入血红细胞悬液和生理盐水后混匀，同时取血红细胞悬液和生理盐水的混合物作为阴性对照，取血红细胞悬液和去离子水的混合物作为阳性对照；
(2)37℃±0.5℃环境下孵育并观察；其特征在于，
步骤(1)中，在所述的取血红细胞悬液和生理盐水的混合物作为阴性对照的操作中，所述的血红细胞悬液与所述的生理盐水的体积比为1∶1.25～1.3；在所述的取血红细胞悬液和去离子水的混合物作为阳性对照的操作中，所述的血红细胞悬液与所述的去离子水的体积比为1∶1.25～1.3。
2.如权利要求1所述的化学药物体外溶血性的检测方法，其特征在于，步骤(1)中，在所述的向受试物样品中依次加入血红细胞悬液和生理盐水后混匀的操作中，所述的受试物样品包括5个体积，分别为X、2X、3X、4X和5X，所述的生理盐水的体积依次分别为30.25X、29.25X、28.25X、27.25X和26.25X，所述的血红细胞悬液的体积均为25X；在所述的取血红细胞悬液和生理盐水的混合物作为阴性对照的操作中，所述的血红细胞悬液的体积为25X，所述的生理盐水的体积为31.25X；在所述的取血红细胞悬液和去离子水的混合物作为阳性对照的操作中，所述的血红细胞悬液的体积为25X，所述的去离子水的体积为31.25X，所述的X为任意特定体积。
3.如权利要求1所述的化学药物体外溶血性的检测方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的血红细胞悬液的浓度为2％，所述的百分比为血液占血红细胞悬液的体积百分比。
4.如权利要求3所述的化学药物体外溶血性的检测方法，其特征在于，所述的血红细胞悬液为取自兔的血红细胞悬液。
5.如权利要求1所述的化学药物体外溶血性的检测方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的生理盐水为0.9％的氯化钠水溶液。
6.如权利要求1所述的化学药物体外溶血性的检测方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的孵育温度为37℃。
7.如权利要求1所述的化学药物体外溶血性的检测方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的观察为在孵育的第1小时每15分钟观察1次，1小时后，每隔1小时观察1次。
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| Date | Code | Title | Description |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 201203 Shanghai City, Pudong New Area Zhangjiang hi tech GuoShouJing Road No. 199 Patentee after: Shanghai Yinuosi biotechnology Limited by Share Ltd Address before: 201203 Shanghai City, Pudong New Area Zhangjiang hi tech GuoShouJing Road No. 199 Patentee before: Shanghai Innostar Bio-tech Co., Ltd. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |