CN103965186A - 苯并二噁烷-苯并噁（噻）唑哌啶衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，具体涉及苯并二噁烷-苯并噁（噻）唑哌啶衍生物及其应用。所述苯并二噁烷-苯并噁（噻）唑哌啶衍生物为通式（I）的化合物或其医学上可接受的盐，体外受体结合试验表明，本发明所涉及的通式（I）的化合物或其医学上可接受的盐对5-HT1A和5-HT2A受体具有较高的亲和力。动物试验结果显示，这类化合物在急性治疗中，能明显减少小鼠不动时间，因此本发明涉及的化合物具有治疗神经精神类疾病的作用，尤其对抑郁症有治疗作用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及苯并二噁烷-苯并噁（噻）唑哌啶衍生物及其应用。
背景技术
抑郁症是一种常见的心境障碍，可由各种原因引起，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，且心境低落与其环境不相称，临床表现为情绪低落、兴趣缺乏、自责自罪、悲痛绝望甚至自杀意向和思维迟钝等。部分可发生焦虑和运动性激越，严得者可出现幻觉、妄想、木僵等精神症状。抑郁症患者由于情绪低落、悲观厌世。严重时很容易产生自杀念头。并且，由于患者思维逻辑基本正常，实施自杀的成功率也较高。自杀是抑郁症最危险的症状之一。据研究，抑郁症患者的自杀率比一般人群高20倍。社会自杀人群中可能有一半以上是抑郁症患者。世界卫生组织调查统计分析，仅2002年全球重症抑郁病患者已有8900多万人，而全球的抑郁症患者已达3.4亿，全球抑郁症的发生率约为3.1％，而在发达国家接近6％左右，在我国抑郁症发病率约为3%-5%，预计2020年抑郁症将升至疾病总类的第2位。
抑郁症确切的病因及病理机制尚不清楚，由于抑郁症发病例率和患病率都很高，危害较大，已引起了学者们极大关注，有关抑郁症的一些研究已有了长足的进展。研究认为，抑郁症是由于脑中单胺递质去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺(5-HT)功能不足所致。1965年Coppen等发现，中枢缺乏5-HT能引起抑郁，后来不少学者证实了这一结论。研究表明，抑郁症中5-HT系统神经传导降低，而抗抑郁治疗中增加色氨酸是一种有效手段。色氨酸能神经传递增加可以提高海马神经元活动，并且在成人中枢神经系统中5-HT在神经元和突触可塑性中有重要作用。5HT受体作为5-HT系统的重要组成部分是抗抑郁治疗的主要靶点。5-HT再摄取抑制剂是近二十年来最主要的抗抑郁药物，它从三环类药物发展而来，比三环类药物更安全，耐受性更好，现已成为临床使用的主流抗抑郁药物。它抑制了突触间隙5-HT的再摄取，增加了突触间隙5-HT的浓度。虽然5-HT再摄取抑制剂与三环类抗抑郁药相比在安全性上有显著改善，但在疗效方面和起效时间上并无改进。
已有药物将5-HT做为靶点进行精神疾病的治疗，如丁螺环酮（Buspirone，作用于5HT1A受体，抗焦虑）,阿达色林（adatanserin，作用于5HT1A，5HT2A和5HT2C受体，抗抑郁）,马扎哌汀（Mazapertine，作用于5-HT1A，D2和α1受体，抗精神分裂）。5HT1A和5HT2A作为5HT受体两个重要的亚型用于精神类疾病治疗的靶点已有一些研究。因此，我们寻找了一系列新型的可作用于5-HT1A和5-HT2A的药物用于抗抑郁治疗，力求在加快起效时间和药效方面有所创新和突破。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种通式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供所述化合物在制备预防或治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用。
本发明的目的可通过如下技术方案实现
一种通式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1独立的选自氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1-5烷基中的任意一种；
X独立的选自氧或硫；
n为1，2或3。
本发明所述的通式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐中，所述的芳基优选苯基。
其中，所述的取代的芳基的取代基优选C1-5烷基、卤素、氨基或羟基。
所述的取代的芳基进一步优选为氯代苯基、氟代苯基、甲基苯基、乙基苯基、异丙基苯基、氨基苯基。
本发明所述的通式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐中，所述的C1-5烷基优选甲基、乙基、丙基、丁基、正戊基、异戊基或新戊基。
所述的取代的C1-5烷基的取代基进一步优选卤素、氨基和羟基。
所述的R1更进一步优选氢、甲基或苯基。
本发明所述的通式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐最优选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐：
化合物1：2-(1-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑；
化合物2：2-(1-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑；
化合物3：2-(1-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丁基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑；
化合物4：2-(1-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丁基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑；
化合物5：2-(1-(5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)戊基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑；
化合物6：2-(1-(5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)戊基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑；
化合物7：2-(1-(3-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑；
化合物8：2-(1-(3-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑；
化合物9：2-(1-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丁基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑；
化合物10：2-(1-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丁基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑；
化合物11：2-(1-(5-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)戊基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑；
化合物12：2-(1-(5-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)戊基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑；
化合物13：2-(1-(3-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑；
化合物14：2-(1-(3-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑；
化合物15：2-(1-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丁基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑；
化合物16：2-(1-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丁基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑；
化合物17：2-(1-(5-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)戊基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑；
化合物18：2-(1-(5-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)戊基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑。
所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
通式（I）化合物通用合成方法是：3位取代苯并二噁烷甲醇与二溴烷烃反应得中间体产物，中间体溴烷基苯并二噁烷类衍生物与苯并噁（噻）唑哌啶反应得产物；具体包含如下步骤：
步骤（1）：式（A）所示的化合物－3位取代的苯并二噁烷甲醇与二溴烷烃溶于DMSO，加入氢氧化钠的水溶液，加热反应，得溴烷基苯并二噁烷类衍生物。
式（A）化合物，可采用文献J.Med.Chem.36(1993)1520-1528报导的方法制备，原料均来自于阿拉丁试剂公司。
步骤（2）：将邻胺基苯（硫）酚和4-哌啶甲酸加入到多聚磷酸中，加热反应，得苯并噁（噻）唑哌啶；
步骤（3）：将所述苯并噁（噻）唑哌啶与溴烷基苯并二噁烷类衍生物溶于丙酮，加入无水碳酸钾和碘化钾，升温回流，得到目标产物——通式（I）化合物。
反应路线如下所示：
步骤（1）
步骤（2）
步骤（3）
上述反应通式中，R1、X、n同上述所定义。
一种药物组合物，包含治疗有效量的本发明所述的通式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料，如载体和/或赋形剂等。
本发明涉及的药物组合物，其每单位剂量能提供约0.01到1000mg的活性成分。组合物可通过任何适当的途径施用，例如胶囊形式口服，以注射液的形式胃肠外施用，以膏剂或洗剂的形式局部施用，以栓剂的形式直肠施用，以贴片的传递系统的形式经皮施用。
本发明的化合物或其医学上可接受的盐，可通过药物组合物的形式，施加于需要治疗的患者，这些制剂应含有至少0.5wt%的本发明的活性化合物，但可根据特定的剂型变化，占单位重量的4%至约70%是可以的。在这样的组合物中，活性化合物的量应达到适当的剂量。本发明优选的组合物和制剂的口服单位剂量含有1.0-300毫克的本发明活性化合物即通式（I）所示化合物。
本发明的剂量，取决于疾病或病症的类型和严重性，还取决于对象的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和药物耐受性。技术人员能够根据这些或其它因素来确定适当的剂量。通常所用的中枢神经系统药物的有效剂量是技术人员熟知的。每日总剂量通常在约0.05mg到2000mg之间。
本发明的化合物可以含有手性中心，且由此可以以不同对映体和非对映体形式存在。本发明涉及通式（I）所示化合物的所有旋光异构体和所有立体异构体，作为这类化合物的外消旋混合物和各对映体和非对映体的形式，且本发明分别涉及如上述所定义的含有或使用它们的所有药物组合物和治疗方法。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用。
其中，所述的中枢神经精神系统疾病为精神障碍、焦虑症、人格障碍或抑郁症。
体外受体结合试验表明，本发明所涉及的通式（1）的化合物或其药学上可接受的盐对5-HT1A和5-HT2A受体具有较高的亲和力。
动物试验结果显示，这类化合物在急性治疗中，能明显减少小鼠不动时间，因此本发明涉及的化合物具有治疗神经精神类疾病的作用，尤其对抑郁症有治疗作用。
通式（I）所示化合物的中间体，
其中，R1独立的选自氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1-5烷基中的任意一种；n为1，2或3。
本发明所述的通式（Ⅱ）所示化合物或其药学上可接受的盐中，所述的芳基优选苯基。
其中，所述的取代的芳基的取代基优选C1-5烷基、卤素、氨基或羟基。
所述的取代的芳基进一步优选为氯代苯基、氟代苯基、甲基苯基、乙基苯基、异丙基苯基、氨基苯基。
本发明所述的通式（Ⅱ）所示化合物中，所述的C1-5烷基优选甲基、乙基、丙基、丁基、正戊基、异戊基或新戊基。
所述的取代的C1-5烷基的取代基进一步优选卤素、氨基和羟基。
所述的R1更进一步优选氢、甲基或苯基。
本发明所述的通式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐最优选自以下任意一种化合物：
化合物19：2-((3-溴丙氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷；
化合物20：2-((4-溴丁氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷；
化合物21：2-((5-溴戊氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷；
化合物22：2-((3-溴丙氧基)甲基)-2,3-二氢-3-甲基苯并[b][1,4]二噁烷；
化合物23：2-((4-溴丁氧基)甲基)-2,3-二氢-3-甲基苯并[b][1,4]二噁烷；
化合物24：2-((5-溴戊氧基)甲基)-2,3-二氢-3-甲基苯并[b][1,4]二噁烷；
化合物25：2-((3-溴丙氧基)甲基)-2,3-二氢-3-苯基苯并[b][1,4]二噁烷；
化合物26：2-((4-溴丁氧基)甲基)-2,3-二氢-3-苯基苯并[b][1,4]二噁烷；
化合物27：2-((5-溴戊氧基)甲基)-2,3-二氢-3-苯基苯并[b][1,4]二噁烷；
具体实施方式
下面的实施例只是以说明为目的的而不作为本发明的限制。除非另有说明，所有温度为摄氏温度（℃）。
A.合成方面的实施例
通式（I）化合物通用合成方法：3位取代苯并二噁烷甲醇与二溴烷烃反应得中间体产物，中间体溴烷基苯并二噁烷类衍生物与苯并噁（噻）唑哌啶反应得产物。
实施例12-(1-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑（化合物1）
1）0.03mol(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇溶于60ml二甲亚砜，0.033mol氢氧化钠溶于30ml水加入到上述溶液中搅拌得混合液，在混合液中加入0.003mol苄基三乙基氯化铵和0.075mol1,3二溴丙烷，升温至60℃，搅拌反应10h，反应液冷却后，加入100ml水，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，除去溶剂，粗品柱层析，得到化合物19：2-((3-溴丙氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷。
2）0.45mol邻胺基苯酚和0.45mol4-哌啶甲酸加入到25g多聚磷酸中，升温至180℃，搅拌反应2h,反应液冷却后，倒入水中，过滤，滤液加入浓氢氧化钾调节pH值为12，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，除去溶剂，得淡黄色固体2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑，熔点：110-112°C。
3）0.002mol2-((3-溴丙氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷和0.002mol2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑溶于10ml乙腈，加入0.002mol碘化钾和0.005mol无水碳酸钾，升温回流反应6h，反应完成后冷却过滤，滤液除去溶剂得粗品，粗品柱层析提纯，得化合物1——2-(1-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑，其结构确认数据如下：
1H-NMR(CDCl3)δ7.74-7.68(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.35-7.29(m,2H),6.93-6.82(m,4H),4.38-4.30(m,2H),4.13-4.06(m,1H),3.77-3.71(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.62-3.56(m,2H),3.05-2.92(m,3H),2.52-2.44(m,2H),2.24-1.98(m,6H),1.88-1.79(m,2H);
MS(ESI)m/z409.2([M+H]+)。
化合物19：2-((3-溴丙氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷，无色油状物，MS(ESI)m/z287.0([M+H]+)。
实施例22-(1-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑（化合物2）
用2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑替换实施例1中2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑为原料，按实施例1的方法制备化合物2——2-(1-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑。，其结构确认数据如下：
1H-NMR(CDCl3)δ8.03-7.96(m,1H),7.91-7.85(m,1H),7.51-7.33(m,2H),6.93-6.82(m,4H),4.38-4.29(m,2H),4.13-4.06(m,1H),3.77-3.71(m,1H),3.69-3.63(m,1H),3.63-3.56(m,2H),3.21-3.01(m,3H),2.55-2.45(m,2H),2.24-1.98(m,6H),1.88-1.79(m,2H);
MS(ESI)m/z425.2([M+H]+)。
实施例32-(1-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丁基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑（化合物3）
用1,4-二溴丁烷替换实施例1中的1,3二溴丙烷，得中间体化合物20：2-((4-溴丁氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷，按实施例1的方法制备，得化合物3——2-(1-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丁基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑，其结构确认数据如下：1H-NMR(CDCl3)δ7.75-7.67(m,1H),7.55-7.47(m,1H),7.35-7.29(m,2H),6.96-6.80(m,4H),4.38-4.30(m,2H),4.13-4.06(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.68-3.61(m,1H),3.59-3.52(m,2H),3.07-2.91(m,3H),2.46-2.34(m,2H),2.24-1.98(m,6H),1.71-1.54(m,4H);
MS(ESI)m/z423.2([M+H]+)。
化合物20：2-((4-溴丁氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷，无色油状物，MS(ESI)m/z301.0([M+H]+)。
实施例42-(1-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丁基)哌啶4基)苯并[d]噻唑（化合物4）
用1,4-二溴丁烷替换实施例1中的1,3二溴丙烷，用2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑替换实施例1中的2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑，按实施例1的方法制备，得化合物4——2-(1-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丁基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑，，其结构确认数据如下：
1H-NMR(CDCl3)δ8.02-7.95(m,1H),7.91-7.85(m,1H),7.51-7.33(m,2H),6.93-6.82(m,4H),4.39-4.29(m,2H),4.13-4.06(m,1H),3.77-3.70(m,1H),3.68-3.61(m,1H),3.59-3.51(m,2H),3.19-3.02(m,3H),2.46-2.36(m,2H),2.25-1.92(m,6H),1.72-1.55(m,4H);
MS(ESI)m/z439.2([M+H]+)。
实施例52-(1-(5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)戊基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑（化合物5）
用1,5-二溴戊烷替换实施例1中的1,3二溴丙烷，得中间体化合物:21：2-((5-溴戊氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷，按实施例1的方法制备得化合物5——2-(1-(5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)戊基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑，其结构确认数据如下：1H-NMR(CDCl3)δ7.74-7.67(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.35-7.29(m,2H),6.94-6.81(m,4H),4.38-4.29(m,2H),4.13-4.05(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.66-3.60(m,1H),3.56-3.50(m,2H),3.06-2.92(m,3H),2.42-2.34(m,2H),2.25-1.98(m,6H),1.70-1.50(m,4H),1.44-1.34(m,2H);
MS(ESI)m/z437.2([M+H]+)。
化合物21：2-((5-溴戊氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷，无色油状物，MS(ESI)m/z315.1([M+H]+)。
实施例62-(1-(5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)戊基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑（化合物6）
用1,5-二溴戊烷替换实施例1中的1,3二溴丙烷，用2-(哌啶4基)苯并[d]噻唑替换实施例1中的2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑，按实施例1的方法制备得化合物6——2-(1-(5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)戊基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑，其结构确认数据如下：
1H-NMR(CDCl3)δ8.02-7.95(m,1H),7.91-7.85(m,1H),7.51-7.33(m,2H),6.94-6.81(m,4H),4.38-4.29(m,2H),4.13-4.05(m,1H),3.76-3.69(m,1H),3.68-3.60(m,1H),3.58-3.50(m,2H),3.19-3.03(m,3H),2.44-2.36(m,2H),2.25-1.92(m,6H),1.69-1.52(m,4H);1.44-1.35(m,2H);
MS(ESI)m/z453.2([M+H]+)。
实施例72-(1-(3-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑（化合物7）
用(2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇替换实施例1中的(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇，得中间体化合物22：2-((3-溴丙氧基)甲基)-2,3-二氢-3-甲基苯并[b][1,4]二噁烷，按实施例1的方法制备得化合物7——2-(1-(3-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑，其结构确认数据如下：
1H-NMR(CDCl3)δ7.76-7.66(m,1H),7.56-7.47(m,1H),7.39-7.30(m,2H),6.96-6.80(m,4H),4.47-4.31(m,1H),4.27-4.17(m,1H),3.81-3.49(m,4H),,3.08-2.92(m,3H),2.54-2.44(m,2H),2.27-1.97(m,6H),1.88-1.79(m,2H),1.46-1.30(m,3H);
MS(ESI)m/z432.2([M+H]+)。
化合物22：2-((3-溴丙氧基)甲基)-2,3-二氢-3-甲基苯并[b][1,4]二噁烷，无色油状物，MS(ESI)m/z301.0([M+H]+)。
实施例82-(1-(3-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑（化合物8）
用(2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇替换实施例1中的(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇，用2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑替换实施例1中的2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑，按实施例1的方法制备得化合物8——2-(1-(3-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑，其结构确认数据如下：
1H-NMR(CDCl3)δ8.02-7.95(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.51-7.34(m,2H),6.95-6.81(m,4H),4.47-4.30(m,1H),4.27-4.13(m,1H),3.80-3.51(m,4H),3.19-3.01(m,3H),2.52-2.44(m,2H),2.25-2.09(m,4H),2.04-1.78(m,4H);1.46-1.30(m,3H);
MS(ESI)m/z439.2([M+H]+)。
实施例9
2-(1-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丁基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑（化合物9）
用(2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇替换实施例1中的(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇，用1,4-二溴丁烷替换实施例1中的1,3二溴丙烷，得中间体化合物23：2-((4-溴丁氧基)甲基)-2,3-二氢-3-甲基苯并[b][1,4]二噁烷，按实施例1的方法制备得化合物9——2-(1-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丁基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑，其结构确认数据如下：
1H-NMR(CDCl3)δ7.74-7.67(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.35-7.29(m,2H),6.95-6.81(m,4H),4.47-4.31(m,1H),4.27-4.17(m,1H),3.75-3.47(m,4H),,3.06-2.91(m,3H),2.44-2.35(m,2H),2.22-1.97(m,6H),1.69-1.55(m,4H),1.46-1.30(m,3H);
MS(ESI)m/z437.3([M+H]+)。
化合物23：2-((4-溴丁氧基)甲基)-2,3-二氢-3-甲基苯并[b][1,4]二噁烷，无色油状物，MS(ESI)m/z315.1([M+H]+)。
实施例102-(1-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丁基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑（化合物10）
用(2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇替换实施例1中的(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇，用1,4-二溴丁烷替换实施例1中的1,3二溴丙烷，得用2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑替换实施例1中的2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑，按实施例1的方法制备得化合物10——2-(1-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丁基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑，其结构确认数据如下：
1H-NMR(CDCl3)δ8.03-7.95(m,1H),7.91-7.84(m,1H),7.51-7.32(m,2H),6.95-6.80(m,4H),4.48-4.31(m,1H),4.28-4.18(m,1H),3.79-3.45(m,4H),3.20-3.01(m,3H),2.48-2.36(m,2H),2.27-1.91(m,6H),1.69-1.54(m,4H);1.46-1.29(m,3H);
MS(ESI)m/z453.2([M+H]+)。
实施例112-(1-(5-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)戊基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑（化合物11）
用(2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇替换实施例1中的(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇，用1,5-二溴戊烷替换实施例1中的1,3二溴丙烷，得中间体化合物24：2-((5-溴戊氧基)甲基)-2,3-二氢-3-甲基苯并[b][1,4]二噁烷，按实施例1的方法制备得化合物11——2-(1-(5-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)戊基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑，其结构确认数据如下：
1H-NMR(CDCl3)δ7.73-7.67(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.34-7.28(m,2H),6.95-6.80(m,4H),4.46-4.30(m,1H),4.26-4.17(m,1H),3.77-3.44(m,4H),,3.05-2.91(m,3H),2.42-2.34(m,2H),2.23-1.98(m,6H),1.68-1.51(m,4H),1.45-1.29(m,5H);
MS(ESI)m/z451.3([M+H]+)。
化合物24：2-((5-溴戊氧基)甲基)-2,3-二氢-3-甲基苯并[b][1,4]二噁烷，无色油状物，MS(ESI)m/z329.1([M+H]+)。
实施例122-(1-(5-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)戊基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑（化合物12）
用(2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇替换实施例1中的(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇，用1,5-二溴戊烷替换实施例1中的1,3二溴丙烷，用2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑替换实施例1中的2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑，按实施例1的方法制备得化合物12——2-(1-(5-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)戊基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑，其结构确认数据如下：
1H-NMR(CDCl3)δ8.02-7.95(m,1H),7.89-7.84(m,1H),7.50-7.33(m,2H),6.95-6.81(m,4H),4.46-4.30(m,1H),4.26-4.18(m,1H),3.77-3.44(m,4H),,3.19-3.02(m,3H),2.45-2.34(m,2H),2.24-1.92(m,6H),1.69-1.51(m,4H),1.46-1.29(m,5H);
MS(ESI)m/z467.3([M+H]+)。
实施例132-(1-(3-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丙基)哌啶4基)苯并[d]噁唑（化合物13）
用(2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇替换实施例1中的(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇，得中间体化合物25：2-((3-溴丙氧基)甲基)-2,3-二氢-3-苯基苯并[b][1,4]二噁烷，按实施例1的方法制备得化合物13——2-(1-(3-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑，其结构确认数据如下：
1H-NMR(CDCl3)δ7.73-7.68(m,1H),7.61-7.29(m,8H),7.05-6.77(m,4H),5.36-5.06(m,1H),4.36-3.97(m,1H),3.69-3.30(m,4H),,3.06-2.88(m,3H),2.63-2.33(m,2H),2.25-1.96(m,6H),1.87-1.76(m,2H);
MS(ESI)m/z485.3([M+H]+)。
化合物25：2-((3-溴丙氧基)甲基)-2,3-二氢-3-苯基苯并[b][1,4]二噁烷，无色油状物，MS(ESI)m/z363.1([M+H]+)。
实施例142-(1-(3-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑（化合物14）
用(2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇替换实施例1中的(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇，用2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑替换实施例1中的2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑，按实施例1的方法制备得化合物14——2-(1-(3-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑，其结构确认数据如下：
1H-NMR(CDCl3)δ8.03-7.96(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.62-7.32(m,7H),7.05-6.77(m,4H),5.35-5.08(m,1H),4.36-3.97(m,1H),3.68-3.31(m,4H),,3.19-2.95(m,3H),2.62-2.34(m,2H),2.25-1.90(m,6H),1.87-1.76(m,2H);
MS(ESI)m/z501.2([M+H]+)
实施例152-(1-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丁基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑（化合物15）
用(2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇替换为实施例1中的(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇，用1,4-二溴丁烷替换实施例1中的1,3二溴丙烷，得中间体化合物26：2-((4-溴丁氧基)甲基)-2,3-二氢-3-苯基苯并[b][1,4]二噁烷，按实施例1的方法制备得化合物——2-(1-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丁基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑，其结构确认数据如下：
1H-NMR(CDCl3)δ7.74-7.68(m,1H),7.63-7.29(m,8H),7.05-6.76(m,4H),5.35-5.08(m,1H),4.68-4.10(m,1H),3.68-3.29(m,4H),,3.06-2.90(m,3H),2.63-2.30(m,2H),2.25-1.96(m,6H),1.69-1.46(m,4H);
MS(ESI)m/z499.3([M+H]+)
化合物26：2-((4-溴丁氧基)甲基)-2,3-二氢-3-苯基苯并[b][1,4]二噁烷，无色油状物，MS(ESI)m/z377.1([M+H]+)
实施例162-(1-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丁基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑（化合物16）
用(2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇替换实施例1中的(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇，用1,4-二溴丁烷替换实施例1中的1,3二溴丙烷，用2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑替换实施例1中的2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑，按实施例1的方法制备得化合物16——2-(1-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丁基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑，其结构确认数据如下：
1H-NMR(CDCl3)δ8.03-7.95(m,1H),7.91-7.84(m,1H),7.63-7.32(m,7H),7.05-6.76(m,4H),5.35-5.08(m,1H),4.69-4.10(m,1H),3.68-3.29(m,4H),,3.20-2.98(m,3H),2.63-2.30(m,2H),2.25-1.88(m,6H),1.69-1.45(m,4H);
MS(ESI)m/z515.3([M+H]+)
实施例172-(1-(5-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)戊基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑（化合物17）
用(2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇替换实施例1中的(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇，用1,5-二溴戊烷替换实施例1中的1,3二溴丙烷，得中间体化合物27：2-((5-溴戊氧基)甲基)-2,3-二氢-3-苯基苯并[b][1,4]二噁烷，按实施例1的方法制备得化合物17——2-(1-(5-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)戊基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑，其结构确认数据如下：
1H-NMR(CDCl3)δ7.75-7.68(m,1H),7.62-7.29(m,8H),7.06-6.77(m,4H),5.35-5.08(m,1H),4.68-4.10(m,1H),3.67-3.28(m,4H),3.06-2.91(m,3H),2.42-2.30(m,2H),2.25-1.97(m,6H),1.68-1.46(m,4H),1.44-1.24(m,2H);
MS(ESI)m/z513.3([M+H]+)
化合物27：2-((5-溴戊氧基)甲基)-2,3-二氢-3-苯基苯并[b][1,4]二噁烷，无色油状物，MS(ESI)m/z391.1([M+H]+)
实施例182-(1-(5-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)戊基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑（化合物18）
用(2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇替换实施例1中的(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇，用1,5-二溴戊烷替换实施例1中的1,3二溴丙烷，用2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑替换实施例1中的2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑，按实施例1的方法制备得化合物18——2-(1-(5-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)戊基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑，其结构确认数据如下：
1H-NMR(CDCl3)δ8.02-7.95(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.62-7.31(m,7H),7.05-6.76(m,4H),5.35-5.08(m,1H),4.69-4.10(m,1H),3.68-3.29(m,4H),3.19-3.01(m,3H),2.42-2.30(m,2H),2.25-1.97(m,6H),1.68-1.45(m,4H),1.43-1.25(m,2H);
MS(ESI)m/z529.3([M+H]+)
表1实施例1~18制备的优选化合物编号及其结构式
B.药理方面的实施例
实施例19
5HT1A膜的制备
大鼠断头，冰上操作，迅速取脑皮层，加入3ml缓冲液（0.05M的TrisHCl缓冲液，含0.1%的抗坏血酸、10um优降宁和4mM CaCl2）于4档3-4s匀浆，匀浆4次，然后加入5ml缓冲液，于37℃孵化10min，孵化完后试管用天平调整重量，在12000r，4℃离心20min，弃上清液，加入5ml缓冲液，用旋涡混合器混匀，离心，重复三次，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
受体结合实验材料：
同位素配基3H-8-OH-DPAT（67.0Ci/mmol），购自PerkinElmer公司；5-HT，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
实验方法：
（1）先将制备好的膜用适量的匀浆液，用匀浆机分散均匀，将15只试管混入到100ml的容器中，加入适量的匀浆液呈50ml膜的混悬液，备用。
（2）各反应管分别加入膜制备物100μL，匀浆液100μL。
（3）总结合管（TB）加入100μL匀浆液，非特异性结合管（NB）加入5-HT100μL（终浓度10-5M），各受试化合物特异性结合管（SB）加入100μL受试化合物（终浓度10-5M）；
（4）各反应管分别加入放射性配体3H-8-OH-DPAT10μL（各反应管均设3个平行管，加样时各管置于冰上）；
（5）将各反应管37℃温孵10min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到3ml闪烁杯中，加入2ml的甲苯闪烁液并混匀；
（6）将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
抑制率(I%)=(总结合管cpm—化合物cpm)/(总结合管cpm—非特异结合管cpm)×100%
化合物每次实验做三个平行试样，实验结果见表2
施实例20
20.15HT2A膜的制备
大鼠断头，冰上操作，迅速取脑纹状体，将2个纹状体合到一根离心试管中，加入3ml缓冲液（0.05M的Tris-HCl缓冲液：取6.05g Tris溶于1000ml双蒸水中，用浓HCl调PH为7.5）于4档3-4s匀浆，匀浆4次，然后加入5ml缓冲液，于37℃孵化10min，孵化完后试管用天平调整重量，在12000r，4℃离心20min，弃上清液，加入3ml缓冲液液，用旋涡混合器混匀，再加入5ml缓冲液，离心，（重复三次离心），离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
20.2受体结合实验材料：
同位素配基[3H]-Ketanserin（67.0Ci/mmol），购自PerkinElmer公司；Methysergide，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
20.3实验方法：
（1）先将制备好的膜用适量的匀浆液，用匀浆机分散均匀，将15只试管混入到100ml的容器中，加入适量的匀浆液呈50ml膜的混悬液，备用。
（2）各反应管分别加入膜制备物100μL，缓冲液100μL。
（3）总结合管（TB）加入100μL匀浆液，非特异性结合管（NB）加入Methysergide100μL（终浓度10-5M），各受试化合物特异性结合管（SB）加入100μL受试化合物（终浓度10-5M）；
（4）各反应管分别加入放射性配体3H-Ketanserin10μL（各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上）。
（5）将各反应管37℃温孵15min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到3ml闪烁杯中，加入2ml的甲苯闪烁液并混匀；
（6）将闪烁瓶放入液闪计数仪计数
抑制率(I%)=(总结合管cpm—化合物cpm)/(总结合管cpm—非特异结合管cpm)×100%化合物每次实验做三个平行试样，实验结果见表2。
体外实验结果表明化合物对两种受体（5HT1A和5HT2A）较强的亲和力。
实施例21小鼠悬尾实验
21.1实验动物及试剂
健康昆明种小鼠，雌雄各半，体重(20±2)g，由南京青龙山动物养殖中心提供。
氟西汀，米氮平，度洛西汀。
21.2实验方法
实验前几天筛选出体重合格的小鼠并分组，D1将小鼠放到杠杆上6min，记录后4min的不动时间，筛选出不动时间在60s～180s的小鼠并设立60s～90s、90s～120s、120s～180s四个层次然后把各个层次小鼠进行随机分组，每组10只，设立空白对照组、阳性对照组和受试药各给药组。D2，小鼠灌胃给药1h后，将小鼠放到杠杆上6min，记录后4min的不动时间。
不动标准：所谓不动是指小鼠在杠杆上静止停止挣扎或呈现荡秋千状态。
求出各组小鼠不动时间的平均值，结果用“均值±标准差”表示，将给药组的结果与对照组进行t检验以评价受试药物是否存在抗抑郁性，以P<0.05为有显著性差异。
实验结果见表3。
通过实验观察到，化合物2，3，13，14，15，16，17和18灌胃给药100mg/kg不动时间显著减少。与阳性药物效果相比较，化合物14和16的不动时间减少最多。
表2化合物对各受体的IC50
表3化合物对小鼠悬尾实验不动时间的影响
| 化合物 | 剂量（mg/kg） | 不动时间(s) |
| 空白 | 121 | |
| 氟西汀 | 20 | 72.8±5.9 |
| 度洛西汀 | 20 | 25.9±3.1 |
| 米氮平 | 20 | 69.0±4.7 |
| 2 | 100 | 50.7±4.4 |
| 3 | 100 | 62.3±5.4 |
| 13 | 100 | 48.5±3.8 |
| 14 | 100 | 14.5±2.3 |
| 15 | 100 | 28.2±2.4 |
| 16 | 100 | 10.7±2.4 |
| 17 | 100 | 26.5±2.1 |
| 18 | 100 | 66.7±3.5 |
C制剂实施例
本发明制剂处方的典型实施例如下：
实施例22
片剂：
原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、微晶纤维素、乳糖、聚维酮K30，加入到高速混合制粒机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量羧甲淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，旋转压片机压片。其中作为活性成分的本发明化合物为化合物1~化合物18中的任意一种。
实施例23
胶囊剂（230mg）
原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、乳糖、淀粉、聚维酮K30，加入到高速混合制粒机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量二氧化硅和硬脂酸镁，总混，胶囊灌装机填充胶囊。其中作为活性成分的本发明化合物为化合物1～化合物18中的任意一种。
应当认为合理的变化并不偏离本发明的范围。对于本领域技术人员明显的是，如上所述的本发明可在许多方面进行变化。
Claims (15)
1.一种通式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1独立的选自氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1-5烷基中的任意一种；
X独立的选自氧或硫；
n为1，2或3。
2.根据权利要求1所述的通式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的芳基为苯基。
3.根据权利要求1所述的通式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的取代的芳基的取代基为C1-5烷基、卤素、氨基或羟基。
4.根据权利要求3所述的通式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的取代的芳基为氯代苯基、氟代苯基、甲基苯基、乙基苯基、异丙基苯基、氨基苯基。
5.根据权利要求1所述的通式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的C1-5烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、正戊基、异戊基或新戊基。
6.根据权利要求5所述的通式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的取代的C1-5烷基的取代基为卤素、氨基和羟基。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物，其特征在于所述的R1为氢、甲基或苯基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于所述的通式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐：
化合物1：2-(1-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑；
化合物2：2-(1-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑；
化合物3：2-(1-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丁基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑；
化合物4：2-(1-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丁基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑；
化合物5：2-(1-(5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)戊基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑；
化合物6：2-(1-(5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)戊基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑；
化合物7：2-(1-(3-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑；
化合物8：2-(1-(3-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑；
化合物9：2-(1-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丁基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑；
化合物10：2-(1-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丁基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑；
化合物11：2-(1-(5-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)戊基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑；
化合物12：2-(1-(5-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)戊基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑；
化合物13：2-(1-(3-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑；
化合物14：2-(1-(3-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑；
化合物15：2-(1-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丁基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑；
化合物16：2-(1-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)丁基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑；
化合物17：2-(1-(5-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)戊基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑；
化合物18：2-(1-(5-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲氧基)戊基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑。
9.根据权利要求1或8所述的化合物，其特征在于所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
10.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的通式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
11.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于所述的中枢神经精神系统疾病为精神障碍、焦虑症、人格障碍或抑郁症。
13.一种通式（I）所示化合物的中间体，
其中，R1独立的选自氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1-5烷基中的任意一种；
n为1，2或3。
14.权利要求13所述的通式（Ⅱ）化合物在制备通式（I）所示化合物中的应用。
15.权利要求13所述的通式（Ⅱ）化合物在制备预防或治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用。
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