CN104053366A - 使用具有增加的熔点的吸热材料层使热敏性生物活性材料分层和微囊化 - Google Patents

使用具有增加的熔点的吸热材料层使热敏性生物活性材料分层和微囊化 Download PDF

Info

Publication number
CN104053366A
CN104053366A CN201280066261.2A CN201280066261A CN104053366A CN 104053366 A CN104053366 A CN 104053366A CN 201280066261 A CN201280066261 A CN 201280066261A CN 104053366 A CN104053366 A CN 104053366A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pcm
fusing point
compositions
composition
layer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201280066261.2A
Other languages
English (en)
Inventor
阿德尔·潘哈希
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kip Ku Er Co Ltd
Original Assignee
Kip Ku Er Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kip Ku Er Co Ltd filed Critical Kip Ku Er Co Ltd
Publication of CN104053366A publication Critical patent/CN104053366A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
    • A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23P—SHAPING OR WORKING OF FOODSTUFFS, NOT FULLY COVERED BY A SINGLE OTHER SUBCLASS
    • A23P10/00—Shaping or working of foodstuffs characterised by the products
    • A23P10/30—Encapsulation of particles, e.g. foodstuff additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)

Abstract

在此提供了一种分层的微囊化结构以及一种制备该分层结构的方法。该分层微囊包括具有特定安排顺序的不同包衣层，其中每一层由至少一种相变材料和一种核心基质组成，该至少一种相变材料能够从周围吸收热量并且经由在特定温度(例如，熔点)下发生的熔化过程而仍保持恒定温度或不显著的温度增加，该核心基质具有包埋于其中的一种热敏性组分。该分层微囊化结构以一种方式进行设计，其方式为使得这些层以从内向外熔点增加的顺序进行安排。微囊化方法包括以下步骤：使用一种熔融材料对敏感活性材料进行干燥冷却制粒，从而产生一种核心基质，并且使用具有增加的熔点的吸热材料进行分层。该核心基质通过具有不同熔点的不同相变材料层进行包衣，从而产生一种分层微囊结构。在分层过程之后，该分层微囊可以任选地通过在GI道中可溶的一个最外层对其进行包衣。

Description

使用具有增加的熔点的吸热材料层使热敏性生物活性材料分层和微囊化
发明领域
本发明涉及益生菌，并且具体地但不排他地涉及用于在制造、储存和/或运输、以及给予至哺乳动物受试者(如人受试者)中的一个或多个过程中维持益生菌稳定性的方法和组合物。
发明背景
益生菌是活的微生物食品补充剂，它通过支持天然存在的肠道菌群、通过与胃肠道中的有害微生物竞争、通过协助有用的代谢过程、并且通过增强宿主生物体针对有毒物质的抗性来有益地影响宿主。益生菌可以诱导许多有益作用。一些实例是：减轻乳糖不耐受、抑制致病菌和寄生虫、减轻腹泻(针对幽门螺杆菌的活动)、预防结肠癌、改善或预防便秘、原位产生维生素、调节血脂、以及调节宿主免疫功能。在家养动物和水生动物中，它们还可以提高生长、存活以及与疾病和不利培养条件有关的抗逆性。因此，在将益生菌包括到人食物和动物饲料中方面存在相当大的兴趣。
益生菌生物体应在产品使用期限期间存活，以便是有效的。益生菌生物体通常并入到乳制品(如酸乳)中。
益生菌生物体通常还作为OTC药物给予，如马他弗(Mutaflor)，它是含有大肠杆菌菌株尼氏(Nissle)1917作为活性成分的益生菌药物。这类益生菌的需求在抗生素治疗之后特别增强，在抗生素治疗过程中，存在于下部GI道中的天然微生物群落可能受到严重损害。然而，在这种情况下，有益的微生物应被递送在下部GI道中并且特别是递送到结肠。
其中涉及抗生素给予的许多药物治疗通常杀死肠内所有或大部分的有益细菌。
在一段时间的抗生素过程中并且在之后持续延长的时段，通常推荐通过服用益生菌来保护肠。
特别是如果在抗生素治疗之后发展了不良假丝酵母，那么一种替代方法是服用包含应被递送到下部GI道中的适当益生菌的保护性补充剂。这种治疗被认为置换了假丝酵母和其他有害细菌。
将益生菌作为OTC药物抑或保护性补充剂给予，主要感兴趣的是向结肠提供益生菌的特异性递送。出于这个原因，应用适当的薄膜包衣聚合物对益生菌进行包衣以阻止益生菌在上部GI道中释放，从而用于结肠特异性递送。
益生菌的活性和长期稳定性可以受多种环境因素影响；例如，温度、pH、水/湿度和氧气或氧化剂或还原剂的存在。众所周知，许多热敏性益生菌在甚至环境温度(AT)下储存过程中会立即失去其活性。通常，益生菌在与其他食物成分混合之前或过程中必须进行干燥。由于干燥过程所诱导的温度、机械、化学以及渗透应力，干燥过程可能经常导致显著的活性损失。活性损失可以在许多不同的阶段发生，包括干燥、在初始制造、最终产品制备(如果益生菌旨在用于药物治疗，那么包括包囊化和包衣过程)(在暴露于高温、高湿度以及氧气时)、运输、长期储存过程中，以及在胃肠(GI)道中消耗和通过(暴露于低pH、蛋白水解酶以及胆汁盐)之后。用活细胞生物体或益生菌制造食物或食料是特别具有挑战性的，因为益生菌对氧气、温度以及水分非常敏感，而这些实际上是食料的条件。
许多益生菌主要在它们为活的时展示其有益作用。因此，它们需要在制造过程和保质期内存活。同样，它们应该在到达其定殖位置之前在消耗食物时在胃肠道条件(如胃中存在的极低pH)下存活。虽然许多商业益生菌产品可供用于动物和人消耗，但是它们中的大多数在制造过程、运输、储存期间以及在动物/人GI道中失去其存活力。
为了补偿这类损失，在产品中包含过量的益生菌，以预期一部分将存活下来并且到达其靶标。除这些产品的不可靠的保质期存活力之外，这类实践当然不是成本有效的。
已在本领域中使用了各种保护剂，具有不同程度的成功。这些包括蛋白质、某些聚合物、脱脂乳、甘油、多糖、寡糖、以及二糖。二糖如蔗糖和海藻糖是特别有吸引力的冷冻保护剂，因为它们实际上在干旱时期过程中帮助植物和微生物细胞保持一种滞生(suspended animation)状态。海藻糖已显示在环境空气干燥和冷冻干燥二者中是一种用于多种生物材料的有效保护剂。
可替代地，益生菌微生物可以通过涉及采用一种薄膜形成物质的肠溶包衣技术来进行包囊化，通常通过将含有肠溶聚合物和通常其他添加剂(如糖或蛋白质)的液体喷涂到干燥益生菌上(柯(Ko)和平(Ping)WO 02/058735)。然而，肠溶包衣过程本身涉及加热和高湿度水平，这二者都是益生菌存活力的破坏性参数。
发明的简要概述
许多益生菌可能是温度敏感的并且因此受制于缺乏延长的保质期。因此，它们在加工、运输和储存过程中以及在递送到胃肠道的过程中需要保护以维持存活力。背景技术未能为以下这个问题提供一种解决方案：在制造、储存和/或运输以及摄取过程中维持益生菌存活力，同时还提供处于一种适合于由哺乳动物受试者(例如像人受试者)摄取的形式的益生菌。
本发明通过提供一种含有这些益生菌的分层组合物来克服背景技术的这些缺点，其中这些层是温度特异性的，包含适合于人摄取的材料。通常根据本发明的至少一些实施例，术语“人”还假定涵盖哺乳动物。还提供了其使用和制备的方法。仅出于讨论的目的并且不希望以任何方式限制，优选将组合物制备成处于如在此所描述的分层微囊形式。
分层微囊可以包括具有一种特定安排顺序的不同包衣层，其中每一层可以由至少一种相变材料和一种核心基质组成，该至少一种相变材料能够从周围吸收热量并且经由在特定温度(例如，熔点)下发生的熔化过程仍保持恒定温度或不显著的温度增加，该核心基质具有包埋于其中的一种热敏性组分。分层微囊化结构以一种方式进行设计，其方式为使得这些层以从内向外熔点增加的顺序进行安排。任选地，该组合物然后用一种肠溶包衣层进行包衣。
一种微囊化方法的非限制性实例任选地包括使用一种熔融材料对一种敏感活性材料进行干燥冷却制粒，从而产生一种核心基质，并且使用具有增加的熔点的吸热材料进行分层。任选地、另外地或可替代地，热熔方法可以用于某些层，例如像用于外部肠溶包衣层。
核心基质可以通过具有不同熔点的不同相变材料层进行包衣，从而产生一种分层微囊结构。在分层过程之后，该分层微囊可以任选地通过在GI道中可溶的一种肠溶包衣层进行包衣。
不希望受封闭的列表限制，出人意料地发现当保存在某种保护性组合物中时，益生菌在环境温度下被保护持续延长的时间段。保护性组合物的另外品质是一个快速且成本有效的制备过程和在许多种类的固体剂型中的保护。
在至少一些实施例中，本发明提供一种用于制备耐热益生菌以用于营养上或营养补充上或药学上可接受的产品的方法和组合物，该方法和组合物包括：(a)处于粒子形式的一种核心组合物，该核心组合物含有益生菌和至少一种基质，该基质任选地包含至少一种糖化合物(如麦芽糖糊精、海藻糖、乳糖、半乳糖、蔗糖、果糖等)，一种稳定剂(如氧清除剂(抗氧化剂)，如L-半胱氨酸碱或L-盐酸半胱氨酸)，具有低于50℃并且高于25℃、优选低于45℃并且高于25℃、以及最优选低于40℃并且高于25℃的熔点的至少一种粘合剂，任选地一种填充剂(如微晶纤维素)，以及任选地其他食品级成分，其中混合物中的益生菌总量按该核心组合物的重量计是从约10％至约90％；(b)为最内部的包衣层的一个第一包衣层，该第一包衣层包含至少一种第一相变材料(PCM)，该至少一种第一相变材料具有低于60℃并且高于20℃、优选低于55℃并且高于20℃以及最优选低于50℃并且高于20℃的熔点，从而在这些益生菌核心粒子周围形成一个稳定膜；(c)一个第二包衣层，该第二包衣层包含至少一种第二相变材料(PCM)，该至少一种第二相变材料具有低于60℃并且高于20℃、优选低于55℃并且高于20℃、以及最优选低于50℃并且高于20℃的熔点，从而在用该第一包衣层包衣的这些益生菌核心粒子周围形成一个稳定膜，该第二PCM具有高于该第一PCM的熔点；(d)任选地一个第三包衣层，该第三包衣层包含至少一种第三相变材料(PCM)，该至少一种第三相变材料具有低于60℃并且高于20℃、优选低于55℃并且高于20℃、以及最优选低于50℃并且高于20℃的熔点，从而在用该第二包衣层包衣的这些益生菌核心粒子周围形成一个稳定膜，该第三PCM具有高于该第二PCM的熔点；(e)任选地随后更多个包衣层，其中每一层包含至少一种相变材料(PCM)，该至少一种相变材料具有低于60℃并且高于20℃、优选低于55℃并且高于20℃、以及最优选低于50℃并且高于20℃的熔点，从而在用前一个包衣层包衣的这些益生菌核心粒子周围形成一个稳定膜，其中每种PCM具有高于组成前一个层(底下一层)的PCM的熔点；(d)任选地并且优选地一个最外层，该最外层包含在GI道中可溶的一种聚合物，从而获得一种提供稳定的益生菌颗粒或微囊的分层结构，以用于形成一种用以口服给予的剂型。任选地，这些含有益生菌的粒子是处于颗粒或更精细微粒的形式，例如像粉末。
两个PCM层以及最外层可以任选地进一步包含至少一种赋形剂，例如像，增塑剂、助流剂(包括但不限于二氧化硅)、润滑剂以及抗粘附剂(包括但不限于微晶纤维素、滑石或二氧化钛)。稳定的细菌在其中存在暴露于高温的制造或制备过程或进一步处理过程(如包衣过程)期间能够抵抗。所得的稳定细菌在环境温度下的储存条件过程中能够进一步抵抗。
所得的稳定益生菌颗粒或微囊任选地并且优选地适合于掺合/添加到食物产品中，如巧克力、奶酪、奶油、调味汁、蛋黄酱、以及饼干馅(fill-in)，这些益生菌粒子包含耐氧、耐环境温度以及耐湿度的益生菌。稳定的细菌在其中存在暴露于高温的制造或制备过程期间能够抵抗。稳定的细菌在环境温度下的储存条件过程中、甚至在将它们添加到食物产品中之后能够进一步抵抗。
附图简要说明
在此根据一些说明性实施例描述的本发明将从结合附图的以下详细说明更全面地理解和了解，在附图中：
图1(a)和图1(b)是示出作为温度T的函数的热含量Q的图的示意性图解。
图2是展示缓慢的冷却速率对具有不同分子量的PEG的熔点的作用的图的示意性图解。
图3是展示快速的冷却速率对具有不同分子量的PEG的熔点的作用的图的示意性图解。
图4是展示缓慢冷却对包含PEG 1500和PEG 6000的一种共混物的熔点的作用的图的示意性图解。
图5是展示快速冷却对包含PEG 1500和PEG 6000的一种共混物的熔点的作用的图的示意性图解
图6是展示快速冷却对包含PEG 1000和PEG 6000的一种共混物的熔点的作用的图的示意性图解
图8是包含PEG 1000和PEG 2000的一种层压结构的温谱图的示意性图解
图9是包含PEG 1000、PEG 2000以及PEG 4000的一种层压结构的温谱图的示意性图解
图10是包含PEG 1000、PEG 2000以及PEG 8000的一种层压结构的温谱图的示意性图解
图11是包含PEG 1000、PEG 4000以及PEG 8000的一种层压结构的温谱图的示意性图解
图12是包含PEG 1500、PEG 6000以及PEG 8000的一种层压结构的温谱图的示意性图解
优选实施方式的详细说明
对于许多敏感益生菌以及药学上或营养补充上具有活性的材料来说，温度维持低于临界温度是非常重要的，在该临界温度下它们可能损失大部分的活力、存活力和/或生物活性。存在许多基于敏感益生菌以及药学上或营养补充上具有活性的材料的这类产品暴露于或可能暴露于增加的温度的原因，包括但不限于在制造、运输以及储存过程中的增加的温度。
现在已发现，益生菌可以通过基于具有特定安排顺序的相变材料包衣层的所希望的组合的分层方法来出人意料地有效地稳定，以用于在食品制备和药用产品、营养补充产品以及营养产品制备过程中使用。将细菌配制在用包衣层包衣的核心或颗粒中，从而获得甚至在环境温度下在延长的储存时间之后提供存活的益生菌生物体的益生菌组合物，该组合物在含有根据本发明的受保护的益生菌的食物或药用产品、营养补充产品以及营养产品的储存和保质期内是进一步稳定的并且能够在口服给予之后将存活的细菌给予至胃肠道。
选择每一层的材料以使得制造过程温度对于更靠近含有益生菌的核心的层来说更低，但是对于远离含有益生菌的核心的层来说更高。这种组合使得益生菌能够受到保护，但还为所得组合物提供令人希望的特征，就总体包衣产品的强度和稳定性、在需要高温的外层上使用令人希望的材料的能力、将令人希望的制造方法用于需要高温的外层的能力等等而言。
在至少一些实施例中，本发明涉及一种用于制备用以并入到以下中的针对高温受保护的益生菌的方法：食物，如奶油、饼干奶油、饼干馅、巧克力、调味汁、奶酪、蛋黄酱等；或处于固体剂型(如粒子、珠粒、微球、颗粒、微型片剂、片剂、囊片、胶囊、MUPS)和液体剂型(如糖浆、饮料等)的药用产品、营养补充产品以及营养产品。
在本发明的一个重要实施例中，含有稳定的益生菌颗粒或微囊的剂型进一步任选地并且优选地被一种肠溶聚合物包衣，该肠溶聚合物可以进一步提供针对通过GI道的破坏性参数如低pH环境和酶的保护。
最外层包含一种聚合物，该聚合物进一步提供针对氧或湿度或氧和湿度二者的保护并且在GI道中是可溶的，从而获得一种提供稳定的益生菌颗粒或微球的分层结构，以用于形成用以口服给予的一种剂型。在本发明的一个重要实施例中，含有稳定的益生菌颗粒或微囊的剂型进一步任选地并且优选地被一种肠溶聚合物包衣，该肠溶聚合物可以进一步提供针对通过GI道的破坏性参数如低pH和酶的保护。产品还可以任选地在包括一种热熔制粒法的一个过程中制备而不损害益生菌。
根据本发明，提供一种用于制备用以在环境温度下为食物产品或营养上或营养补充上或药学上可接受的产品提供高稳定性和延长的保质期的耐高温益生菌的方法，根据一个优选实施例，该方法包括一种用于制备微囊、颗粒状或特定益生菌的方法，这些微囊、颗粒状或微粒状益生菌具有i)具有益生菌并且可以包含至少一种稳定剂、抗氧化剂、基质、填充剂、粘合剂、以及其他赋形剂的核心；并且进一步具有ii)为最内部的包衣层的一个第一包衣层，该第一包衣层包含至少一种第一相变材料(PCM)，该至少一种第一相变材料具有低于60℃并且高于20℃、优选低于55℃并且高于20℃以及最优选低于50℃并且高于20℃的熔点，从而在这些益生菌核心粒子周围形成一个稳定膜；并且进一步具有iii)一个第二包衣层，该第二包衣层包含至少一种第二相变材料(PCM)，该至少一种第二相变材料具有低于60℃并且高于20℃、优选低于55℃并且高于20℃、以及最优选低于50℃并且高于20℃的熔点，从而在用该第一包衣层包衣的这些益生菌核心粒子周围形成一个稳定膜，该第二PCM具有高于该第一PCM的熔点；并且进一步任选地具有iv)一个第三包衣层，该第三包衣层包含至少一种第三相变材料(PCM)，该至少一种第三相变材料具有低于60℃并且高于20℃、优选低于55℃并且高于20℃、以及最优选低于50℃并且高于20℃的熔点，从而在用该第二包衣层包衣的这些益生菌核心粒子周围形成一个稳定膜，该第三PCM具有高于该第二PCM的熔点；并且随后进一步任选地具有v)更多个包衣层，其中每一层包含至少一种相变材料(PCM)，该至少一种相变材料具有低于60℃并且高于20℃、优选低于55℃并且高于20℃、以及最优选低于50℃并且高于20℃的熔点，从而在用前一个包衣层包衣的这些益生菌核心粒子周围形成一个稳定膜，其中每种PCM具有高于组成前一个层(下面的层)的PCM的熔点，其中在分层方法中使用的该第一、第二、第三或任何其他PCM可以是化学上彼此相似抑或不同的；并且进一步任选地并且优选地具有vi)一个最外层，该最外层包含在GI道中可溶的一种聚合物，从而获得一种提供稳定的益生菌颗粒或微球的分层结构，以用于形成一种用以口服给予的剂型。
每个PCM层以及最外层可以任选地进一步包含至少一种赋形剂，例如像，增塑剂、助流剂(包括但不限于二氧化硅)、润滑剂以及抗粘附剂(包括但不限于微晶纤维素、滑石或二氧化钛)。稳定的细菌在其中存在暴露于高温的制造或制备过程或进一步处理过程(如包衣过程)期间能够抵抗。稳定的细菌在环境温度下的储存条件过程中能够进一步抵抗。
根据本发明，提供一种用于制备用以在环境温度下为健康食物产品或营养上或营养补充上或药学上可接受的产品提供高稳定性和延长的保质期的耐高温益生菌的方法，根据一个优选实施例，该方法包括一种用于制备微囊、颗粒状或微粒状益生菌的方法，这些微囊、颗粒状或特定益生菌具有i)具有益生菌并且可以包含至少一种稳定剂、抗氧化剂、基质、填充剂、粘合剂、以及其他赋形剂的核心；并且进一步具有ii)为最内部的包衣层的一个第一包衣层，该第一包衣层包含至少一种第一相变材料(PCM)，该至少一种第一相变材料具有低于60℃并且高于20℃、优选低于55℃并且高于20℃以及最优选低于50℃并且高于20℃的熔点，从而在这些益生菌核心粒子周围形成一个稳定膜；并且进一步具有iii)一个第二包衣层，该第二包衣层包含至少一种第二相变材料(PCM)，该至少一种第二相变材料具有低于60℃并且高于20℃、优选低于55℃并且高于20℃、以及最优选低于50℃并且高于20℃的熔点，从而在用该第一包衣层包衣的这些益生菌核心粒子周围形成一个稳定膜，该第二PCM具有高于该第一PCM的熔点；并且进一步任选地具有iv)一个第三包衣层，该第三包衣层包含至少一种第三相变材料(PCM)，该至少一种第三相变材料具有低于60℃并且高于20℃、优选低于55℃并且高于20℃、以及最优选低于50℃并且高于20℃的熔点，从而在用该第二包衣层包衣的这些益生菌核心粒子周围形成一个稳定膜，该第三PCM具有高于该第二PCM的熔点；并且随后进一步任选地具有v)更多个包衣层，其中每一层包含至少一种相变材料(PCM)，该至少一种相变材料具有低于60℃并且高于20℃、优选低于55℃并且高于20℃、以及最优选低于50℃并且高于20℃的熔点，从而在用前一个包衣层包衣的这些益生菌核心粒子周围形成一个稳定膜，其中每种PCM具有高于组成前一个层(底下一层)的PCM的熔点，其中在分层方法中使用的该第一、第二、第三或任何其他PCM是化学上相同但在其分子量上彼此不同的，这样使得该第一PCM具有最低分子量并且最外层的PCM具有较高分子量；任选地并且优选地并且进一步任选地并且优选地具有vi)一个最外层，该最外层包含在GI道中可溶的一种聚合物，从而获得一种提供稳定的益生菌颗粒或微球的分层结构，以用于形成一种用以口服给予的剂型。两个PCM层以及最外层可以任选地进一步包含至少一种赋形剂，例如像，增塑剂、助流剂(包括但不限于二氧化硅)、润滑剂以及抗粘附剂(包括但不限于微晶纤维素、滑石或二氧化钛)。稳定的细菌在其中存在暴露于高温的制造或制备过程或进一步处理过程(如包衣过程)期间能够抵抗。稳定的细菌在环境温度下的储存条件过程中能够进一步抵抗。
在本发明的一个优选实施例中，益生菌包含至少一种热敏性益生菌，根据本发明的稳定的益生菌核心颗粒或核心混合物是一种包衣颗粒，它包括至少两层相，例如一个核心和两个包衣层或一个核心和三个或更多个包衣层。通常，这些包衣层中的两个是由具有不同熔点的两种PCM组成，内层具有最低的熔点，从而主要有助于针对高温(通常是环境温度)进行保护，其他包衣层是负责针对更高温度进行保护的更多个PCM层，另一个包衣层是负责在储存和保质期过程中防止湿度和/或氧传递到核心中和/或针对通过GI道的破坏性参数如低pH和酶进行保护的外部包衣层。通常，这些层中存在最大地有助于耐高温的两层，然而，本发明的稳定的益生菌颗粒可以包括有助于细菌在更高温度下的稳定过程以及其在储存食物、药用、营养补充或营养产品过程中和在细菌安全递送到肠过程中的稳定性的更多个层。同样地，组成稳定的益生菌颗粒或微囊的分层结构的两个或PCM层可以是化学上相同但具有不同粘度或分子量的聚合物。
在制造益生菌健康食物产品或营养上或营养补充上或药学上可接受的产品的一种优选方法中，将益生菌与包含至少一种糖和/或至少一种寡糖或多糖(作为细菌的补充剂)以及任选地其他食品级添加剂如稳定剂、填充剂、粘合剂、抗氧化剂等的至少一种基质混合，从而获得一种核心混合物；该核心混合物的粒子被用包含具有低于60℃熔点的PCM的一个内包衣层包衣，从而形成包埋益生菌的一种稳定膜或基质，由此获得用第一PCM层包衣的粒子；将用该第一PCM层包衣的这些粒子用包含至少一种PCM的一个第二层包衣，该至少一种PCM的熔点高于该第一PCM层的熔点，其中该第二PCM层可以为益生菌提供针对更高温度的进一步抵抗，从而获得用第二PCM层包衣的粒子，将用第二PCM层包衣的粒子是用更多个外PCM层包衣，这些外PCM层具有的熔点高于该第二PCM层的熔点，从而赋予细菌在于环境温度下储存和保质期时的更高温度下了的稳定性，其中每个外PCM层具有高于其下面的PCM层的熔点，从而获得用几个PCM层包衣的分层粒子，将用几个PCM层包衣的这些分层粒子用包含在GI道中可溶的至少一种聚合物的一个外部包衣层包衣，从而赋予细菌在氧和湿度条件下在环境温度下储存和保质期时的稳定性和/或针对GI道破坏性参数如低pH和酶、或生产过程(期间的进一步处理(如对含有这些分层粒子的固体剂型进行包衣)的保护，其中该至少一种糖可以包括乳糖、半乳糖或其混合物，该至少一种寡糖或多糖可以包括半乳聚糖、麦芽糖煳精、以及海藻糖，该稳定剂包括L-半胱氨酸碱，该填充剂包括乳糖DC和/或微晶纤维素，该粘合剂包括聚乙二醇1000(PEG 1000)，该第一PCM包衣层可以包括PEG 1000，该第二PCM包衣层可以包括聚乙二醇1500(PEG 1500)，这些更多个外PCM层可以分别包括聚乙二醇2000(PEG2000)、聚乙二醇4000(PEG 4000)以及聚乙二醇6000(PEG 6000)，该外部包衣层可以包括羧甲基纤维素(CMC)7LFPH和/或羧甲基纤维素(CMC)7L2P。两个PCM层以及最外层可以任选地进一步包含至少一种赋形剂，例如像，增塑剂、助流剂(包括但不限于二氧化硅)、润滑剂以及抗粘附剂(包括但不限于微晶纤维素、滑石或二氧化钛)。
制造分层微囊化益生菌的另一种优选方法包括以下步骤：
1.对益生菌混合物与至少一种糖和至少一种寡糖、以及任选地其他食品级添加剂(如稳定剂、填充剂、抗氧化剂等)的混合物进行干燥，从而获得一种核心混合物。
2.在空气抑或氮环境下使用一种粘合剂的熔体对该核心混合物进行制粒，从而获得一种核心颗粒。
3.用包含一种PCM的一个内包衣层对该核心颗粒的粒子进行包衣，从而获得用第一PCM层包衣的核心颗粒。
4.用一个第二PCM层对用第一PCM层包衣的这些核心颗粒进行包衣，从而获得用第二PCM层包衣的核心颗粒。
5.用另外更多个外PCM层对用第二PCM层包衣的这些核心颗粒进行包衣，从而获得分层的细菌颗粒或微囊。
6.用在GI道中可溶的一个外部包衣层进行包衣，从而获得含有益生菌的分层粒子，这些益生菌显示针对储存持续时间时和保质期过程中的高温和氧和/或湿度以及生产过程中的进一步处理(如对含有分层粒子的固体剂型进行包衣)的优异稳定性，从而显示更高的存活力和活力。
制备一种包含益生菌材料的混合物和/或然后例如通过流化床技术(如格拉特(Glatt)或涡轮喷气机(turbo jet)、格拉特或Innojet涂布器/制粒机、或Huttlin涂布器/制粒机、或Granulex)将其转化为颗粒。将所得到的颗粒通过为一种PCM的一个第一层、然后通过带有具有高于该第一层的熔点的一种PCM的一个第二层进行微囊化，然后用其他PCM进行包衣，其中每一层具有高于前一层的熔点，并且然后最终用一个最外层进行包衣，从而提供针对湿度和氧的进一步保护。然后将根据以上步骤所得到的分层微囊化益生菌引入到一种食物产品中，该食物产品在其制备过程期间也可以经受加热步骤。可替代地，可以将以上所得到的微囊化益生菌添加到一种药用或营养补充或营养剂型中，如粒子、珠粒、微球、颗粒、微型片剂、片剂、囊片、胶囊、MUPS、糖浆、饮料等，该剂型在其制备过程(如包衣过程或包装)期间可以暴露于环境温度。在以上所得到的微囊化益生菌暴露于环境温度的过程中，在食物产品或药用或营养补充或营养剂型的制备过程中，由熔点不同的不同PCM组成的这些PCM层在益生菌核心颗粒周围形成保护层，从而防止热量传递至益生菌。此外，在将含有如以上所描述制备的包囊化特定益生菌的食物产品或药用或营养补充或营养产品剂型在储存或存放时放置在环境温度下之后，益生菌在储存过程中显示更高的存活和存活力，因而提供更长的保质期。本发明因此提供一种含有益生菌的食物产品(如奶油、饼干奶油、饼干馅、巧克力、调味汁、蛋黄酱、乳制品等)、或药用或营养补充或营养产品剂型(如粒子、珠粒、微球、颗粒、微型片剂、片剂、囊片、胶囊、MUPS、糖浆、饮料等)，这些益生菌在用于人使用的产品的制备过程中所需的加热步骤中存活。该产品将进一步具有更高的益生菌活力和存活力并且因此显示延长的保质期。食物产品或药用或营养补充或营养产品剂型由以下各项组成：a)包囊化颗粒，这些包囊化颗粒由包含干燥过的益生菌材料的一种混合物制成并且转化成核心颗粒以便通过为一种PCM的一个第一层、然后通过带有具有高于该第一层的熔点的一种PCM的一个第二层进行微囊化，然后用其他PCM进行包衣(其中每一层具有高于前一层的熔点)，并且然后最终用一个最外层进行包衣，从而提供针对湿度和氧的进一步保护；以及b)先前向其添加根据本发明的微囊化颗粒的一种食物产品或药用或营养补充或营养产品剂型。这种食物产品甚至在环境温度下长期储存之后仍可以包含高益生菌存活力和活力，并且因此可以显示延长的保质期。
根据一些说明性实施例，提供一种用于制备能够在制造过程中在低于60℃下加热的益生菌或制备具有高存活率的食物或药用或营养补充或营养产品剂型的方法。根据本发明的一个实施例，制备益生菌食物或药用或营养补充或营养产品剂型中的第一步骤是制备包含干燥的益生菌的核心或颗粒。然后通过不同的PCM层对这些颗粒进行微囊化。第一层包括具有最低熔点的至少一种PCM。然后形成第二层，该第二层包含具有的熔点高于该第一层的熔点的至少一种PCM。然后形成第三层，该第三层包含具有的熔点高于该第二层的熔点的一种PCM。随后可以进一步形成另外的PCM层，其中每一层具有的熔点高于前一层的熔点。然后在最终制备之前将包囊化颗粒状/特定益生菌添加到一种食物产品或药用或营养补充或营养产品剂型中。含有包囊化颗粒状/特定益生菌的食物产品或药用或营养补充或营养产品剂型甚至在另外的制备过程(其中可能涉及加热过程)以及在环境温度下长期储存之后仍可以包含高益生菌存活力和活力，并且因此可以显示延长的保质期。
分层是一件重要的事情，因为周围的温度可以是可变的并且不必是恒定的。分层微囊化可以确保核心在暴露于变化的热条件时将基本上受到保护，其中具有其自身特定熔点的每一层可以为核心提供在每个周围温度下的最大保护。
为了阻止热量的有害作用并且因此阻止接触根据本发明的敏感益生菌的产品的温度增加，已经使用了一种利用吸热聚合物的分层微囊化技术。
通常，吸热材料(HAM)可以是一种相变材料(PCM)，该相变材料在特定温度下在其状态改变时具有吸收呈热量形式的能量的能力。在PCM熔融过程中进行热量吸收，因为熔融过程在热力学上是一种吸热过程，在该过程中由材料从周围吸收能量，从而引起冷却作用。
这种热量还可以由储能材料捕获。HAM是一种良好的储能材料，它吸收这种过量热量。这种过量热量使HAM熔融。
HAP的这种特性不允许产品的温度在HAP完全熔融之前增加。因此，可以完全维持温度持续一个特定时间段(直到PCM完全熔融)。
通常，存在三种模式的材料热能储存。这些是显热储存(SHS)、潜热储存(LHS)以及键能储存(BES)。SHS是指储存热能而无相变的能量系统。SHS通过将热量添加到能量材料中并且增加其温度来发生。将来自热源的热量添加到液体或固体储存材料中。经受相变(PCM)(通常是熔融)的材料的加热被称为LHS。HLS中吸收的能量的量取决于材料的质量和潜热。在LHS中，吸收在材料相变时等温地进行。
显热储存
每种材料在其进行加热时将能量储存于其中，并且以这种方式是一种“显热储存材料”。所储存的能量可以就热容量C(温度变化)而言进行定量
ΔΤ＝最终温度-初始温度，并且储存的额外热量的量ΔQ，根据如下热力学第二定律：
ΔQ＝VpCpΔT
＝mcpΔT      (1)
其中
ΔQ＝材料中储存的显热(J，Btu)
V＝物质的体积(m3，ft3)
p＝物质的密度(kg/m3，lb/ft3)
m＝物质的质量(kg，lb)
Cp＝物质的比热容(J/kg℃，Btu/lb°F)
ΔΤ＝温度变化(℃，°F)
显然，其他因素相等的情况下，材料热容量(C)越高，对于给定温度上升(ΔΤ)储存的能量(ΔQ)将越大。
相变材料(PCM)
相变材料是一种潜热储存材料但也可以储存显热。它们使用化学键来吸收热量。当材料从固体变为液体或者从液体变为固体时发生热能转移。这被称为状态或“相”的改变。可以发生的各种相变是熔融、晶格变化等。
最初，这些固体-液体PCM像常规储存材料一样发挥作用；它们的温度随着它们吸收来自周围的热量而上升。与常规(显热)储存材料不同，当PCM达到它们相变的温度(它们的熔点)时，它们吸收大量热量而不会变得更热。
PCM吸收热量同时维持几乎恒定的温度。它们比显热储存材料每单位体积吸收多5至14倍的热量。热能通常作为潜热被吸收-通过改变介质的相。因此，介质的温度保持恒定，因为它经受吸热相变。
每种PCM具有一个熔融温度，在该点下它将从固体转变为液体，从而保留从吸热过程产生的熔化潜热。当温度高于这个熔点时，该材料将液化，从而以恒定速率从周围环境中吸收热能。
实际上，每种材料都是一种相变材料(PCM)，因为在压力和温度的某些组合下，每种材料都可以改变其聚集状态(固体、液体、气态)。在聚集状态的改变中，可以在几乎恒定的温度下吸收大量能量，即所谓的潜热。
虽然所有材料在温度增加时增加其热含量Q，但是当材料相变时发生非常大的Q增加。例如，水的热含量在它经历从冰到液体的相变时大大增加；这是常见的熔融过程。在相变时的Q的步骤是与转变相关的潜热，通常被表示为Δtrs H。在转变时的Q的步骤是除材料的显热储存容量之外的。
图1示出了作为温度T的函数的热含量Q。(a)Q随着温度增加而增加，即使不存在相变，如在显热储存材料中。(b)当材料在温度Ttrs下经受相变时，发生Q的显著增加；它的跳变对应于转变的潜热的值Δtrs H，如图表所指示的。Q的这种大的增加可以有利地用于用以热量储存的相变材料中。
与单独的显热储存相比，相变可以引起更大量的能量吸收。针对水的比较是相当有用的。纯水具有4.2J K-l g-1的热容量，因此对于1℃温度上升来说，1g水可以储存4.2J。然而，与冰熔融相关的潜热是330J g-1。因此，使1g冰从仅低于其熔点上升至仅高于其熔点(其中总温度差是1℃)吸收334J(潜热加上来自显热储存的4.2J)，是单独显热储存容量的约80倍。
固体-固体PCM以与固体-液体PCM相同的方式吸收和释放热量。这些材料不会在正常条件下变成液体状态。它们仅仅变软或变硬。已鉴别的相对少的固体-固体PCM适合于热储存应用。
为了使PCM适用于在根据本发明的微囊结构中分层，PCM候选物必须能够满足多个令人希望的标准；并且具有用于其应用的适合特性。
首先，重要的是，PCM的相变温度(即，用于冷却)是在适合于其应用的所需的温度范围内。它们必须在敏感活性材料将暴露的温度范围内具有其相变。这个温度范围确定应发生保护的温度范围。根据本发明，PCM的熔点应低于90℃、优选低于80℃、更优选低于70℃以及最优选低于60℃。
例如，在常压水下，如果需要热量储存系统在40℃至60℃的温度范围内提供保护(冷却作用)，那么具有80℃的熔点的PCM仅可以作为显热储存材料而不是作为相变材料起作用。根据材料的选择，用于PCM的操作温度范围可以是足够大的。
可以适用于本发明的PCM的另一个重要特征是材料的熔化潜热。熔融过程必须产生每单位体积高的熔化潜热。熔化潜热越高，在相变过程(熔融过程)中由PCM吸收的能量的量将越高。在这种情况下由PCM吸收的能量的量(E)取决于材料的质量(m)和熔化潜热(ΔΗ)。因此，
E＝mΔH
吸收在材料的熔点下等温地进行。如果难以在相变温度下进行等温操作，那么系统在包括熔点的温度Tl至T2的范围内操作。必须考虑显热的贡献并且在相变过程中吸收的能量的量由给出；
E = m [ { ∫ T 1 T + CpsdT } + ΔH + { ∫ Tm T 2 CpldT } ]
其中Cps和Cpl表示固相和液相的比热容量，并且Tm是熔点。除所吸收的潜热之外，还必须吸收从相变产生的大量显热。PCM是本发明中的一种推荐的材料的原因在于，对于小温度差来说，每单位质量和单位体积的热储存容量足够高至提供热敏活性材料，该材料通过其冷却作用而具有针对加热的最大保护。
还重要的是，选择一种具有高晶体生长速率的相变材料，以使得在包衣过程期间PCM可以具有高结晶度，因此可以获得最大的熔化潜热以用于最大冷却作用。在包衣过程中增强PCM结晶化的方法包括将成核剂作为催化剂引入到PCM混合物中，以帮助增加晶体生长的速率。
可以在选择用于分层和微囊化的最适当的PCM之前，全面研究包括熔点和熔化潜热在内的PCM热特性。最常用于评定PCM热特征的方法是差示热分析(DTA)和差示扫描量热法(DSC)。这两种技术均涉及测量PCM的熔化潜热和熔融温度特征。该分析使用一种推荐的参考材料Al2O3和一种PCM样品，二者都以恒定速率进行加热。在两种材料之间记录的温度差是与任一材料中的热流动速率成比例的。结果呈现在DSC图上，其中从曲线下面积计算熔化潜热；并且从曲线上的最陡点处的梯度估计熔融温度。
根据本发明的PCM的另一个重要特征是可以保持吸收能量的时间长度。完成熔化的时间越长，PCM在吸收过程中的效率将越高。这个时间长度是由包衣层的厚度、每单位重量的熔化潜热的量以及PCM的比热容量来确定的。PCM的另一个重要特征是其体积能量容量，或每单位体积吸收的能量的量。体积越小，吸收系统越好。因此，良好的PCM应具有每单位重量高的熔化热量、长吸收时间以及每单位吸收能量的小体积。
如果质量比热容量不是小的，那么密度更大的材料具有更小体积，以及对应地一个每单位体积更大能量容量的优点。
其他考虑包括用于食物、药用以及营养补充应用的材料的适合性和相容性。该物质必须与用于配制内部核心所使用的周围材料相容。
用于分层方法的PCM
存在可以在根据本发明的微囊化组合物中用作适当PCM的广泛范围的聚合和非聚合有机材料。具有不同抑或相同化学结构但其熔点不同的不同PCM用于分层和微囊化方法中。通过这种方式，涵盖了广泛范围的温度，在该温度范围内可以提供冷却作用。
可以用作根据本发明的适当PCM的最适合的材料是烯烃、蜡、酯、脂肪酸、醇、以及二醇，各自具有独立于彼此的不同性能和特性。
可以用作相变材料的材料的实例选自下组，该组由以下各项组成：烯烃，如由烯烃链组成的石蜡、为具有23℃至67℃范围内的熔点(取决于链中的烷烃的数目)的蜡状固体、为饱和烃家族的CnH2n+2型正链烷烃；天然蜡(其典型地是脂肪酸和长链醇的酯)和合成蜡(其是缺乏官能团的长链烃)二者，如蜂蜡、巴西棕榈蜡、日本蜡、骨蜡、石蜡、白蜡、羊毛脂(羊毛蜡)、紫胶蜡、鲸蜡、杨梅蜡、小烛树蜡、蓖麻蜡、茅草蜡、荷荷芭油、小冠椰子蜡、米糠蜡、大豆蜡、地蜡(ceresin wax)、褐煤蜡、地蜡(ozocerite)、泥煤蜡、微晶蜡、石油膏、聚乙烯蜡、费歇尔-托普希蜡(fischer-tropsch wax)、化学修饰的蜡、取代的酰胺蜡；聚合的α-烯烃；氢化植物油、氢化蓖麻油；脂肪酸，如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈酸酯、棕榈油酸酯、羟基棕榈酸酯、硬脂酸、花生酸、油酸、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、羟基二十八醇羟基硬脂酸酯、长链的油酸酯、脂肪酸的酯、脂肪醇、酯化的脂肪二醇、羟基化脂肪酸、氢化脂肪酸(饱和或部分饱和脂肪酸)、脂肪醇、磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱(phosphathydil cholin)、脂肪酸的三酯(例如，从脂肪酸和甘油(1,2,3-三羟基丙烷)接收的甘油三酸酯)，包括脂肪和油，如椰子油、氢化椰子油、可可脂(还被称为可可豆油或可可)；为均具有可靠的熔融和凝固行为的两种或更多种物质的混合物的低共熔混合物，如脂肪酸低共熔混合物；二醇，如聚乙二醇、聚环氧乙烷、为聚环氧乙烷与聚丙二醇的嵌段共聚物的泊洛沙姆(Lutrol F)、聚乙二醇与聚酯的嵌段共聚物、以及其组合。
共混聚合物也可以用作适当的PCM。共混物可以是可混合的抑或不可混合的，其中前者通常仅导致一个熔点，而后者可能由于纯聚合物而显示多个分开的熔点。
中间层
根据本发明的一些说明性实施例，根据本发明制备的分层微囊可以任选地并且优选地通过可以在GI道中可溶的一个聚合物薄膜层彼此分开。可以用于最外层包衣层的材料的实例是选自下组，该组由以下各项组成：水溶性或或易蚀的聚合物，例如像，聚维酮(PVP：聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物)、聚乙烯醇、为KollicoatIR(一种聚乙烯醇(PVA)-聚乙二醇(PEG)接枝共聚物)与聚乙烯醇(PVA)的混合物的Kollicoat Protect(巴斯夫公司(BASF))、为基于PVA的混合物的欧巴代(Opadry)AMB(卡乐康公司(Colorcon))、为含有天然蜡、卵磷脂、黄原胶以及滑石的基于纤维素的聚合物的阿酷丽素(Aquarius)MG、低分子量HPC(羟丙基纤维素)、低分子量HPMC(羟丙基甲基纤维素)(如羟丙基纤维素(HPMC E3或E5)(卡乐康公司))、甲基纤维素(MC)、低分子量羧甲基纤维素(CMC)、低分子量羧甲基乙基纤维素(CMEC)、低分子量羟乙基纤维素(HEC)、低分子量羟乙基甲基纤维素(HEMC)、低分子量羟甲基纤维素(HMC)、低分子量羟甲基羟乙基纤维素(HMHEC)、低粘度的乙基纤维素、低分子量甲基乙基纤维素(MEC)、明胶、水解明胶、聚环氧乙烷、水溶性树胶、水溶性多糖、阿拉伯胶、糊精、淀粉、修饰的纤维素、水溶性聚丙烯酸酯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)和聚甲基丙烯酸酯以及它们的共聚物；pH-敏感的聚合物，例如，肠溶聚合物，包括邻苯二甲酸酯衍生物，如碳水化合物的酸式邻苯二甲酸酯、直链淀粉乙酸邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、其他纤维素酯邻苯二甲酸酯、纤维素醚邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯(HPCP)、羟丙基乙基纤维素邻苯二甲酸酯(HPECP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、甲基纤维素邻苯二甲酸酯(MCP)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAcP)、聚乙酸乙烯氢邻苯二甲酸酯、CAP钠、淀粉酸式邻苯二甲酸酯、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、苯乙烯-马来酸邻苯二甲酸二丁酯共聚物、苯乙烯-马来酸/聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯与马来酸共聚物；聚丙烯酸衍生物，如丙烯酸与丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸及其酯、聚丙烯酸与甲基丙烯酸共聚物、虫胶、以及乙酸乙烯酯与巴豆酸共聚物。优选的pH-敏感的聚合物包括虫胶、邻苯二甲酸酯衍生物、CAT、HPMCAS、聚丙烯酸衍生物(特别是包含丙烯酸与至少一种丙烯酸酯的共聚物)、Eudragit STM(聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2)；为从甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯合成的一种阴离子型聚合物的Eudragit LTM、Eudragit L100TM(聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1:1)；Eudragit L30DTM(聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1:1)；以及Eudragit L100-55TM(聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1:1)、与丙烯酸和丙烯酸酯共聚物共混的聚甲基丙烯酸甲酯、藻酸和藻酸酯(如藻酸铵、藻酸钠、藻酸钾、藻酸镁或藻酸钙)、乙酸乙烯酯共聚物、聚乙酸乙烯酯30D(水中的30％分散体)、聚(丙烯酸二甲基氨基乙酯)(为从罗姆药厂(Rohm Pharma)(德固萨(Degusa))可获得的名为“Eudragit ETM”的中性甲基丙烯酸酯)、和/或其任何组合。
外部包衣层
根据本发明的任何实施例中的其他特征，根据本发明制备的分层微囊可以任选地以及优选地进一步包含一个优选在GI道中可溶的最外层(外部)包衣层。外部包衣层可以进一步在最终产品的生产过程以及保质期二者期间提供针对湿度或氧抑或二者渗透到核心中的额外保护。
可以用于最外层包衣层的材料的实例选自下组，该组由以下各项组成：水溶性或易蚀聚合物，例如像聚维酮(PVP：聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物)、聚乙烯醇、为Kollicoat IR(一种聚乙烯醇(PVA)-聚乙二醇(PEG)接枝共聚物)与聚乙烯醇(PVA)的混合物的Kollicoat Protect(巴斯夫公司)、为基于PVA的混合物的欧巴代AMB(卡乐康公司)、为含有天然蜡、卵磷脂、黄原胶以及滑石的基于纤维素的聚合物的阿酷丽素MG、低分子量HPC(羟丙基纤维素)、低分子量HPMC(羟丙基甲基纤维素)(如羟丙基纤维素(HPMC E3或E5)(卡乐康公司))、甲基纤维素(MC)、低分子量羧甲基纤维素(CMC)、低分子量羧甲基乙基纤维素(CMEC)、低分子量羟乙基纤维素(HEC)、低分子量羟乙基甲基纤维素(HEMC)、低分子量羟甲基纤维素(HMC)、低分子量羟甲基羟乙基纤维素(HMHEC)、低粘度的乙基纤维素、低分子量甲基乙基纤维素(MEC)、明胶、水解明胶、聚环氧乙烷、水溶性树胶、水溶性多糖、阿拉伯胶、糊精、淀粉、修饰的纤维素、水溶性聚丙烯酸酯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)和聚甲基丙烯酸酯以及它们的共聚物，
pH-敏感的聚合物，例如，肠溶聚合物，包括邻苯二甲酸酯衍生物，如碳水化合物的酸式邻苯二甲酸酯、直链淀粉乙酸邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、其他纤维素酯邻苯二甲酸酯、纤维素醚邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯(HPCP)、羟丙基乙基纤维素邻苯二甲酸酯(HPECP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、甲基纤维素邻苯二甲酸酯(MCP)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAcP)、聚乙酸乙烯氢邻苯二甲酸酯、CAP钠、淀粉酸式邻苯二甲酸酯、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、苯乙烯-马来酸邻苯二甲酸二丁酯共聚物、苯乙烯-马来酸/聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯与马来酸共聚物；聚丙烯酸衍生物，如丙烯酸与丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸及其酯、聚丙烯酸与甲基丙烯酸共聚物、虫胶、以及乙酸乙烯酯与巴豆酸共聚物。优选的pH-敏感的聚合物包括虫胶、邻苯二甲酸酯衍生物、CAT、HPMCAS、聚丙烯酸衍生物(特别是包含丙烯酸与至少一种丙烯酸酯的共聚物)、Eudragit STM(聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2)；为从甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯合成的一种阴离子型聚合物的Eudragit LTM、Eudragit L100TM(聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)l:l)；Eudragit L30DTM(聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1:1)；以及Eudragit L100-55TM(聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1:1)、与丙烯酸和丙烯酸酯共聚物共混的聚甲基丙烯酸甲酯、藻酸和藻酸酯(如藻酸铵、藻酸钠、藻酸钾、藻酸镁或藻酸钙)、乙酸乙烯酯共聚物、聚乙酸乙烯酯30D(水中的30％分散体)、聚(丙烯酸二甲基氨基乙酯)(为从罗姆药厂(德固萨)可获得的名为“Eudragit ETM”的中性甲基丙烯酸酯)、和/或其混合物。
基质：根据本发明的一个优选实施例，将颗粒核心中的热敏性活性材料(包括益生菌)与一种基质混合。该基质优选包含至少一种材料，该至少一种材料还可以是用于益生菌的一种补充剂和/或一种稳定剂。该基质可以包含单糖，如丙糖，包括酮丙糖(二羟基丙酮)和丙醛糖(甘油醛)；丁糖，如丁酮糖(赤藓酮糖)、丁醛糖(赤藓糖，苏阿糖)以及戊酮糖(核酮糖，木酮糖)；戊糖，如戊醛糖(核糖，阿拉伯糖、木糖、来苏糖)、脱氧糖(脱氧核糖)以及已酮糖(阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖)；己糖，如己醛醣(阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔洛糖)、脱氧糖(岩藻糖、墨角藻糖、鼠李糖)；以及庚糖，如(景天庚酮糖)；以及辛糖和壬糖(神经氨酸)。基质可以包含多种糖，如1)二糖，如蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、松二糖、以及纤维二糖；2)三糖，如棉子糖、松三糖以及麦芽三糖；3)四糖，如阿卡波糖和水苏糖；4)其他寡糖，如低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)以及低聚甘露糖(MOS)；5)多糖，如基于葡萄糖的多糖/葡聚糖(包括糖原淀粉(直链淀粉、支链淀粉)、纤维素、糊精、右旋糖酐、β-葡聚糖(酵母聚糖、香菇多糖、西佐喃(sizofiran))、以及麦芽糖糊精)、基于果糖的多糖/果聚糖(包括菊糖、左聚糖β2-6)、基于甘露糖的多糖(甘露聚糖)、基于半乳糖的多糖(半乳聚糖)、以及基于N-乙酰氨基葡萄糖的多糖(包括壳聚糖)。可以包含其他多糖，包括树胶，如阿拉伯树胶(金合欢树胶)。
根据本发明的优选实施例，该核心进一步包含一种抗氧化剂。优选地，该抗氧化剂选自下组，该组由以下各项组成：盐酸半胱氨酸、半胱氨酸碱、4,4-(2,3-二甲基四亚甲基二邻苯二酚)、富含生育酚的提取物(天然维生素E)、α-生育酚(合成维生素E)、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、butylhydroxinon、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷酯、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、富马酸、苹果酸、抗坏血酸(维生素C)、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、抗坏血酸钾、抗坏血酸棕榈酸酯、以及抗坏血酸硬脂酸酯。包含于该核心中的可以是柠檬酸、乳酸钠、乳酸钾、乳酸钙、乳酸镁、阿诺克索默(anoxomer)、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、异抗坏血酸(erythorbin acid)、异抗坏血酸钠(sodium erythorbin)、乙氧喹、甘氨酸、愈创木脂、柠檬酸钠(柠檬酸单钠、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠)、柠檬酸钾(柠檬酸单钾、柠檬酸三钾)、卵磷脂、多磷酸酯、酒石酸、酒石酸钠(酒石酸单钠、酒石酸二钠)、酒石酸钾(酒石酸单钾、酒石酸二钾)、酒石酸钾钠、磷酸、磷酸钠(磷酸一钠、磷酸二钠、磷酸三钠)、磷酸钾(磷酸一钾、磷酸二钾、磷酸三钾)、乙二胺四乙酸二钠钙(EDTA二钠钙)、乳酸、三羟基丁酰苯、以及硫代二丙酸、及其混合物。根据一个优选实施例，该抗氧化剂是半胱氨酸碱。
根据本发明的一些实施例，该核心进一步包含一种填充剂和粘合剂。填充剂的实例包括，例如微晶纤维素；糖，如乳糖、葡萄糖、半乳糖、果糖、或蔗糖；磷酸二钙；糖醇，如山梨糖醇、甘露糖醇、mantitol、乳糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、赤藓糖醇、以及氢化淀粉水解物；玉米淀粉；马铃薯淀粉；羧甲基纤维素钠、乙基纤维素以及乙酸纤维素、或其混合物。更优选地，该填充剂是乳糖。
粘合剂的实例包括聚维酮(PVP：聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物)、聚乙烯醇、低分子量HPC(羟丙基纤维素)、低分子量HPMC(羟丙基甲基纤维素)、低分子量羧甲基纤维素、低分子量羟乙基纤维素、低分子量羟甲基纤维素、明胶、水解明胶、聚环氧乙烷、阿拉伯胶、糊精、淀粉、以及水溶性聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、低分子量乙基纤维素、脂肪酸、蜡、氢化油、聚乙二醇、聚乙二醇与聚丙二醇的嵌段共聚物(泊洛沙姆)、或其混合物。
根据本发明的多个优选实施例，PCM层以及最外层可以任选地进一步包含至少一种赋形剂，例如像增塑剂、助流剂(包括但不限于二氧化硅)、润滑剂以及抗粘附剂(包括但不限于微晶纤维素、滑石或二氧化钛)、或其组合。
根据本发明的多个优选实施例，含有稳定的益生菌颗粒或微囊的剂型进一步任选地并且优选地被一种肠溶聚合物包衣，该肠溶聚合物可以进一步提供针对通过GI道的破坏性参数如低pH和酶的保护。
可以用于对剂型进行包衣的材料的实例是选自下组，该组由以下各项组成：pH-敏感的聚合物，例如，碳水化合物的酸式邻苯二甲酸酯、直链淀粉乙酸邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、其他纤维素酯邻苯二甲酸酯、纤维素醚邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯(HPCP)、羟丙基乙基纤维素邻苯二甲酸酯(HPECP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、甲基纤维素邻苯二甲酸酯(MCP)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAcP)、聚乙酸乙烯氢邻苯二甲酸酯、CAP钠、淀粉酸式邻苯二甲酸酯、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、苯乙烯与马来酸共聚物、苯乙烯-马来酸邻苯二甲酸二丁酯共聚物、苯乙烯-马来酸/聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯共聚物；聚丙烯酸衍生物，如丙烯酸与丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸及其酯、聚丙烯酸与甲基丙烯酸共聚物，聚丙烯酸衍生物，如特别是包含丙烯酸和至少一种丙烯酸酯的共聚物Eudragit STM(聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2)；为从甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯合成的一种阴离子型聚合物的EudragitLTM、Eudragit L100TM(聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1:1)；EudragitL30DTM(聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1:1)；以及Eudragit L100-55TM(聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1:1)、与丙烯酸和丙烯酸酯共聚物共混的聚甲基丙烯酸甲酯、藻酸和藻酸酯(如藻酸铵、藻酸钠、藻酸钾、藻酸镁或藻酸钙)。
实例1
首先研究具有不同分子量的PEG的熔融和再结晶作用。出于这个目的，将不同分子量的PEG熔融并且冷却以用于再结晶，随后再次熔融。冷却通过缓慢速率和快速速率二者进行。通过差示扫描量热法(DSC)确定冷却速率的作用。
对于缓慢冷却，将聚合物熔体置于室温下以缓慢再结晶，并且置于冷冻箱中以快速冷却。
在10℃至100℃的温度范围内以10℃/min的加热速率进行DSC。
将5-10mg样品用于DSC测试。将空铝盘用作DSC分析的对照。
冷却速率对具有不同分子量的PEG的熔点的作用的结果总结在下表中并且在以下温谱图中示出。
图2图解缓慢冷却速率对具有不同分子量的PEG(包括PEG 1000、PEG1500、PEG 6000以及PEG 8000)的熔点的作用。
图3图解快速冷却速率对具有不同分子量的PEG(包括PEG 1000、PEG1500、PEG 6000以及PEG 8000)的熔点的作用。
实例2
为了确定这些层之间的关系并且特别是这些层之间的界面关系的性质，使用不同分子量的PEG(聚乙二醇)来制备一种层压薄膜结构。将这个层压结构(层状物质)与使用具有相同分子量的PEG制备的共混物进行比较。
这通过使用差示扫描量热法(DSC)将层压结构的热特征与共混组合物进行比较来实现。
对于不同共混物的制备，首先熔融并且混合这些聚合物并且然后允许它们以不同冷却速率进行再结晶。对于缓慢冷却，将所得到的混合物置于室温下以缓慢再结晶，并且置于冷冻箱中以快速冷却。
冷却速率对共混物中的每种PEG(具有不同分子量)的熔点的作用的结果在以下温谱图中示出。
图4图解缓慢冷却对包含PEG 1500和PEG 6000的一种共混物的熔点的作用
图5图解快速冷却对包含PEG 1500和PEG 6000的一种共混物的熔点的作用
图6图解快速冷却对包含PEG 1000和PEG 6000的一种共混物的熔点的作用
图7图解快速冷却对包含PEG 1000和PEG 2000的一种共混物的熔点的作用
实例3
对于不同层压结构的制备，首先将这些聚合物熔融并且按PEG分子量增加的顺序层到层上倾倒，其中允许每一层在倾倒下一层之前适当再结晶(在冷冻箱中)。
然后通过使用DSC方法测试所得到的层压结构来确定每种PEG(具有不同分子量)的熔点。不同层压结构的DSC温谱图如下示出；
图8图解包含PEG 1000和PEG 2000的层压结构的温谱图
图9图解包含PEG 1000、PEG 2000以及PEG 4000的层压结构的温谱图
图10图解包含PEG 1000、PEG 2000以及PEG 8000的层压结构的温谱图
图11图解包含PEG 1000、PEG 4000以及PEG 8000的层压结构的温谱图
图12图解包含PEG 1500、PEG 6000以及PEG 8000的层压结构的温谱图
实例4
表1在这个非限制性实例中在根据本发明的益生菌的微囊化过程中使 用的材料的列表
材料
加氏乳杆菌(L.Gasseri) 益生菌
麦芽糖糊精 基质
海藻糖 基质
半胱氨酸-HCl 稳定剂-抗氧化剂
微晶纤维素(MCC) 助流剂
聚乙二醇1000 粘合剂
聚乙二醇 PCM
将具有不同分子量的聚乙二醇用作PCM以用于对益生菌核心颗粒进行分层。在这个实验中使用的这一系列PEG的分子量和熔点已经总结在表2中。
首先将海藻糖(80g)、益生菌加氏乳杆菌57C(生物医学(Biomed))(60g)、半胱氨酸-HCl(3g)以及麦芽糖糊精(157g)的混合物负载到Innojet Ventilus(Innojet IEV2.5V2)中。然后在50℃下熔融PEG 1000(135g)并且将微晶纤维素(MCC PH105)(13.5g)添加到熔融的PEG中并且使其均质化以获得一种均匀的分散体。然后在使用氮的惰性气氛下将所得到的均匀分散体喷雾到以上干燥混合物上。将泵头、液体、以及喷雾压力的温度设定在室温下。通过这些手段，基于熔融制粒获得颗粒。然后在使用氮的惰性气氛下通过PEG 1000熔体(43.5g)和MCC PH 105(4.4g)的均匀分散体对所得到的颗粒进行包衣，以获得由第一PCM包衣层包衣的颗粒。熔融PEG 1500(47.9g)并且然后添加MCC PH 105(4.8g)并使其均质化以获得一种均匀的分散体。然后将后一种均匀分散体喷雾到由第一PCM包衣层包衣的以上颗粒上，以获得由第二PCM包衣层包衣的颗粒。熔融PEG 2000(52.6g)并且然后添加MCC PH 105(5.3g)并使其均质化以获得一种均匀的分散体。然后将后一种均匀分散体喷雾到由第二PCM包衣层包衣的以上颗粒上，以获得由第三PCM包衣层包衣的颗粒。排出由第三PCM包衣层包衣的所得颗粒并且将其放置在冷冻箱中持续2小时。然后将由第三PCM包衣层包衣的冷冻颗粒再次负载到InnojetVentilus(Innojet IEV2.5 V2)中。熔融PEG 4000(40.9g)并且添加MCCPH 105(4.1g)并且使其均质化以获得一种均匀的分散体。然后将后一种均匀分散体喷雾到由第三PCM包衣层包衣的以上颗粒上，以获得由第四PCM包衣层包衣的颗粒。熔融PEG 6000(56g)并且添加MCC PH 105(5.6g)并且使其均质化以获得一种均匀的分散体。然后将后一种均匀分散体喷雾到由第四PCM包衣层包衣的以上颗粒上，以获得由第五PCM包衣层包衣的颗粒。
实例5
表2在这个非限制性实例中在根据本发明的益生菌的微囊化过程中使 用的材料的列表
材料
加氏乳杆菌(L.Gasseri) 益生菌
麦芽糖糊精 基质
海藻糖 基质
半胱氨酸-HCl 稳定剂-抗氧化剂
微晶纤维素(MCC) 助流剂
聚乙二醇1000 粘合剂
聚乙二醇 PCM
将具有不同分子量的聚乙二醇用作PCM以用于对益生菌核心颗粒进行分层。在这个实验中使用的这一系列PEG的分子量和熔点已经总结在表3中。
首先将海藻糖(80g)、益生菌加氏乳杆菌57C(生物医学)(60g)、半胱氨酸-HCl(3g)以及麦芽糖糊精(157g)的混合物负载到Innojet Ventilus(Innojet IEV2.5 V2)中。然后在50℃下熔融PEG 1000(115g)并且将微晶纤维素(MCC PH 105)(11.5g)添加到熔融的PEG中并且使其均质化以获得一种均匀的分散体。然后在使用氮的惰性气氛下将所得到的均匀分散体喷雾到以上干燥混合物上。将泵头、液体、以及喷雾压力的温度设定在室温下。通过这些手段，基于熔融制粒获得颗粒。然后在使用氮的惰性气氛下通过PEG 1000熔体(30g)和MCC PH 105(3g)的均匀分散体对所得到的颗粒进行包衣，以获得由第一PCM包衣层包衣的颗粒。熔融PEG 2000并且然后添加MCC PH 105(10％w/w MCC/PEG)并且使其均质化以获得一种均匀的分散体。然后将后一种均匀分散体喷雾到由第二PCM包衣层包衣的以上颗粒上以达到10％的重量增加，从而获得由第三PCM包衣层包衣的颗粒。排出由第三PCM包衣层包衣的所得颗粒并且将其放置在冷冻箱中持续2小时。然后将由第三PCM包衣层包衣的冷冻颗粒再次负载到Innojet Ventilus(Innojet IEV2.5 V2)中。熔融PEG 4000并且使其均质化，以获得一种均匀的分散体。然后将后一种均匀分散体喷雾到由第三PCM包衣层包衣的以上颗粒上以达到10％的重量增加，从而获得由第四PCM包衣层包衣的颗粒。熔融PEG 6000并且添加MCC PH 105(10％w/w MCC/PEG)并且使其均质化以获得一种均匀的分散体。然后将后一种均匀分散体喷雾到由第四PCM包衣层包衣的以上颗粒上以达到20％的重量增加，从而获得由第五PCM包衣层包衣的颗粒。然后制备羟丙基纤维素(HPC)于水中的溶液(7％w/w)，并且将其喷雾到由第五PCM包衣层包衣的以上所得颗粒上，以达到10％的重量增加(w/w)。
表3-在根据本发明的实例1中用作PCM的不同PEG的分子量和熔点
虽然已相对于有限数量的实施例描述了本发明，但应了解，可以对本发明做出许多变化、修改以及其他应用。
应了解，为了清楚起见，在单独的实施例的背景中描述的本发明的各种特征也可以在单一实施例中组合提供。相反，为简便起见，在单一实施例的背景下描述的本发明的不同特征也可以单独地或者以任何适合的子组合提供。本领域技术人员还将了解，本发明并不限于上文已具体示出和描述的内容。

Claims (36)

1.一种用于敏感活性材料的分层组合物，该组合物包含含有该活性材料的一个核心以及包围所述核心的多个层，每一层均是温度特异性的并且每一层均包含适于摄取的一种或多种材料。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述活性材料是益生菌。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述活性材料是一种药学活性材料。
4.如权利要求3所述的组合物，其中所述药学活性材料是对湿度和/或温度敏感的。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述活性材料是一种营养补充性活性材料。
6.如权利要求5所述的组合物，其中所述营养补充性活性材料是ω3脂肪酸、ω6脂肪酸、ω7脂肪酸、ω9脂肪酸、或其组合中的至少一种。
7.如权利要求1所述的组合物，其中包围所述核心的所述多个层是通过至少一种可溶性聚合物彼此分开的。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述分层组合物进一步包含优选在GI道中可溶的一个最外层包衣层。
9.如权利要求1所述的组合物，其中至少一个层完全包围所述核心。
10.如权利要求1所述的组合物，其中至少一个层仅部分包围所述核心。
11.如权利要求1所述的组合物，其中所述多个层包括用于至少部分地包围所述核心的一个核心层和用于至少部分地包围所述核心层的至少一个额外层，其中每一层包含具有一个熔点的一种聚合物并且其中所述核心层的所述聚合物的熔点是所有层的所有熔点中最低的，并且其中所述至少一个额外层的所述聚合物的熔点高于所述核心层的所述熔点。
12.如权利要求11所述的组合物，其中按照所述层的施加顺序，每个额外层的一种聚合物的熔点高于前一个层的一种聚合物的熔点。
13.如权利要求12所述的组合物，其中每一层包含具有相变特性的一种聚合物，这样使得所述聚合物从具有低温度变化或不具有温度变化的周围环境中吸收热量。
14.如权利要求13所述的组合物，其中所述层包括为所述核心层并且邻近所述核心的一个第一包衣层，该第一包衣层包含具有低于60℃并且高于20℃的熔点的至少一种第一相变材料(PCM)；包含具有低于60℃并且高于20℃的一个熔点的至少一种第二相变材料(PCM)的一个第二包衣层，以用于至少部分地包衣用该第一包衣层包衣的该核心，其中该第二PCM具有高于该第一PCM的一个熔点。
15.如权利要求14所述的组合物，其中所述第一层的所述PCM具有低于55℃并且高于20℃的一个熔点，并且其中所述第二层的所述PCM具有低于55℃并且高于20℃的一个熔点。
16.如权利要求15所述的组合物，其中所述第一层的所述PCM具有低于50℃并且高于20℃的一个熔点，并且其中所述第二层的所述PCM具有低于50℃并且高于20℃的一个熔点。
17.如权利要求14至16中任一项所述的组合物，该组合物进一步包含含有至少一种第三相变材料(PCM)的一个第三包衣层，该第三相变材料具有低于60℃并且高于20℃的一个熔点，以用于至少部分地包衣在第二包衣层上，其中该第三PCM具有高于该第二PCM的一个熔点。如权利要求16所述的组合物，其中所述第三PCM具有低于55℃并且高于20℃的一个熔点。
18.如权利要求17所述的组合物，其中所述第三PCM具有低于50℃并且高于20℃的一个熔点。
19.如权利要求14至18中任一项所述的组合物，其中每一层中的每一种PCM具有不同的分子量。
20.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其中所述核心包含一种稳定剂和至少一种粘合剂。
21.如权利要求20所述的组合物，其中所述粘合剂具有低于50℃并且高于25℃的一个熔点。
22.如权利要求21所述的组合物，其中所述粘合剂具有低于45℃并且高于25℃的一个熔点。
23.如权利要求22所述的组合物，其中所述粘合剂具有低于40℃并且高于25℃的一个熔点。
24.如权利要求20至23中任一项所述的组合物，其中所述稳定剂包括一种氧清除剂(抗氧化剂)。
25.如权利要求24所述的组合物，其中所述氧清除剂包括L-半胱氨酸碱或L-盐酸半胱氨酸中的一种或多种。
26.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其中所述核心进一步包含所述益生菌的一种食物来源。
27.如权利要求26所述的组合物，其中所述食物来源包括一种糖。
28.如权利要求27所述的组合物，其中所述糖选自下组，该组由以下各项组成：麦芽糖糊精、海藻糖、乳糖、半乳糖、蔗糖、以及果糖。
29.如权利要求26至28中任一项所述的组合物，其中所述核心进一步包含一种填充剂。
30.如权利要求29所述的组合物，其中所述填充剂包括微晶纤维素。
31.如以上权利要求中任一项所述的组合物，该组合物进一步包含一种用于外部包衣该组合物的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣在哺乳动物受试者的胃肠道中是可溶的、可降解的或易蚀的。
32.如以上权利要求中任一项所述的组合物，该组合物处于微囊化组合物的形式。
33.如以上权利要求中任一项所述的组合物，该组合物处于粒子、粉末或颗粒的形式。
34.如以上权利要求中任一项所述的组合物，该组合物进一步包含一种药用、营养补充或营养物质。
35.如以上权利要求中任一项所述的组合物作为一种食物产品的添加剂的用途。
36.一种用于制备如以上权利要求中任一项所述的组合物的方法，该方法包括根据干燥冷却制粒制备具有所述益生菌的所述核心；根据湿法制粒添加多个层；并且任选地根据一种热熔方法添加一种肠溶包衣。
CN201280066261.2A 2011-11-11 2012-11-11 使用具有增加的熔点的吸热材料层使热敏性生物活性材料分层和微囊化 Pending CN104053366A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161558479P 2011-11-11 2011-11-11
US61/558,479 2011-11-11
PCT/IL2012/050453 WO2013069021A2 (en) 2011-11-11 2012-11-11 Layering and microencapsulation of thermal sensitive biologically active material using heat absorbing material layers having increasing melting points

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104053366A true CN104053366A (zh) 2014-09-17

Family

ID=47683807

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280066261.2A Pending CN104053366A (zh) 2011-11-11 2012-11-11 使用具有增加的熔点的吸热材料层使热敏性生物活性材料分层和微囊化

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20150265662A1 (zh)
EP (1) EP2816904A2 (zh)
CN (1) CN104053366A (zh)
AU (2) AU2012334914A1 (zh)
BR (1) BR112014011272A2 (zh)
CA (1) CA2855017A1 (zh)
RU (1) RU2606757C2 (zh)
WO (1) WO2013069021A2 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109563176A (zh) * 2016-08-23 2019-04-02 陶氏环球技术有限责任公司 邻苯二甲酸乙酸纤维素醚
CN111542303A (zh) * 2017-12-29 2020-08-14 荷兰联合利华有限公司 非球形微囊
CN113323170A (zh) * 2021-07-12 2021-08-31 齐鲁工业大学 一种生物质基控温板材的制备方法及制备的控温板材

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3060070B1 (en) * 2013-10-23 2018-09-19 Empire Technology Development LLC Food additive, food packaging additives, and uses thereof
WO2017145143A1 (en) * 2016-02-28 2017-08-31 Degama Berrier Ltd. A film composition and methods for producing the same
WO2019144979A1 (es) * 2018-01-25 2019-08-01 Vallecilla B Y Vallecilla M Y Cia Sca Carval De Colombia Procedimiento de granulación y recubrimiento de probioticos y núcleo granulado obtenido mediante el mismo
US10575393B1 (en) 2018-11-13 2020-02-25 International Business Machines Corporation Heat-shielding microcapsules for protecting temperature sensitive components
CN110903981A (zh) * 2019-11-25 2020-03-24 河南大学 一种乳杆菌活菌保藏的方法及其活菌制剂
CN110903980A (zh) * 2019-11-25 2020-03-24 河南大学 一种乳球菌活菌保藏的方法及其活菌制剂

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004022031A2 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Canacure Corporation Stable probiotic microsphere compositions and their methods of preparation
CN1613455A (zh) * 2003-11-04 2005-05-11 北京东方百信生物技术有限公司 靶向益生菌微胶囊及其制备方法
WO2008035332A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Technion Research And Development Foundation Ltd. Probiotic compositions and methods of making same
WO2009089115A1 (en) * 2008-01-04 2009-07-16 Hormel Foods Corporation Encapsulation of oxidatively unstable compounds
WO2010086705A2 (en) * 2009-01-27 2010-08-05 Probiotical S.P.A. Chocolate flavoured probiotic supplement
WO2011004375A1 (en) * 2009-07-09 2011-01-13 Rubin, Israel Heat resistant probiotic compositions and healthy food comprising them

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4650909A (en) * 1984-11-28 1987-03-17 Yoakum George H Polyethylene glycol (PEG) reagent
US4657784A (en) * 1986-03-10 1987-04-14 Ecolab Inc. Process for encapsulating particles with at least two coating layers having different melting points
US6372246B1 (en) * 1998-12-16 2002-04-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Polyethylene glycol coating for electrostatic dry deposition of pharmaceuticals
AUPR272901A0 (en) 2001-01-25 2001-02-22 Gainful Plan Limited Method of preparing biological materials and preparations produced using same

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004022031A2 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Canacure Corporation Stable probiotic microsphere compositions and their methods of preparation
CN1613455A (zh) * 2003-11-04 2005-05-11 北京东方百信生物技术有限公司 靶向益生菌微胶囊及其制备方法
WO2008035332A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Technion Research And Development Foundation Ltd. Probiotic compositions and methods of making same
WO2009089115A1 (en) * 2008-01-04 2009-07-16 Hormel Foods Corporation Encapsulation of oxidatively unstable compounds
WO2010086705A2 (en) * 2009-01-27 2010-08-05 Probiotical S.P.A. Chocolate flavoured probiotic supplement
WO2011004375A1 (en) * 2009-07-09 2011-01-13 Rubin, Israel Heat resistant probiotic compositions and healthy food comprising them

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109563176A (zh) * 2016-08-23 2019-04-02 陶氏环球技术有限责任公司 邻苯二甲酸乙酸纤维素醚
CN111542303A (zh) * 2017-12-29 2020-08-14 荷兰联合利华有限公司 非球形微囊
US11642290B2 (en) 2017-12-29 2023-05-09 Conopco, Inc. Non-spherical microcapsule
CN111542303B (zh) * 2017-12-29 2023-07-25 联合利华知识产权控股有限公司 非球形微囊
CN113323170A (zh) * 2021-07-12 2021-08-31 齐鲁工业大学 一种生物质基控温板材的制备方法及制备的控温板材
CN113323170B (zh) * 2021-07-12 2022-09-06 齐鲁工业大学 一种生物质基控温板材的制备方法及制备的控温板材

Also Published As

Publication number Publication date
RU2606757C2 (ru) 2017-01-10
RU2014120383A (ru) 2015-12-20
EP2816904A2 (en) 2014-12-31
AU2016244349A1 (en) 2016-11-03
US20150265662A1 (en) 2015-09-24
CA2855017A1 (en) 2013-05-16
WO2013069021A3 (en) 2013-07-18
AU2012334914A1 (en) 2014-06-05
BR112014011272A2 (pt) 2017-05-02
WO2013069021A2 (en) 2013-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104053366A (zh) 使用具有增加的熔点的吸热材料层使热敏性生物活性材料分层和微囊化
Frakolaki et al. A review of the microencapsulation techniques for the incorporation of probiotic bacteria in functional foods
Kavitake et al. Recent developments on encapsulation of lactic acid bacteria as potential starter culture in fermented foods–A review
US11039637B2 (en) Composition and method for improving stability and extending shelf life of probiotic bacteria and food products thereof
Martín et al. Microencapsulation of bacteria: A review of different technologies and their impact on the probiotic effects
Serna-Cock et al. Probiotic encapsulation
RU2359662C2 (ru) Микрокапсулы
AU2011289592B2 (en) Process of manufacturing a stable softgel capsule containing microencapsulated probiotic bacteria
WO2008076975A1 (en) A dry food product containing live probiotic
CN108669564A (zh) 益生菌液体食品
Amin et al. Microencapsulation-the future of probiotic cultures
CN105228457B (zh) 包含具有抵抗热和潮湿的益生菌的颗粒的液体食品
Das et al. Microencapsulation of probiotic bacteria and its potential application in food technology
Panghal et al. Microencapsulation for delivery of probiotic bacteria
Harel et al. Protection and delivery of probiotics for use in foods
US20240115509A1 (en) A probiotic granule having a unified stabilizing coating and a method for the production thereof
Kailasapathy Biopolymers for administration and gastrointestinal delivery of functional food ingredients and probiotic bacteria
WO2019144979A1 (es) Procedimiento de granulación y recubrimiento de probioticos y núcleo granulado obtenido mediante el mismo
Hati et al. Encapsulation of probiotics for enhancing the survival in gastrointestinal tract
Ramani et al. PROBIOTIC MICROENCAPSULATION TECHNIQUES AND COATING MATERIALS.
WO2024076586A2 (en) Lipid encapsulated probiotic compositions
CN117256859A (zh) 包含活益生菌的饮料和使用的多层滴丸
Martın et al. ÔØ Å ÒÙ× Ö ÔØ
Kavitake et al. Food Bioscience

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140917