CN103992280A - 一种铁催化微波合成4-氨基喹唑啉脲衍生物的制备方法 - Google Patents

一种铁催化微波合成4-氨基喹唑啉脲衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机化学技术领域，具体为一种铁催化微波环境下合成4-氨基喹唑啉脲衍生物的方法。该类化合物的结构经1HNMR、13CNMR、MS、单晶X衍射等方法表征并得以确认。本发明使用喹唑啉-3-氧化物与碳二亚胺作为反应物在微波条件下可以得到高选择性的4-氨基喹唑啉脲衍生物。本发明方法高效，反应条件温和，操作简便，成本较低，副反应少，产品纯度高，且此类化合物骨架具有广谱的生物活性，在新药研发中有非常好的应用前景。

Description

一种铁催化微波合成4-氨基喹唑啉脲衍生物的制备方法
技术领域
本发明属有机化学技术领域，具体涉及铁催化微波合成4-氨基喹唑啉脲衍生物的方法。具体以喹唑啉氧化物与碳二亚胺为原料在微波条件下，高选择性合成4-氨基喹唑啉脲衍生物。 
背景技术
作为一种广普的结构骨架，4-氨基喹唑啉结构是常见的杂环结构之一，广泛存在于多种具有显著生物活性的天然产物和药物分子之中。药理学研究表明：这类化合物在抗肿瘤和癌症（Marvania, B.; Lee, P. C.; Chaniyara, R.; Dong, H.; Suman, S.; Kakadiya, R.; Chou, T. C.; Lee, T. C.; Shah, A.; Su, T. L. Bioorganic & medicinal chemistry 2011, 19, 1987.）、抗菌（Kung, P.-P.; Casper, M. D.; Cook, K. L.; Wilson-Lingardo, L.; Risen, L. M.; Vickers, T. A.; Ranken, R.; Blyn, L. B.; Wyatt, J. R.; Cook, P. D.; Ecker, D. J. Journal of Medicinal Chemistry 1999, 42, 4705.）、杀虫剂、植物调节剂等方面具有很好的作用。一些4-氨基喹唑啉衍生物更是已经作为药物在医药上发挥着重要作用，包括Tarceva（Deng, X.; Roessler, A.; Brdar, I.; Faessler, R.; Wu, J.; Sales, Z. S.; Mani, N. S. The Journal of organic chemistry 2011, 76, 8262.），Lapatinib（Barlaam, B.; Ballard, P.; Bradbury, R. H.; Ducray, R.; Germain, H.; Hickinson, D. M.; Hudson, K.; Kettle, J. G.; Klinowska, T.; Magnien, F.; Ogilvie, D. J.; Olivier, A.; Pearson, S. E.; Scott, J. S.; Suleman, A.; Trigwell, C. B.; Vautier, M.; Whittaker, R. D.; Wood, R. Bioorganic & medicinal chemistry letters 2008, 18, 674.）以及Gefitnib（Liu, L. T.; Yuan, T. T.; Liu, H. H.; Chen, S. F.; Wu, Y. T. Bioorganic & medicinal chemistry letters 2007, 17, 6373.）。我们注意到：从大多数文献报道来看，此类化合物的合成过程普遍存在合成条件要求较高，方法涉及贵金属等。因此我们近几年来对喹唑啉类化合物的合成方法展开了探索性的研究。 
微波作用早在1967年N. H. Williams 就报道了利用微波来加快化学反应的实验结果，此后利用微波加快和控制化学反应的方法就受到了人们的高度重视。在微波辐射作用( Microwave irradiation, MWI)下的有机反应速率比传统的加热方法快数倍甚至上千倍，且具有操作简单、收率高、后处理简单的特点，因此微波在有机合成中得到广泛应用并发展迅速（王静; 姜凤超有机化学 2002, 212.）。铁是过渡金属的一种，是地壳含量第二高的金属元素。所以铁催化剂有着储量丰富,价格低廉和对环境友好等特点，近年来许多有机化学家们致力于铁催化在有机合成中的应用研究。综上技术背景，旨在对4-氨基喹唑啉这一重要骨架的合成，结合对微波技术和廉价金属铁的了解，我们发明了一种未见文献报道的新颖的4-氨基喹唑啉脲类化合物的制备方法。该反应在提供一种较好的合成喹唑啉脲类化合物的方法的同时，大大减小了反应成本和时间。反应催化剂廉价经济，副反应较少，且后处理方便、快捷。 
发明内容
本发明目的在于提供一种简便高效获得4-氨基喹唑啉脲衍生物的制备方法。 
本发明使用邻氨基苯甲醛1与盐酸羟胺2在碳酸钾和乙醇的条件下生成的邻氨基苯甲醛肟3，随后在原甲酸三乙酯中，加入醋酸发生环化反应生成喹唑啉-3-氧化物4，喹唑啉-3-氧化物4与碳二亚胺5在微波条件下用氯化高铁催化生成了4-氨基喹唑啉脲衍生物6。 
6a：R1=H，R2=Cy；6b：R1=diOCH3，R2=Cy；6c：R1=Cl，R2=Cy；6d：R1=OCH2O，R2=Cy； 
6e：R1=H，R2=iPr；6f：R1=Cl，R2=iPr；6g：R1=diOCH3，R2=iPr；6h：R1=H，R2=Methylbenzene；
6i：R1=H，R2=Benzene；6j：R1=H，R2=Methoxybenzene。
具体步骤如下： 
（1）    将邻氨基苯甲醛肟类化合物3制得的喹唑啉-3-氧化物4（1当量）和各种碳二亚胺5（2当量）加入氯化高铁(10mmol%)在DMF中，封管放入微波反应器中；
（2）    微波反应器开至140℃，转速20转/秒下反应20min至反应结束；
（3）把反应液浓缩并柱层析分离得到相应的4-氨基喹唑啉脲类化合物6。
本发明方法反应条件温和，使用了地壳中含量第二高的铁作为催化剂，无毒，经济。微波大大缩短了反应时间，符合原子经济性。底物的适用范围广（R1=H或3,4-diOCH3、-OCH2O-等各种供电子基团或-Cl吸电子基团；其中R2是环己基、异丙基和含有各类取代基如甲基、甲氧基等的苯基取代基），副反应少，产品纯度高，便于分离提纯；操作简便，成本较低，可适用于较大规模的制备，具有非常好的应用前景。 
本发明最佳反应条件为： 
(1) 邻氨基苯甲醛肟类化合物制得的喹唑啉-3-氧化物与各种碳二亚胺的反应投料比例为：1:2；
(2) 反应体系所使用的有机溶剂为DMF；
(3) 反应温度为140℃；
    (4) 反应体系中催化剂的用量为10mol%；
    (5) 反应时间为20min；
本发明系统研究了在微波辐射下合成一系列4-氨基喹唑啉衍生物的反应和反应条件。
本发明发现，微波下反应结果呈现良好到优秀的反应产率，在绝大多数情况下，反应可以得到良好的产率，其中芳香族碳二亚胺产率普遍比脂肪族碳二亚胺反应的到的底物产率高，这可能是因为芳香族取代的碳二亚胺的苯环共轭体系。反应底物多数是带有给电子基团的反应物，结果证明，给电子基团能促进该反应。 
具体实施方式
实例1 
将喹唑啉-3-氧化物（0.02mmol）和2-环己基碳二亚胺（0.04mmol）加入微波反应管，再加入10mmol%氯化高铁和1mL DMF，封管后，开启微波反应器，预搅拌20秒，以20转/秒的转速和140℃的温度反应20分钟。反应完毕后，旋干溶剂，柱层析分离得到相应的6a，1,3-二环己基-1-（4-氨基喹唑啉）脲，白色固体，收率82 %，m.p.:160-161℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 – 7.78 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.69 (s, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.48 (m, 4H), 1.36 – 1.26 (m, 2H), 1.24 – 1.17 (m, 2H), 1.05 – 0.97 (m, 1H), 0.93 – 0.85 (m, 1H), 0.77 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.8, 155.3, 154.5, 151.7, 134.2, 128.3, 127.9, 125.4, 122.7, 58.5, 49.9, 33.2, 31.6, 26.2, 25.4, 25.0.HRMS calcd. for C21H28N4O+ [M+H]+: 352.2341, found 253.2336.
实例2
将6,7-二甲氧基喹唑啉-3-氧化物（0.02mmol）和2-环己基碳二亚胺（0.04mmol）加入微波反应管，再加入10mmol%氯化高铁和1mL DMF，封管后，开启微波反应器，预搅拌20秒，以20转/秒的转速和140℃的温度反应20分钟。反应完毕后，旋干溶剂，柱层析分离得到相应的6b，1,3-二环己基-1-（4-氨基-6,7二甲氧基喹唑啉）脲，白色固体，收率72 %，m.p.:120-121℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.52-1.62 (m, 5H), 1.36 – 1.27 (m, 5H), 1.13 – 1.07 (m, 3H), 0.88 – 0.80 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.5, 155.3, 154.0, 152.6, 149.9, 149.3, 118.1, 105.6, 100.9, 56.8, 55.5, 55.4, 48.5, 35.1, 33.1, 32.4, 30.7, 25.1, 24.6, 24.3, 24.3, 24.0, 23.8. HRMS calcd. for C23H23N4O3 + [M+H]+: 413.2553, found 413.2547.
实例3
将6-氯喹唑啉-3-氧化物（0.02mmol）和2-环己基碳二亚胺（0.04mmol）加入微波反应管，再加入10mmol%氯化高铁和1 mL DMF，封管后，开启微波反应器，预搅拌20秒，以20转/秒的转速和140℃的温度反应20分钟。反应完毕后，旋干溶剂，柱层析分离得到相应的6c，1,3-二环己基-1-（4-氨基-6-氯喹唑啉）脲，白色固体，收率76 %，m.p.:108-109C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.70 – 3.58 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 3H), 1.74-1.65 (m, 4H), 1.59 – 1.47 (m, 4H), 1.34-1.21 (m, 5H), 1.11 – 1.03 (m, 1H), 0.96 – 0.82 (m, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.0, 155.1, 154.6，154.5，150.24, 134.8, 134.8， 133.6,, 130.1, 124.3, 124.2，123.00, 58.7, 58.7，49.9, 49.8, 33.1, 31.4, 26.1, 25.3, 24.9. HRMS calcd. for C21H27ClN4O+ [M+H]+: 387.1952, found 387.1953.
实例4
将喹唑啉-3-氧化物（0.02mmol）和2-环己基碳二亚胺（0.04mmol）加入微波反应管，再加入10mmol%氯化高铁和1 mL DMF，封管后，开启微波反应器，预搅拌20秒，以20转/秒的转速和140℃的温度反应20分钟。反应完毕后，旋干溶剂，柱层析分离得到相应的6d，1,3-二环己基-1-（[1,3]二氧环戊烷[4,5-g]氨基喹唑啉）脲，白色固体，收率81 %，m.p.:160-161℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.16 (s, 2H), 4.39 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.48 – 1.41 (m, 2H), 1.37 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.26 (s, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.01 – 0.92 (m, 2H), 0.84 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.3, 155.1, 154.3, 153.8, 149.2, 120.8, 104.7, 102.5, 100.3, 57.9, 49.6, 33.9, 33.4, 31.7, 26.1, 25.4, 24.9. HRMS calcd. for C21H28N40+ [M+H]+: 352.2341, found 253.2336.
 实例5
将喹唑啉-3-氧化物（0.02mmol）和2-异丙基基碳二亚胺（0.04mmol）加入微波反应管，再加入10mmol%氯化高铁和1 mL DMF，封管后，开启微波反应器，预搅拌20秒，以20转/秒的转速和140℃的温度反应20分钟。反应完毕后，旋干溶剂，柱层析分离得到相应的6e，1,3-二异丙基-1-（4-氨基喹唑啉）脲，白色固体，收率76 %，m.p.:160-161℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.9, 154.4, 153.7, 151.2, 133.1, 127.8, 126.8, 124.3, 121.6, 49.9, 41.8, 21.8, 20.3. HRMS calcd. for C15H20N4O+ [M+H]+: 273.1715, found 273.1711.
实例6
将6-氯喹唑啉-3-氧化物（0.02mmol）和2-环己基碳二亚胺（0.04mmol）加入微波反应管，再加入10mmol%氯化高铁和1 mL DMF，封管后，开启微波反应器，预搅拌20秒，以20转/秒的转速和140℃的温度反应20分钟。反应完毕后，旋干溶剂，柱层析分离得到相应的6f，1,3-二异丙基基-1-（4-氨基-6-氯喹唑啉）脲，白色固体，收率75 %，m.p.:183-184℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.9, 155.2, 154.5, 150.0, 135.0, 133.7, 130.1, 124.2, 122.5, 50.9, 43.0, 22.7, 21.2. HRMS calcd. for C15H19ClN4O+ [M+H]+: 307.1326, found307.1327.
实例7
将6,7-二甲氧基喹唑啉-3-氧化物（0.02mmol）和2-环己基碳二亚胺（0.04mmol）加入微波反应管，再加入10mmol%氯化高铁和1 mL DMF，封管后，开启微波反应器，预搅拌20秒，以20转/秒的转速和140℃的温度反应20分钟。反应完毕后，旋干溶剂，柱层析分离得到相应的6g，1,3-二环己基-1-（4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉）脲，白色固体，收率78 %，m.p.:168-169℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.97 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.6, 156.4, 155.1, 153.6, 151.0, 150.4, 118.8, 106.8, 101.9, 56.5, 56.4, 50.1, 42.6, 23.0, 21.3. HRMS calcd. for C21H28N4O+ [M+H]+: 352.2341, found 253.2336.
实例8
将喹唑啉-3-氧化物（0.02mmol）和2-对甲基基碳二亚胺（0.04mmol）加入微波反应管，再加入10mmol%氯化高铁和1 mL DMF，封管后，开启微波反应器，预搅拌20秒，以20转/秒的转速和140℃的温度反应20分钟。反应完毕后，旋干溶剂，柱层析分离得到相应的6h，1,3-二对甲基苯基-1-（4-氨基喹唑啉）脲，白色固体，收率91 %，m.p.:160-161℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 16.2, 8.4 Hz, 3H), 7.79 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 2.36 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.0, 154.9, 149.5, 135.3, 134.7, 132.9, 129.6, 128.3, 126.5, 122.6, 120.8, 115.1, 21.0. HRMS calcd. for C21H28N4O+ [M+H]+: 352.2341, found 253.2336.
实例9
将喹唑啉-3-氧化物（0.02mmol）和2-对甲基基碳二亚胺（0.04mmol）加入微波反应管，再加入10mmol%氯化高铁和1 mL DMF，封管后，开启微波反应器，预搅拌20秒，以20转/秒的转速和140℃的温度反应20分钟。反应完毕后，旋干溶剂，柱层析分离得到相应的6i，1,3-二苯基-1-（4-氨基喹唑啉）脲，白色固体，收率85 %， m.p.: 175-176C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.89 – 7.82 (m, 2H), 7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.53 – 7.46 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.8, 157.6, 154.9, 150.0, 138.2, 132.9, 129.2, 129.0, 126.6, 124.7, 123.6, 121.9, 120.5, 120.3. HRMS calcd. for C21H16N4O+ [M+H]+: 341.1402, found: 341.1412.
实例10
将喹唑啉-3-氧化物（0.02mmol）和2-对甲基基碳二亚胺（0.04mmol）加入微波反应管，再加入10mmol%氯化高铁和1 mL DMF，封管后，开启微波反应器，预搅拌20秒，以20转/秒的转速和140℃的温度反应20分钟。反应完毕后，旋干溶剂，柱层析分离得到相应的6j，灰色固体, 收率 84%, 1,3-二甲氧基苯基-1-（4-氨基喹唑啉）脲, m.p.: 212-213 C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 – 6.81 (m, 5H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 177.2, 151.6, 150.2, 147.2, 127.2, 125.6, 125.4, 122.9, 121.8, 120.1, 119.6, 118.7, 110.1, 109.1, 54.7, 54.6. HRMS calcd. for C23H21N4O3 + [M+H]+:401.1614, found 401.1680.
chemical formula of 6a. 
Table 1.  Crystal data and structure refinement for L. 
      Identification code               l 
      Empirical formula                 C21 H28 N4 O 
      Formula weight                    352.47 
      Temperature                       296(2) K 
      Wavelength                        0.71073 A 
      Crystal system, space group       Triclinic,  P-1 
      Unit cell dimensions  a = 9.7499(13) A   alpha = 109.852(2) deg. 
                         b = 10.9601(14) A    beta = 100.724(2) deg. 
                         c = 11.247(2) A   gamma = 111.5240(10) deg. 
      Volume                         983.1(3) A^3 
      Z, Calculated density             2, 1.191 Mg/m^3 
      Absorption coefficient            0.075 mm^-1 
      F(000)                            380 
      Theta range for data collection   2.23 to 28.44 deg. 
      Limiting indices         -13<=h<=13, -14<=k<=14, -15<=l<=15 
      Reflections collected / unique    9189 / 4762 [R(int) = 0.0200] 
      Completeness to theta = 28.44     96.2 % 
      Absorption correction             None 
      Refinement method         Full-matrix least-squares on F^2 
      Data / restraints / parameters    4762 / 0 / 235 
      Goodness-of-fit on F^2            1.024 
      Final R indices [I>2sigma(I)]     R1 = 0.0930, wR2 = 0.2799 
      R indices (all data)              R1 = 0.1491, wR2 = 0.3343 
      Largest diff. peak and hole       1.106 and -0.308 e.A^-3 。

Claims (8)

1.一种铁催化微波合成4-氨基喹唑啉脲衍生物的制备方法，其特征是：本发明使用邻氨基苯甲醛1与盐酸羟胺2在碳酸钾和乙醇的条件下生成邻氨基苯甲醛肟3，随后在原甲酸三乙酯中，加入醋酸发生环化反应生成喹唑啉-3-氧化物4，喹唑啉-3-氧化物4与碳二亚胺5在微波条件下用氯化高铁催化生成了4-氨基喹唑啉脲衍生物6；
式1所示邻氨基苯甲醛，式2所示盐酸羟胺，式3所示邻氨基苯甲醛肟，式4所示喹唑啉-3-氧化物，式5所示碳二亚胺，式6所示4-氨基喹唑啉脲衍生物,
反应具体条件是：
(1) 喹唑啉-3-氧化物4与碳二亚胺5的反应投料比例为：1:2；
(2) 反应体系所使用的有机溶剂为DMF；
(3) 反应温度为140℃；
(4) 反应体系中催化剂的用量为10mol%；
(5) 反应时间为20min；
(6) 其中R1=H或3,4-diOCH3、-OCH2O-等各种供电子基团或-Cl吸电子基团；
(7) 其中R2是环己基、异丙基和含有各类取代基如甲基、甲氧基等的苯基取代基。
2.根据权利要求1所述的一种铁催化微波合成4-氨基喹唑啉脲衍生物的制备方法，其特征在于喹唑啉-3-氧化物4与碳二亚胺5的反应投料比例为1:2。
3.根据权利要求1所述的一种铁催化微波合成4-氨基喹唑啉脲衍生物的制备方法，其特征在于反应体系所使用的有机溶剂为DMF。
4.根据权利要求1所述的一种铁催化微波合成4-氨基喹唑啉脲衍生物的制备方法，其特征在于反应温度为140℃。
5.根据权利要求1所述的一种铁催化微波合成4-氨基喹唑啉脲衍生物的制备方法，其特征在于反应体系中催化剂的用量为10mol%。
6. 根据权利要求1所述的一种铁催化微波合成4-氨基喹唑啉脲衍生物的制备方法，其特征在于反应时间为20min。
7.根据权利要求1所述的一种铁催化微波合成4-氨基喹唑啉脲衍生物的制备方法，其特征在于其中R1=H或3,4-diOCH3、-OCH2O-等各种供电子基团或-Cl吸电子基团。
8.根据权利要求1所述的一种铁催化微波合成4-氨基喹唑啉脲衍生物的制备方法，其特征在于其中R2是环己基、异丙基和含有各类取代基如甲基、甲氧基等的苯基取代基。
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