CN103957728A - 介素组合物及其在调节不同脊椎动物的行为中的用途 - Google Patents

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Abstract

一种包含介素的组合物，其经描述用于调节多种脊椎动物物种的不希望的或有害的应激相关行为或其他行为或生理，以及在来自与天然产生该介素作为信息素的物种不同的物种的脊椎动物中使用该组合物的方法。

Description

介素组合物及其在调节不同脊椎动物的行为中的用途
相关申请
本申请涉及并要求2012年9月20日提交的美国非临时专利申请系列号13/623,319和2011年9月20日提交的美国临时专利申请系列号61/536,673的优先权，其均通过引用全文纳入本文。
技术领域
本发明广泛涉及动物行为和信息素(pheromone)和介素(interomone)的应用的领域。更具体地，本发明涉及兔信息素(2-甲基丁-2-烯醛)作为介素用以在产生信息素的不同脊椎动物物种(例如狗、猫、蛇、鸟或马)中产生不同行为或生理效应(诸如镇静或行为改变效应)的用途。
背景技术
信息素是由活的生物体释放的化学物，其通过气味向相同物种的其他生物体传递信息。信息素响应胁迫、警报、危险、有性繁殖和其他行为情况而释放。根据定义和进化理论，信息素具有物种特异性，即它们只对引发相同物种的成员的先天性反应有效。
最具特征性的哺乳动物信息素之一是兔乳头“搜寻信息素(searchpheromone)’’。兔幼崽通过它们的主要嗅觉系统来感应该信息素，该信息素引发特征性的乳头搜寻行为，其迅速导致对乳头的定位。(参见Distel，H.和Hudson，R.(1985)，“嗅觉和触觉对新生兔的乳头搜寻行为表现的影响(Thecontribution of the olfactory and tactile modalities to the performance ofnipple-search behavior in newborn rabbits.)’’J.Comp.Physiol.[A]157，599-605)。这个指引线索对于兔是特别重要的，由于雌兔每天仅喂她的幼崽4分钟左右，并且面对同胞竞争时对乳头的快速定位对于存活是至关重要的。据最近显示，该“搜寻信息素’’是单一分子，2-甲基丁-2-烯醛(Schaal等，兔记忆信息素的化学和行为表征(Chemical and behavioural characterization of therabbit memory pheromone)，Nature，424：68-72，2003)，其在兔乳中产生并且当其本身以低至10ng/mL的浓度存在时仍足以引起完全的乳头搜索和抓握行为。
提供种间交流的化学物被称为异种化感物。一些化合物已知在一个物种中是信息素，但是已经被观察到在其他物种中有强行为效应。例如，由一个物种产生和释放的影响另一个物种的行为或生理以有益于发出者但无益于接受者的化学物在本领域中被称为利己素(参见Grasswitz，T.R.和G.R.Jones(2002).“化学生态学(Chemical Ecology)’’.Encyclopedia ofLife Sciences(《生命科学百科全书》).约翰韦利森公司(John Wiley&Sons，Ltd.)doi：10.1038/npg.els.0001716)。天然环境中的利己素经观察主要在植物物种中产生，其利用利己素，例如用于保护植物防御植食性昆虫。
益它素是另一种已知的异种化感物。其由一个物种发出并且有益于另一个物种，但无益于或通常伤害发出者。自然环境中产生的益它素主要在昆虫物种中观察到。例如，当西部松大小蠹(Western pine beetle)破坏树木时，黄松(Ponderosa Pine)树产生一种称为桂叶烯的萜。这种化学物的释放然后诱惑更多的蠹虫至树(参见Wyatt，T.D.(2003).《信息素和动物行为：通过嗅觉和味觉的交流》(Pheromones and Animal Behaviour：Communication by Smell andTaste)，第一版(英国剑桥：剑桥大学出版社(Cambridge University Press))。
互利素是由一个物种产生和释放的对发出者和接受者均有益的异种化感物。例如，植物发出作用为吸引蜜蜂的气味。蜜蜂被吸引到植物来采蜜以摄食，然后蜜蜂带走花粉使其他植物/花受精。
因此，本领域已知的异种化感物包括观察到的由一个物种产生的对另一个物种有效以有益于和/或无益于发出或接受物种的化学物。所述的是影响另一个物种(即接受物种)的行为和/或生理但对发出物种不另具有有益或有害影响并且对接受物种没有新的或不相关的行为或生理影响的异种化感物。
例如，虽然已知家犬吠叫属于它们的正常交流方法的部分，狗可能响应外部信号或因厌烦而显示出过度的吠叫/跳跃/聚扰/乞求。聚扰包括反复吠叫和跳跃。当某些狗听见或看见人、动物、汽车或机器时，它们会激动地吠叫和跳跃。一种理论是过度的吠叫是驮畜(pack animal)在它们攻击猎物时所具有的“聚扰’’行为的部分(Lord等，吠叫和聚扰(Barking and mobbing.)，Behav.Processes，81：358-368，2009)。
本领域中使用的使吠叫/跳跃/乞求综合征停止的方法包括电击项圈、气味喷雾和巨大噪音，这些都通过惊吓或使狗从对不希望行为的专注中转移注意力来起作用。本领域中也已使用犬类安抚信息素(包括据信复制了由狗释放的某些镇静信息素的合成组合物)来处理狗的某些行为问题，但是还未在缓解某些狗表现出的吠叫/跳跃综合征方面取得成功。另外，在本领域中使用的信息素还未受指引用于除发出信息素的物种之外的动物物种。
因此，希望提供包含某一化合物的方法和组合物，该化合物已知是一个物种中的积极调节多个不同脊椎动物物种中的动物行为问题的信息素。具体地，本领域需要用于使多个脊椎动物物种镇静、镇定、减少焦虑或另外积极调节多个脊椎动物物种的行为(包括由一些犬类表现的吠叫/跳跃/乞求综合征)或使焦虑的狗或猫或其他脊椎动物物种镇静的介素。
发明内容
本发明的一个目的是提供用于调节脊椎动物物种行为的新型方法和组合物，其包含已从一种脊椎动物物种中分离的化合物，但令人惊讶的是，其具有调节不同脊椎动物物种的行为的效果。具体地，已经鉴定了某些信息素，其可被制成化合物并且用作方法的部分以作为介素产生跨物种效应。介素是任何天然分泌的或合成产生的作为一个物种的信息素的发出的化学物，其在分离并给予几个不同的脊椎动物物种时，引发不同物种的行为或生物变化而无需有益于和/或损害释放化学物的物种。
本发明具体涉及介素2-甲基丁-2-烯醛(如上所述是兔泌乳系统中的信息素)及其用于各种组合物中对多种脊椎动物(例如狗、马、猫、蛇和鸟)的行为产生调节作用的用途。2-甲基丁-2-烯醛是由母兔分泌的辅助她的幼崽吃奶的信息素。从本发明中令人惊讶地认识到，2-甲基丁-2-烯醛对其它物种(诸如犬类)具有强力影响，并且经观察其改变狗的行为。
本发明的组合物可任选地包含必需或所需的其它成分，这取决于终产物的形式和希望的用途。这样的任选的成分可以包含，但不限于，运载体(诸如水、醇类、溶剂等)；芳香剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂等。所得产物的示例包括但不限于喷雾、扩散体、喷雾项圈或项圈。或者，所得的产物可以是气雾剂、泡沫、浸涂物、擦拭巾、乳膏、凝胶、乳液或织物服装。
本发明的另一个目的是提供调节或积极影响脊椎动物行为的方法，该方法包括给予包含影响特定脊椎动物有效量的介素(诸如2-甲基丁-2-烯醛)的组合物，其中行为被调节的脊椎动物与发出该介素作为信息素的动物不同。
本发明的另一个目的是提供用于积极影响不同脊椎动物物种行为(例如，镇静)的包含介素的制剂。已知是一个物种的信息素的化学物可对其他脊椎动物物种的成员具有强的积极的行为或生理影响是意料之外的和令人惊讶额，因为根据定义，信息素仅对特定物种发挥作用。
根据以下说明书并结合所示的附图，通过说明和实施例、本发明的某些实施方式，该用途的各种目的和优势将是显而异见的。
附图简要说明
图1是对接受市售可得的镇静产品(产品1和产品2)、安慰剂和包含2-甲基丁-2-烯醛的组合物(新发现)处理的狗的比较测试的图示。
图2是对接受安慰剂和包含2-甲基丁-2-烯醛的组合物(新发现)的狗的比较测试的图示。
图3示意性地说明了在实施例6的研究1中观察到的统计学显著的(P<0.05)交互作用。这些交互作用包括狗踱步/走动行为(图3A)、躺倒行为(图3B)和蹲坐行为(图3C)。图3D是在研究1中2小时的时间段内狗的总蹲坐行为的图示。
图4是狗1-4在项圈或喷雾之前2小时到项圈或喷雾之后2小时的时间段内的平均心率的图示。
图5是信息素/介素的项圈或喷雾对狗1-4的心率的影响的图示。
图6是不同的狗对信息素处理(安慰剂、DAP、Serg和RP)的响应的图不。
图7是狗心率和总活动性之间关系的图示。
图8是各给予4种处理之一并且受惊吓的8条狗的躺倒行为的图示。
图9是各给予4种处理之一并且受惊吓的8条狗的蹲坐行为的图示。
图10是在惊吓后30分钟(1800秒)内4种处理对狗心率的影响的图示。图10A显示全部的处理组，而图10B-D就各处理组和安慰剂进行比较。
图11是喷雾形式的DAPS和RP对狗踱步-走动行为的影响的图示。
图12是喷雾形式的DAPS和RP对狗站立行为的影响的图示。
图13是喷雾形式的DAPS和RP对受惊吓后躺倒行为的影响的图示。
图14是与惊吓前30分钟相比，各30分钟期间狗1-4的体表温度(图14A)和心率(图14B)变化的图示。(时间0＝惊吓后0-30分钟；30＝惊吓后30-60分钟；60＝惊吓后60-90分钟；并且90＝惊吓后90-120分钟)。
图15是由室内扩散体递送的气味对狗5-8的站立行为的影响的图示。
图16是由室内扩散体递送的气味对狗5-8的饮水行为的影响的图示。
图17是当使用室内扩散体持续24小时时，狗5-8的心率(图17A)和体表温度(图17B)的图示。
图18是对由包含全部4个处理组的3个研究(研究1、2和4)的元分析(Meta-Analysis)的结果的图示。
图19是24小时后安慰剂、DERG、DAP或兔信息素项圈对狗的心率的影响的图示。
图20是惊吓后安慰剂、DERG、DAP或兔信息素项圈对狗的心率的影响的图示。
图21是惊吓后2小时安慰剂、DERG、DAP或兔信息素项圈对狗的心率的影响的图示。
图22是24小时内收集的信息素项圈对狗心率的影响的图示。所述信息素项圈包含安慰剂、Serg、RP，以及Serg与RP的组合。
图23是各处理项圈对个体狗的影响的图示。所述信息素项圈包含安慰剂、Serg、RP，以及Serg与RP的组合。
图24是惊吓时信息素项圈对狗心率的影响的图示。图24A显示Serg和RP项圈的主要影响。图24B显示Serg、RP和Serg/RP组合项圈的影响。
图25是狗响应RP项圈的图示。
发明详述
广义上，本文使用的介素是指在一个脊椎动物物种中作为信息素发出的化学物，其影响不同物种的行为或生理而无需有益于和/或损害发出者或接受物种(尽管介素可能有益于或损害发出或接受物种)。在此之前还没有开发出具有跨物种效应而对发出物种不具益处或害处的特定信息素的令人惊讶的用途。
本发明涉及2-甲基丁-2-烯醛作为介素而非本领域已知或已经利用的兔信息素在组合物中的用途，以影响不同脊椎动物物种(诸如，例如，狗、猫、马、蛙、蛇、鸟等)的行为。本领域技术人员会理解，可能发现本文未具体公开的其它信息素在其他物种中具有不同或可能有益的影响，所述其它信息素诸如来自其他哺乳动物(例如，猫、虎、狮、象、仓鼠、小鼠和大鼠)的信息素、来自爬行动物(例如，蛇和蜥蜴)的信息素、来自鸟类的信息素或来自两栖类的信息素。2-甲基丁-2-烯醛已作为介素被配制成组合物以给予不同物种(诸如，例如，马、狗、猫和其他脊椎动物)，从而积极调节不同物种的成员的行为。
具体地，向狗给予作为介素的2-甲基丁-2-烯醛令人惊讶地导致使表现出焦虑行为的狗的活动性减少或对于所述狗的行为的积极调节。
本发明提供了包含介素的组合物，该介素是由一个物种发出的已知是该物种的信息素但调节不同脊椎动物物种行为的化学物或其相关化合物。当对不同脊椎动物物种或其附近施用包含该介素的组合物时，所述动物镇定一段时间。在一种脊椎动物物种中发现的天然化合物可对另一个脊椎动物物种的成员具有巨大、有意义的影响是意料之外且令人惊讶的，因为根据定义，信息素具有物种特异性。雄烯酮(2012年9月20日提交的美国专利申请号13/623,279所述)和2-甲基丁-2-烯醛是以跨物种方式作用的两个示例。按照本发明的教导，其他化学物及其跨物种有益用途对于本领域技术人员会是显而易见的。
I.制剂
本发明的制剂可以包含天然分泌的、从分泌物分离的或从脊椎动物物种合成复制的化学物。可按照本发明使用的化学物是对分泌它们的物种产生某种影响但当用于另一个物种时产生不同影响的那些化学物。
本发明的制剂包括介素。在优选的实施方式中，2-甲基丁-2-烯醛被用作介素。所述组合物中使用的2-甲基丁-2-烯醛可以是从兔直接分泌或分离的天然信息素，或由以下结构式表示的合成的化合物(包括其对映异构体、非对映体或其外消旋体)：
制剂中2-甲基丁-2-烯醛的量将是积极调节或改变特定动物行为(例如，镇静、紧张减少或心率降低)的有效量。通常，制剂中2-甲基丁-2-烯醛的量应是组合物整体的至少0.001％(w/w)。例如，组合物中存在的2-甲基丁-2-烯醛的浓度可以是约0.001％-约1％(w/w)。具体地，本发明的组合物可以含有约0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％(w/w)的2-甲基丁-2-烯醛。在一个实施方式中，组合物中的2-甲基丁-2-烯醛的浓度可以是约0.01％-约0.1％(w/w)。在另一个实施方式中，组合物中存在的2-甲基丁-2-烯醛的浓度是约0.01％-约0.05％(w/w)，并且最优选地，组合物中2-甲基丁-2-烯醛的浓度是约0.01％(w/w)。
在一个实施方式中，本发明的组合物含有2-甲基丁-2-烯醛。在另一个实施方式中，所述组合物含有2-甲基丁-2-烯醛和至少一种其它信息素组合物的组合。例如，所述组合物可以包含2-甲基丁-2-烯醛和至少一种其它组合物，诸如在美国公开号2011/0150822中所述的组合物。
除了介素以外，制剂可以任选地含有其它组分，诸如溶剂、推进剂、表面活性剂、增稠剂和芳香剂(即，“额外的组分’’)。制剂可以包含变化量的一种其它组分或前述其它组分的任何组合。每种类型的其它组分的合适的示例如下详述。
在优选的实施方式中，所述制剂包含至少一种运载体溶剂。合适的运载体溶剂通常为本领域已知并且公认包括亲脂型有机稀释剂、醇类、乙二醇、丙二醇、双丙甘醇、醚、氯仿、苯、二硫化碳、油类(包括非挥发性和挥发性液体和油类)、水，及其组合。例如，可使介素溶于合适的醇并且以诸如泵式喷雾的液体形式提供，或用于插入式扩散体(plug-in diffuser)。合适的醇类包括乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇和苯乙醇。在一个优选的实施方式中，醇类包括乙醇、异丙醇、丁醇和苯乙醇。醇溶剂可以与水或亲脂性有机稀释剂或运载体(诸如乙二醇、丙二醇、双丙甘醇、双丙甘醇单乙基醚、双丙甘醇甲基醚或DowQ7-9180硅酮液体)合并。在优选的实施方式中，所述溶剂是水和选自乙醇和异丙醇的醇的组合。例如，所述组合物中存在的溶剂的量是该组合物的约0.5％-99.99％(w/w)。例如，所述组合物可以含有约0.5％、1％、1.5％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％和99.99％(w/w)的溶剂。优选地，所述组合物中存在的水的量是该组合物的约70％-约99.99％(w/w)，并且最优选约80％-约98.5％(w/w)。优选地，所述组合物中存在的醇的量是约1％-约20％(w/w)，并且最优选是约1.5％-约10％(w/w)。
制剂另外可以包含推进剂。合适的推进剂包括含氯氟烃(CFC)(诸如三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷)；氢氯氟烃(HCFC)或氢氟烃(HFC)(如氯代二氟甲烷、三氟一氟乙烷乙烷、氯代二氟乙烷、二氟乙烷和七氟丙烷)；烃类(如丙烷、丁烷和异丁烯；以及压缩气体如氮气、二氧化碳和一氧化二氮)，以及上述推进剂的任何组合。在一个实施方式中，所述推进剂是丙烷。在另一个实施方式中，所述推进剂是1，1-二氟乙烷。所述推进剂并不包含Tumorigen化合物类型的惰性气体，该类型包括1，1，1，2-四氟乙烷、氯代二氟甲烷和二氯二氟甲烷。优选地，所述推进剂的闪点低于约-50℃。通常，当组合物中包含推进剂时，其占该组合物的约75％-约99.99％(w/w)。例如，所述组合物可以含有约75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、96.5％、97％、97.5％、98％、98.5％、99％、99.5％或99.99％(w/w)的推进剂。在一个实施方式中，所述组合物含有约85％-约99.99％(w/w)，并且最优选地含有约95％-约99.99％(w/w)的推进剂。
所述制剂可以任选地包含一种或多种表面活性剂(也称为表面活性物质)。表面活性剂通常用于制备指定将组合物配制成乳液的本发明的那些实施方式。可以配制油包水或水包油乳液。合适的表面活性剂的示例包括：非离子型乙氧基化和非乙氧基化的表面活性剂、松香酸、杏仁油PEG、蜂蜡、丁基葡糖苷癸酸酯(butylglucoside caprate)、C18-C36酸二醇酯、C9-C15烷基磷酸酯、癸酸/辛酸甘油三酯PEG-4酯、鲸蜡硬脂醇-7、鲸蜡醇、鲸蜡醇磷酸酯、谷物油PEG酯、DEA-鲸蜡醇膦酸酯、糊精月桂酸酯、二月桂醇聚醚-7柠檬酸酯、磷酸二肉豆蔻酯、甘油聚醚-17椰酸酯、甘油芥酸酯、月桂酸甘油酯、氢化蓖麻油PEG酯、异硬脂醇聚醚-11羧酸、卵磷脂、溶血卵磷脂、壬苯醇醚-9、辛基十二醇聚醚-20、棕榈油酸甘油酯、PEG二异硬脂酸酯、PEG硬酯胺(stearamine)、泊洛沙胺(poloxamine)、聚甘油、亚油酸钾、PPG、棉子糖肉豆蔻酯、己酰乳酰乳酸钠、辛酸钠、椰酸钠、异硬脂酸钠、生育酚磷酸钠、硬脂醇聚醚、TEA-C12-C13链烷醇聚醚-3硫酸酯、三-C12-C15链烷醇聚醚-6磷酸酯和十三烷醇聚醚。
在某些应用中，可能需要使所述制剂增稠。增稠或增粘剂的合适示例包括以下试剂：例如，丙烯酰胺共聚物、琼脂糖、支链淀粉、膨润土、藻酸钙、羧甲基纤维素钙、卡波姆(carbomer)、羧甲基壳多糖、纤维素胶、糊精、明胶、氢化牛脂、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、棕榈酸异丙酯、藻酸镁、甲基纤维素、微晶纤维素、果胶、各种PEG′s、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、各种PPG′s、丙烯酸钠共聚物、角叉菜胶钠、黄原胶和酵母B-葡聚糖。所述制剂中存在的增稠剂的量的范围为约1％-约30％(w/w)，优选约5％-约20％(w/w)，并且最优选约10％-约15％(w/w)。
所述组合物还可包含芳香剂。芳香剂可以是提供需要的气味遮蔽效果的任意芳香剂，由于特定的介素可能有刺激性气味。虽然可以采用多种芳香剂而不偏离本发明的范围，合适的芳香剂包括花香型香精、柑橘花、针叶树的油或提取物，或香料。花香型香精的示例包括玫瑰、丁香、薰衣草、栀子花和茉莉。合适的柑橘花包括橘和柠檬，而合适的针叶树的油或提取物包括松树和杜松。芳香剂通常可占所述组合物的约0.25％-约1％(w/w)。
II.给予途径
哺乳动物(包括犬类)有几个接收嗅觉信号的解剖学器官。两个最关键的“嗅觉’’器官是主要嗅觉上皮(MOE)和犁鼻器(VNO)。其他感觉纤维位于可以感觉气味的鼻腔内，但是主要嗅球和辅助嗅球(接收来自VNO的信号)是主要整合系统。
嗅球位于大脑的前部。其发出神经元投射穿过骨骼并使这些突起延伸进入嗅觉上皮。MOE是富含血液供给和粘膜的大片区域，其中使气味气雾剂分子透过进入肺部。气味或水滴会沉降在MOE上，并且如果存在气味受体，则该气味受体会被结合并且导致感觉神经元的激活。在哺乳动物体内的所有基因中，嗅觉受体的基因数量最大。这表明了动物中嗅觉交流的重要性，其中的一些似乎在人中丢失了。
通常通过使动物吸入有效量介素供于递送的任何方法来向对象动物给予介素组合物。这样的给予方法包括，例如将包含介素的组合物放置或分布在动物的环境中，通过将组合物纳入到可佩带的装置(如项圈)或通过将组合物施用(例如，喷洒或擦拭)至动物生活环境中的表面上或直接施用在动物上(如其面部或头部)来进行所述给予。例如，可以使用气雾剂、泵式喷雾、泡沫、项圈、擦拭巾、浸涂物、液体、凝胶、洗剂和/或乳膏向动物局部给予介素组合物。术语“有效量’’描述了组合物中存在的足以使对象动物的动物行为发生显著改变(即，改善)的介素的量，所述行为的改变按照本文所述的行为观察来确定。所述有效量将取决于以下因素：如处理的行为的严重性；个体动物参数，包括年龄、身体情况、大小和体重；并行处理；处理频率；或给予模式。这些因素是本领域普通技术人员所熟知的，并可以用不超出常规的实验来落实。
在一个实施方式中，所述介素可以一般熟知的各种方式纳入固体载体材料中以形成项圈或标签，然后由动物携带该项圈或标签。所述固体载体材料选自这些材料，通常是聚合化合物，一般被认为适于释放活性化合物并且在本文下文中有进一步详细描述。或者，介素可以与溶剂合并形成液体溶液并且该液体溶液可以进一步制备成各种适于通过吸入递送给动物的制剂。例如，液体溶液可以进一步按照本领域熟知的方法制备，如泵式喷雾、气雾剂、凝胶、泡沫、洗涤液、浸涂物、乳膏、洗剂、凝胶、扩散体或专配制剂。
在优选的实施方式中，使2-甲基丁-2-烯醛溶于或稀释于非水性有机溶剂或溶剂混合物中以形成溶液，所述溶液用于纳入含有介素的泵式喷雾中。该溶液可任选地与至少一种其它信息素/介素或信息素/介素组合物合并。优选的泵式喷雾溶液会包含约0.01％(w/w)的2-甲基丁-2-烯醛、约10％(w/w)的异丙醇和约89％(w/w)的水。另外，可以向溶液添加约0.5％-1％(w/w)的芳香剂。
在另外的实施方式中，用溶剂和增稠剂溶解或稀释2-甲基丁-2-烯醛来形成用于扩散体的溶液。该溶液可任选地与至少一种其它信息素/介素或信息素/介素组合物合并。优选的扩散体溶液会包含约0.02％(w/w)的2-甲基丁-2-烯醛、约80％(w/w)-约85％(w/w)的溶剂、约15％(w/w)的增稠剂。另外，可以向溶液添加约0.25％-1％(w/w)的芳香剂。
在另外的实施方式中，2-甲基丁-2-烯醛可以被纳入固体载体材料中以形成含有介素(或者与至少一种另外的信息素/介素或信息素/介素组合物合并的介素)的基质组合物，如织物服装或项圈。含有介素的基质可以形成项圈，如本领域熟知并详述，例如美国专利号3,852,416。通常活性物(例如，介素)和提供基质的运载体材料的掺合物通过挤出工艺形成条，然后每根条通过添加固定装置(诸如弯曲、按扣或钩)来形成项圈。形成所述基质(其中纳入介素)的固体载体材料是，例如具有合适的释放特性的聚合物或聚合物混合物，从而使释放自项圈的信息素被动物吸入。另外，所述含有介素的基质可以形成织物服饰，如本领域所述，例如美国公开号2010/00319632。介素优选占项圈或织物的约0.001％-约1％(w/w)，并且优选占约0.01％-约0.5％(w/w)。
用于形成制作项圈的固体基材的合适聚合物也是熟知的并且包括，但不限于：聚乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯酸共聚物、乙烯丙烯酸酯、聚氨酯、丁二烯-苯乙烯、聚乙烯醇缩丁醛、聚氯乙烯(PVC)、聚烯烃、聚丙烯酸酯、和聚甲基丙烯酸酯，和硅酮聚合物。所述聚合物可以占项圈的约50％-约99.99％(w/w)，并且通常占项圈的约90％-约99.99％(w/w)。增塑剂可以纳入所述混合物中以使聚合物树脂更加柔韧。合适的增塑剂包括磷酸酯(例如，磷酸三甲苯基酯)或邻苯二甲酸酯(如邻苯二甲酸二辛酯或邻苯二甲酸二异癸酯(DIDP))。项圈也可以包含其他的添加剂，如稳定剂，例如抗氧化剂以保护项圈材料免受紫外光和其他氧化因子的降解。也可以包含润滑剂、着色剂和填料。
III.使用介素来调节动物行为的方法
本发明还涉及使用介素来积极调节不希望或不当的动物行为(例如，吠叫、跳跃、祈求和/或聚扰)或动物生理的方法，所述调节通过将动物暴露至有效量的基于介素的组合物来进行，其中该组合物包含至少约0.001％(w/w)的介素。所述组合物通常包含约0.001％-约1％(w/w)的介素。可以通过允许由动物吸入的任何方法使动物暴露至该组合物一段足以使调节目标行为起效的时间，该效果按照行为观察来确定。通常，根据选择的给予途径、特定动物和情况，组合物对动物暴露的时间段将是至少1秒，但也可以是至少1小时、1小时-5小时、至少1天、至少1周、1周-4周、至少1个月或达到满意行为效应可能需要的任何时间段。例如，出现暂时诱发的焦虑(例如，去了一趟兽医办公室、被触摸或焰火)的动物可需要在焦虑诱发的事件之前、期间或之后短暂暴露于所述组合物以缓解焦虑和相关的行为。相反，对于较长和连续时间内处于紧张刺激下的动物(如在家庭中接触陌生宠物的宠物)而言，常规暴露至所述介素组合物一段延长时间可能是有益的。
对动物而言公认的压力的来源包括，例如断奶、运输(尤其在机动车中)、讨厌的事物、缺少锻炼、分离焦虑、大噪音、诱发吠叫/跳跃/乞求或焦虑的事件、介绍给陌生人或动物，和访问兽医办公室。因暴露至此类事件或条件而应激的动物通常会展现出高度不希望的应激相关的行为症状。此类不希望的行为是公认的并且包括例如惧怕的行为，如畏缩或发抖；过度咀嚼、吠叫、乞求、走动、或过度躺倒；过于兴奋，如跳跃；对人或其他动物的侵袭性行为，如咆哮、猛扑或咬；物品破坏；和频繁排尿或遗粪。可以通过例如用包含介素组合物的气雾喷雾向对象动物喷射、使对象动物携带包含该组合物的项圈，或通过以液体扩散体等的形式在与诱发应激条件相关的物理区域内施用该组合物来测试该组合物对任何给定动物的功效。在任何情况下，该组合物具备足够的挥发性以供动物吸入从而暴露至足够量的组合物以产生明显的行为效应。例如，不希望的外部行为的减少是不难确定的(例如，侵袭表现、吠叫和/或跳跃的明显减少)并且可以通过观察诸如心率、体重变化和诸如皮质醇的应激激素的分泌的其他应激物理指示物来补充确定。当观察到不希望的行为时，可以使用本发明的组合物来诱导活动性较低、镇静和兴奋性减少的暂时状态。
在使用中，所述包含介素的组合物可以多种不同的方式实施，所述实施方式部分取决于靶向的动物和希望调节的行为。例如，可以根据需要常常在例如，动物的鼻孔、面部、或头部，或其环境中喷洒含有2-甲基丁-2-烯醛的示例性液体喷雾制剂(溶于合适的溶剂中)，使得其可以通过嗅觉被感觉到，以得到希望的行为调节。例如，示例性的含有2-甲基丁-2-烯醛的液体制剂可以通过扩散体的方式递送，如购自亚利桑那州菲尼克斯市的中心生命科学/法纳姆公司(Central Life Sciences/Farnam Companies Inc.)的Comfort扩散体(以或(狗安慰信息素)出售)的插入式扩散体。另外，可将液体、气体或固体形式的介素纳入增塑材料(诸如PVC等)，所述增塑材料可随后形成标签，或可将所述介素纳入条状物以形成项圈。另外，所述介素组合物可在向动物实施任何上述递送模式之前与至少一种其它信息素/介素或信息素/介素组合物(天然或合成的)合并。
应理解用于组合物的介素可以纯浓缩物(100％浓度)形式，或用其它赋形剂稀释的组合物形式以药剂形式提供(即所述组合物中活性成分的量低于或等于99.99％，剩余部分由无活性的赋形剂组成)。如果稀释，在各种剂型中分配的介素的量可以是约1.0pg/mL-约1.0g/mL，更具体约1.0ng/mL-约1.0g/mL。本领域技术人员会理解，考虑到稀释，需调节添加到组合物的活性组分的体积并确保最终组合物包含适当终浓度的介素。本领域技术人员还会理解，组合物的各组分可以各种剂型提供，所述剂型包括但不限于：液体溶液或悬浮液、乳液、气雾剂和缓释基质等。
本发明的组合物可以多种方式使用，但是最好通过诸如以下的任何方式通过暴露嗅觉系统来施用，例如，直接在待调节行为的动物的面部区域上或环境中喷雾薄雾。另外，本发明的方法最好通过让动物吸入组合物来进行，由于动物的鼻腔、鼻窦、肺和喉具有供芳族分子与嗅觉受体结合的大片面积。该组合物对动物或动物环境的施用可以根据所需频率重复以调节动物的行为。
除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明提交时所属领域的技术人员通常所理解的同样含义。若具体定义，则本文提供的定义优于任何词典或外在定义。此外，除非本文另外提供，单数术语应包括复数且复数术语应包括单数。本文中，除非另有说明，使用“或’’表示“和/或’’。本发明中提及的所有专利和出版物通过引用纳入本文。
除非另有说明，本文使用的“一个’’和“一种’’表示一个或多个。
本文使用的“介素’’表示任何天然分泌的或合成产生的由一个物种释放的化学物，当其给予不同脊椎动物物种的成员时，引发该不同物种的行为或生理上的变化，同时所释放的化学物对所述物种产生或不产生的益处或损伤。
本文使用的“脊椎动物’’或“脊椎动物物种’’可与词语“动物’’或“动物物种’’互换地使用并且涵盖由是否具有脊柱所区分的动物的任何组。脊椎动物物种的示例包括，但不限于：家养动物，如猫和狗；小动物，如仓鼠、兔子、雪貂、大鼠、小鼠和豚鼠；商用动物，如马、绵羊、牛和猪；笼养的动物，如猿、猩猩、虎、狮、熊、象、斑马；两栖动物，如蛙和蝾螈；爬行动物，如蛇、海龟、鳄鱼、短吻鳄和蜥蜴；和鸟类等。
尽管本文所述的发明易于各种改良和另外反复，其具体实施方式已于上详细描述。然而应理解，对于雄烯酮的详细描述并不旨在将本发明限制在公开的具体实施方式中。而是应理解本发明旨在包括落在权利要求书所定义的本发明的精神和范围中的所有改良、等价物，和替代方式。
实施例
实施例1-用于狗的包含2-甲基丁-2-烯醛的喷雾组合物的制备
按照表1所示的配方制备包含2-甲基丁-2-烯醛的泵式喷雾制剂。
实施例2-测定包含介素的喷雾组合物在调节狗的行为中的功效
按照实施例1制备包含作为介素的2-甲基丁-2-烯醛的喷雾组合物。
给4条狗穿上含有电极的衣服外套来测量它们的心率。用2-甲基丁-2-烯醛组合物喷射一条狗，用安慰剂喷射一条狗，并且用市场现售的用于调节行为的目的的基于信息素的产物喷射两条狗。每组中的狗被喷射在面部与确保狗有对液体制剂的嗅觉体验。在向4条狗的面部/口鼻部区域使用喷雾之后持续2小时收集数据。对照的时间段表示为图1和图2上的零时间点(“0’’)。
如图1所示，发现含有2-甲基丁-2-烯醛的喷雾每小时使狗平均心率降低24.5跳/分钟，并且与市场现售的产品和安慰剂相比在2个小时内使心率降低30％。图2比较了含有2-甲基丁-2-烯醛的喷雾和安慰剂的效果，以突出在狗暴露至本发明的介素产物2小时的心率上更大幅的降低。
实施例3-用于狗的含有作为介素的2-甲基丁-2-烯醛的PVC项圈的制备
可以按照上文所述的一般工业技术制备含有2-甲基丁-2-烯醛的项圈。表2是可用于制备包含兔信息素的项圈的成分列表。
实施例4-用于狗的含有2-甲基丁-2-烯醛和其它信息素的PVC项圈的制备
可以按照上文所述的一般工业技术制备含有2-甲基丁-2-烯醛和其它信息素的项圈。表3是可用于制备包含兔信息素和其它信息素的项圈的成分列表。
实施例5-含有2-甲基丁-2-烯醛的室内扩散体的制备及对于狗的应用
可以按照上文所述的一般工业技术制备含有2-甲基丁-2-烯醛的室内扩散体制剂。表4是可以用于制备包含兔信息素的扩散体制剂的成分列表。
实施例6-测定当以液体(喷雾和室内扩散体)形式给予时作为介素的2-甲基丁-2-烯醛对于成年狗的功效
进行4个不同的研究以检验和测定当以液体形式(例如，喷雾和室内扩散体)给予时2-甲基丁-2-烯醛(一种兔母体信息素)作为介素对于狗的功效。
从当地的研究机构得到8条狗并且关于狗总体健康、行为和心率进行评价。在研究开始时，估计狗的年龄在2-7岁、属于混种并且平均体重是8.1±0.18kg。狗的平均体重和狗的饲料摄取在研究过程中没有显著变化。在到达后，用含有跳蚤和螨虫药物的洗涤剂(美国新泽西州斯考克斯市的哈尔茨山公司(Hartz Mountain Corp.))为每条狗洗浴，并且刮去它们的体毛。将每条狗留在单个房间内，所述房间中有100％新鲜空气进气和排气。对这些狗每天两次(上午和下午)自由喂食。在那时，清理房间并且对狗进行额外锻炼。水是自由可及的。
表5中提供狗的性别、行为和平均心率。如表5所示，所有的8条狗是普通焦虑型，并且就其他行为(诸如畏缩、侵袭性和踱步)而言有所不同。
*集合标准误差＝10.7bpm。狗1-4存在一段时间而狗5-8在约8周之后存在。在项圈/喷雾研究中所使用的狗中，狗1的基础心率升高。在室内扩散体研究中所使用的狗中，与其他3条狗(6-8)相比，狗5的心率升高。
以30帧/秒的采样速率在视频上捕捉狗的行为。实时观察视频(采用30帧/秒播放的带)。根据特定的研究，使用扫描采样法来在每分钟或每5分钟记录狗的行为。如果采样时间段是分为4段(0-30＝0，30-60＝30，60-90＝60和90-120＝90分钟)的120分钟长度，那么在每分钟记录扫描样品。如果采样时间段是24小时，那么在每5分钟收集扫描样品并且每小时做总结。表6中提供了一列观察的狗的行为及对它们的定义。例如，当一条狗以刻板的方式走动数分钟到数小时计为踱步。因为并不容易区分走动和踱步，将这些行为合并。另外，视频记录不能清楚区分躺倒且清醒与躺倒且睡眠，因此对于这两种行为没有分开的描述。
研究期间通过使用非侵入性遥测系统(美国明尼苏达州圣保罗市的美国数据科学国际公司(Data Science International))来测量心率。导线被设置与狗被刮毛的皮肤接触。传感器测量心率、体表温度和总体活动性。数据被传输到另个房间的接收计算机中。采样速率随着研究变化，但是在处理后的前2小时为每5秒，然后是每分钟维持24小时(取决于特定的研究)。为测量狗对象的体表温度，将热敏电阻定位于每条狗的皮肤上。其以与心率数据相同的间隔记录体表温度至接近0.1℃。
通过使用SAS(2011)软件和通用线性模型方法进行最小二乘方差分析，以分析行为和生理数据(心率和体表温度)。每个研究的实验设计是拉丁方(Latin square)设计形式的专用随机完全区组，随时间按分区收集数据。狗代表区组。每条狗以连续的天数或周数随机接受各处理。统计学模型包括处理效应(TRT)、狗效应、狗×处理效应(TRT*DOG；使用误差项评估处理和狗的影响)、时间效应(HR)、处理×时间效应(TRT*HR)，以及残余误差(SE；用于测试剩余影响)。收集并分析计数/时间段形式的行为数据，但为了清楚地表示，数据以狗做出各行为的时间百分比报告。
研究和结果
研究1
在研究1中，收集基线心率数据，同时使这些狗各经历4种不同的处理-安慰剂项圈(PLACEBO)、信息素“H’’项圈(SERG)、项圈形式的狗安慰信息素(DAPC)和配制成实施例1所述的喷雾的兔信息素(RP；1μg/mL)。4种处理中的每种以随机顺序给予每条狗，每周改变处理。在每次处理施用前30分钟内(参见表7)和2小时后(参见表8)收集基线心率和行为数据(以时间％表示)。
DAPC＝项圈形式的狗安慰信息素；RP＝兔信息素；SERG＝军士宠物护理用品股份有限公司的信息素项圈；TRT＝信息素/介素处理；HR＝小时或时间；SE＝残留误差。
关于行为的结果：总体处理效应不具统计学显著性(参见表8)，然而如表8所示鉴定了大量的处理×狗(treatment by dog)(TRT*DOG)的效应和一项处理×小时(treatment by hour)(TRT*HR)效应。一些狗对于一些处理有不同的响应。
表8所示的统计学显著的相互作用(踱步-走动、躺倒和蹲坐)示于图3A、3B、3C和3D。图3A说明在不同处理之后的踱步-走动行为。一些狗没有踱步。狗4、6和8显示出很少或没有踱步。当接受DAP项圈(DAPC)时，狗1显示出增加的踱步-走动；与DAP项圈或RP喷雾相比，当接受SERG项圈时，狗3显示出增加的踱步-走动；并且，相对于安慰剂项圈，施用DAP项圈或RP喷雾的狗7显示出减少的踱步-走动。
还将狗的总体活动性与躺倒行为作比较。狗3、4、5、6和7没有明显受到处理的影响。然而，如图3B所示，狗1、2和8之间在处理上的不同影响说明了显著的狗×处理交互作用(dog treatment interaction)(P<0.001)。与安慰剂处理相比，用DAP项圈的狗1的躺倒减少，表示DAP项圈增加了该狗的活动性。对于狗2，SERG和RP都明显减少躺倒行为并且增加狗的活动性。对于狗8，与安慰剂处理相比，只有RP增加了狗的活动性并且减少躺倒。
4条狗的蹲坐行为示于图3C，其中蹲坐在处理和安慰剂之间不同(狗2、3、7和8)。SERG项圈仅增加狗2的蹲坐。与安慰剂相比，RP喷雾增加狗2和8的蹲坐。DAP项圈增加狗3、7和8的蹲坐行为。如图3D所示，狗蹲坐行为随着时间推移(例如，在施用项圈或喷雾后2小时的时间段)进一步受到处理效果的影响。当狗接受安慰剂时，它们随着时间推移减少蹲坐(从它们时间的接近30％到10％或更低)。相反，在用兔信息素喷雾后30分钟的时间内，狗平均蹲坐接近50％的时间。在用兔信息素处理后60分钟内，相比其包含安慰剂的其他处理，狗的蹲坐也更多。在DAP项圈施用后90分钟时，狗的蹲坐多于给予安慰剂项圈的狗。这些结果证明相比用DAP项圈处理，兔信息素喷雾使狗更快平静。
关于心率的结果：使用贯穿完整研究时间段收集的数据，如图4、5和6所示，发现全部3种处理在狗1-4中普遍减少狗的心率(HR)。然而，兔信息素处理最为明显地(P<0.05)降低了全部狗心率(参见图4和5)。当首先暴露于任何气味时，狗心率没有差异；然而，相比安慰剂，通过喷雾接受兔信息素的狗的心率下降更多(参见图5)。在施用项圈后2小时内，所有的处理导致心率明显降低(P<0.05)。然而，在施用信息素后的前2小时，相比安慰剂，通过喷雾接受兔信息素的狗的心率下降更多(参见图5)。
每条线的回归方程在图5的说明中给出。回归方程的斜率代表每种处理下心率下降的速度。安慰剂处理的狗的心率下降为6bpm/h，而SERG项圈处理的心率下降为8.5bpm/h。DAP项圈处理的狗心率下降了10bpm/h。用兔信息素处理的狗以24.5bpm/h降低它们的心率。因此，RP在降低狗心率上具有最大的效果(图5)。这种下降速率差异的观察与图4所示的总发现的观察相一致，即RP处理下的心率显著低于安慰剂处理。
如图6所示，狗1的基础心率升高并且不受任何处理的影响。全部的处理普遍使狗2的心率下降，但不显著。当与安慰剂项圈相比时，采用用兔信息素喷雾的狗3心率降低。采用DAP项圈的狗4心率增加。因此，除了不受任何处理显著影响的狗1和2以外，与其他处理相比，RP使狗3和4的心率降低。
结合研究1中的行为和心率：结合行为和HR数据以推算其他的信息。狗1具有非常高的心率；狗3、4和5具有中等升高的心率；而狗2、6、7和8具有约正常的心率(80-120bpm左右)。图3显示狗3、5和7总体上更为活跃。这3条狗的大多数增加的行为活动是踱步-走动。当其不踱步-走动时，狗5站立或蹲坐，并且其显示出最少量的躺倒；狗7显示出最多的踱步-走动并且其以中等频率蹲坐。形成鲜明对比的是，狗6和8在安慰剂处理期间100％的时间都躺倒(不活跃)。在基线/安慰剂观察期间，对于这2条狗仅观察到偶尔进食和饮水，并且没有观察到排便或排尿。
HR和一般活动性之间的相关系数是0.34(图7)，其为中等-弱相关。该发现表明狗心率不仅基于狗的活动性(例如，踱步-走动)更高或更低，并且证实一些狗因其自然行为以外的原因，有自然升高的心率。另外，在大量时间踱步-走动的狗(狗3、5和7)当中，狗3和5心率升高，但是狗7的心率没有升高。狗3在基线/安慰剂暴露期间心率适度升高。兔信息素使狗3心率降低，这表现为较少的踱步-走动(图3A)。
总之，所有的项圈和喷雾随着时间推移使心率降低。随这种心率降低，一些狗的蹲坐增加(图3C)。与安慰剂相比，狗2和8显示响应兔信息素而增加蹲坐。
研究2
在研究2中，使狗暴露于与研究1相同的处理，除了同时施加惊吓。可以施用气雾剂(Pet Corrector，英国萨里的动物公司(The Company ofAnimals))来产生响的嘘声噪音并且喷射液体作为惊吓。该方案包括在0、30、60和90分钟时喷射兔信息素(RP；1μg/mL)或在0时间点施用项圈(PLACEBO、SERG或DAPC)。每条狗在45分钟时被惊吓。记录数据持续120分钟。数据记录时间段为0(0-30分钟)、30(30-60分钟)和90(90-120分钟)。
针对行为的结果：表9给出了在受到惊吓后每30分钟的狗总体行为(持续120分钟)。对于蹲坐和躺倒行为，处理×狗的交互作用(treatment by doginteraction)是显著的(P<0.01)。如表9所示，与接受安慰剂或DERG项圈的狗相比，对狗的惊吓在RP-喷射的狗中使站立行为增加。
缩写：DAPC＝项圈形式的狗安慰信息素；Placebo＝含军士宠物护理用品股份有限公司的制剂H的项圈；RP＝兔信息素；SERG＝军士宠物护理用品股份有限公司的项圈；TRT＝信息素/介素处理；HR＝小时或时间。
图8显示了个体狗的躺倒行为，而图9显示了个体狗的蹲坐行为。大多数狗在受到惊吓后躺倒；然而，一些狗通过在惊吓后更多蹲坐和更少躺倒来变得更加活跃。例如，当喷射RP时，狗2、3、6和8在惊吓之后躺倒更短时间但蹲坐更长时间(图9)。当施用DAP项圈时，狗3也显示较少的躺倒和较多的蹲坐。当接受SERG项圈时，狗2在惊吓之后更为活跃(较少时间躺倒)并且增加蹲坐(图8和9)。因此，对于超过一半的狗而言最常见的结果是在某些信息素/介素之后通过更多蹲坐和较少躺倒来增加活动性。并非所有的信息素/介素对每条狗均有相同的效果，并且不是所有的狗相同地响应每种信息素/介素。
关于心率的结果：在图10中显示了以bpm(每分钟搏动次数)表示的狗心率与处理的相关性。在惊吓之后，所有的狗心率上升持续约10秒，然后在30分钟的时间段内降低(图10A)。各处理随着时间推移在心率上有相似的下降；提供了安慰剂和各处理(图10B-D)的回归直线/方程，并且各处理显示了相似的随之间变化的斜率。信息素/介素均没有使随时间的下降变化或平均值与安慰剂处理组相比不同。
结合研究2中的行为和心率：因为狗的心率在惊吓后增加低于5％(注意在图10中的前10秒)，惊吓并不非常严重。然而，在这个中等惊吓模型中，个体狗以如下3种方式之一响应：无变化、增加躺倒或增加蹲坐行为。这些行为反应代表了与心率随时间推移下降同时发生的行为活动性的降低。虽然，各信息素/介素以明显低于安慰剂的平均心率结束(在90分钟的时间点)，处理平均值并没有与安慰剂处理组的水平明显不同。因此，这些信息素/介素没有改善受惊吓的狗的心率。
研究3
在研究1和2中，DAP以项圈施用而兔信息素以喷雾施用。为了测试信息素/介素的物理形式是否影响其功效，研究3检测了在惊吓后均以喷雾施用的狗安慰信息素(DAP)和兔信息素(RP)对行为和心率的影响，以得到喷雾之间的直接比较。因此，研究3检测了DAP喷雾(DAPS)和RP喷雾对狗对象的行为和心率的相对影响。以随机的顺序向每条狗给予两种处理。在该研究中，从狗1-8中收集行为数据，同时从狗1-4中收集心率数据。
关于行为的结果：观察到处理的一些主要影响并示于表10。给予RP喷雾的狗相比DAP喷射的狗有更多撕咬倾向(P＝0.068)。另外，用DAP喷射的狗相比用兔信息素喷射的狗更多地饮水和排尿(P<0.03)。
虽然处理×小时的交互作用(treatment by hour interaction)对于任何行为都不显著，处理×狗的交互作用对于4种行为而言是显著的(P<0.05)。在研究3中，狗1和4在给予兔信息素后的踱步-走动增多(图11)。这是研究1的部分重复(图3A)，即与DAP项圈相比，RP喷雾也使狗1的踱步-走动增多。当用DAP喷射时，狗3在研究3中显示了增多的踱步-走动(图11)和增多的站立(图12)。相反，当给予DAP项圈时，狗3在研究1中显示了增多的蹲坐而不是站立或踱步-走动。
在惊吓期间比较兔信息素喷雾和DAP喷雾，注意到对于狗1、2和4，相比兔信息素，DAP喷雾使躺倒增多(图13)。狗3显示与DAP喷雾相比用兔信息素喷雾使躺倒增加。
关于心率的结果：给予兔信息素喷雾或DAP喷雾的狗的体表温度和心率示于图14。DAP喷雾和惊吓造成体表温度立即升高约4℃(参见图14A)。在那之后，用DAP喷射的狗的体表温度下降并且在惊吓后30、60和90分钟时等于用兔信息素喷射的狗的体表温度。
所有狗的基础心率下降。在图14B中，数据表示为相对于0时间点心率值的变化。如图14B所示，全部负值证明心率降低。对于用兔信息素喷射的狗，心率通常不随时间变化，虽然其低于基线心率(图14B)。对于用DAPS喷射并惊吓的狗，心率下降。
结合研究3中的行为和心率：如研究2所示，心率在惊吓后下降。在一些狗中，心率的下降与躺倒或蹲坐的增多相关。狗的行为普遍反映了心率数据。
研究4
在研究4中，以室内扩散体检测推定的信息素。得到室内扩散体并且在24小时的时间段内施用不同的液体气味。与研究1、2和3不同，在24小时内(而不是其他研究中施用处理后仅2小时)得到心率和行为数据且基线日包含在数据组中。与研究1、2和3相似，每条狗在不同天里以随机顺序接受各种处理。评估了以下的处理组：基线、安慰剂制剂H信息素(SERG)、DAP室内扩散体(DAPRD；市售可得)和按照实施例4以扩散体形式制备的兔信息素(RPRD，1μg/mL)。首先收集基线日数据，然后轮流向狗随机分配处理直到所有的狗接受全部处理。
关于行为的结果：相比之前的研究，在该研究中观察到行为影响较不明显(表11)。处理×狗的交互作用对于站立和饮水行为而言是显著的(图15和16)。对于站立行为，所有的处理组与基线相比站立较少(P<0.01)(图15)。对于饮水行为，当接受SERG或RP室内扩散体时，狗7显示饮水增多(图16)。还在一些狗中发现DAP对饮水(和排尿)增多的影响。
对于进食的显著的处理×小时的效应(P<0.002)(表11)简单地通过每条狗喂食和护理所需的时间得到解释。因为一些狗的进食落入下一小时，处理×小时的效应仅对于进食显著。所有其他的行为随时间推移一致。几乎没有观察到行为效应和互相作用。
关于心率和体表温度的结果：心率数据主要影响示于表12。室内扩散体处理并不影响全部狗心率。与狗6、7和8相比，狗5的心率升高且体表温度较低(表12)。
如图17A和17B所示，处理对狗的影响对于心率(HR)和体表温度都是高度显著的(P>0.0001)。当暴露于DAP信息素或兔信息素室内扩散体时，与安慰剂相比，狗5的HR和体表温度升高。与安慰剂相比，使用兔信息素的狗6的心率增加且体表温度降低。狗7的心率不受处理影响。然而，与安慰剂相比，DAP和RP使狗7的体表温度升高。对于狗8，SERG和DAP均在24小时的时间段内降低了心率。
结合在研究4-室内扩散体中的行为和心率：狗5是仅有的最受施用的室内扩散体处理影响的狗。当其接受室内扩散体形式的DAP或RP时，其心率增加到约200bpm并且其体表温度增加2℃～5℃(图17A和17B)。对心率的其他影响在量级上小得多。狗7的体表温度的升高(来自RP或DAP扩散体)不与任何测量的行为变化相关。
总结论
检测了3种递送方法(项圈、喷雾和室内扩散体)并且根据它们的功效作出结论。首先，当以项圈或喷雾施用时，信息素在功效上是相似的。当采用室内扩散体形式时，信息素/介素与当它们以项圈或喷雾形式递送时相比效果显著较低。
全部4个研究表明信息素和介素对狗的生理和行为有显著影响。在研究之间实施元分析来鉴定可能的首要影响(图18A和B)。通过施用兔介素仅使狗蹲坐行为增多。大多数狗对于触摸或惊吓的反应是躺倒；但是暴露于兔介素的狗更可能蹲坐。除了该普遍影响以外，在递送的形式(喷雾、项圈或室内扩散体)和个体狗的响应方面必须考虑彼此结果。
值得注意的是，没有狗在研究1中的基线时间段期间或安慰剂下舔舐自己(表7和8)。当狗在研究2中受到惊吓时，安慰剂狗舔舐自己(表9)，但是各处理组中的狗“舔舐自己’’的值为0。因此，可以总结出各信息素或介素对于狗而言减少或消除了惊吓诱发的舔自身。
狗3、5和7在基线数据收集期间踱步。它们在平均19％-50％的时间内踱步(表7)同时另外5条狗没有在基线数据收集期间踱步。当暴露至DAP时，狗1开始以高速率踱步(图3A)。用SERG的狗3踱步增多，但是采用DAP项圈和兔介素喷雾使其减少踱步。狗5基本不受任何信息素/介素影响。用DAP项圈减少狗7的踱步，而用兔介素喷雾甚至减少更多(图3A)。
进食、饮水、排尿和排便是高度相关的并且取决于管理狗的方式。在表7中对这些行为的检测显示只有一些狗显示出这些行为。仅在研究4中处理×狗的交互作用对于饮水行为是显著的。在狗受到惊吓后，当DAP和SERG以室内扩散体形式(或以非显著方式，但大于0)时，这些信息素倾向于使狗饮水增多。
在各种信息素中，兔介素对狗的行为和生理具有最一致或最大的影响。
实施例7-测定与信息素项圈相比的含有兔介素的项圈的功效
该研究的目的是比较2种信息素项圈(Ceva狗安慰信息素项圈(DAP)和军士宠物护理用品股份有限公司的信息素项圈(Sentry或Meridian))与新型兔介素项圈(按照实施例2制备)的功效并且均相对安慰剂。使用4条雄狗作为测试对象。每条狗都是由熟悉动物行为的兽医(Valerie Tynes博士)临床诊断为“焦虑型’’的狗。每个房间有一条狗。房间是宽敞的(10’6”X17’8”)。在持续基础上，每条狗有一个水碗，每天自由进食一次并且可以使用至少一个玩具。通过遥测测量心率和体表温度。
以两个阶段进行研究：基线和惊吓后。在基线研究中，4条狗中的每条以随机的顺序接受各项圈处理，一次持续2天。每5秒收集心率和体表温度，持续24小时。在第二阶段，用110分贝的雾笛(Fog Horn)惊吓狗并且在惊吓前10分钟和惊吓后2小时内每秒测量心率。
心率数据示于图19-21。总心率数据没有显示出显著的处理影响。然而，处理×狗的交互作用接近显著(P＝0.10)。这些数据示于图19。所述数据表明狗的心率对处理的响应不同。RP项圈使狗1的心率增加而DAP项圈使狗4的心率增加。与安慰剂相比，军士宠物护理用品股份有限公司的项圈也使狗4的心率增加，但是少于DAP项圈。
用雾笛惊吓狗。惊吓通常使心率增加，然后心率下降。下降的速率与焦虑型狗受益于信息素/介素的程度成正比。图20表明狗×处理的交互作用是显著的(P＝0.046)。狗1和4已经因DERG和RP项圈而降低心率。DAP仅使狗1心率下降。在惊吓后，DAP使狗4心率显著增高。
图21说明在惊吓的那个小时内(小时1)和下一小时(小时2)内心率下降的速率。线的斜率(在回归方程中x前的值)表示心率的下降。携带安慰剂-项圈的狗的心率每分钟下降15搏(bpm)而携带RP-项圈的狗的心率下降26.6bpm。
实施例8-测定相较于仅含信息素的项圈和介素/信息素结合项圈而言的内含兔信息素作为介素的项圈对焦虑型狗的心率调节的功效
用4种不同的处理在不同日期处理诊断为“焦虑型’’的狗：安慰剂项圈、仅含信息素项圈(Serg)、兔介素项圈(RP)和介素加上信息素项圈(Serg+RP)。每条狗经受给予的项圈持续24小时。通过远程遥测测量狗的心率。在基本测试中得到的数据示于图22和23。图22表示项圈对在24小时的时间段内收集的心率的影响。Serg和RP都使心率增加，但是Serg和RP的合并效果与安慰剂没有差异。
使每条狗在2秒的送风期间经受高声噪音(雾笛)。该噪音惊吓所述狗。使每条狗在经历惊吓之前、期间和之后携带项圈。数据总结于图24A、24B和25中。图24A显示Serg和RP的主要效果。携带Serg项圈的狗与对照不同。与对照狗相比，携带RP项圈的狗在惊吓期间心率较低。数据表明单独Serg对受惊吓的狗的心率没有影响。单独RP或与Serg一起都使心率降低。该数据进一步表明只有RP在使受惊吓的狗的心率降低上是有效的。
实施例9-测定内含作为介素的兔信息素的项圈对焦虑型狗的心率调节的功效
该研究的目的是评价信息素/介素调节焦虑型成年狗的心率和行为(颤抖、畏缩、惊退)的功效。从当地研究机构得到这些狗(8.1±0.18kg；估计为5-12岁的未阉雄性)。记录体重和饲料摄取。每条狗饲养在最小12m2房屋面积的单独通风室中。使用遥测系统(明尼苏达州圣保罗市的数据科学国际公司)测量心率(HR)和体表温度。在DVR上记录行为，随后由经过培训的个人观察。以24小时内5分钟的记录间隔使用扫描样品。
用4种不同的处理在不同日期处理狗：安慰剂项圈(无信息素/介素)、仅含信息素项圈(SERG)、作为介素的兔信息素项圈(RP)和介素加上信息素项圈(SERG+RP)。在携带给予的项圈24小时结束时，每条狗用距离狗头12cm放置的110分贝的雾笛惊吓，同时记录行为和心率。每条狗接受拉丁方设计形式的各种处理，随时间重复测量。这个模型允许评估处理的效应、狗的效应、处理×狗的效应、时间的效应、处理×时间的效应以及狗×时间的效应。
处理之间的基线HR没有差异(平均＝110.1±13.3bpm)。在惊吓后，与安慰剂相比，RP使心率降低(P<0.01)(124.5±7.2对比157.8±7.2bpm)；然而，处理×狗的交互作用(P<0.01)表明某些狗相比其他的狗的响应更强。相比安慰剂处理的狗，携带RP项圈的狗花费较多的时间躺倒(87.4±5.4对比63.2±4.8％的时间，P＝0.01)和较少的时间踱步(3.0±0.2对比3.8±0.02％，P<0.05)。在处理和狗之间，踱步/走动差异性变化(对于踱步/走动，狗×RP和SERG的效应，P＝0.05)。
总之，RP使心率降低同时SERG和SERG+RP并不改变狗的心率。然而，信息素/介素处理对个体狗行为和心率有不同影响。在某些焦虑型狗中，信息素/介素可以造成狗行为和心率的有意义的变化。
实施例10-向猫给予含有2-甲基丁-2-烯醛的项圈
可以按照实施例3制备含有2-甲基丁-2-烯醛的项圈。当由猫携带时，所得的项圈会导致使猫在行为上显示出趋向较平静举止的显著变化。
本领域技术人员会容易理解本文所述的方法、组合物和产物是示例性的实施方式的代表并且并不旨在限制本发明的范围。对本领域的普通技术人员而言，显而易见的是，可以对本发明进行各种取代和修改而不会偏离本发明的范围和精神。
本说明书中涉及的所有专利和出版物指示本发明涉及领域技术人员的水平。本文中所有专利和出版物通过引用纳入，就如各出版物被具体地和单独地说明通过引用纳入本文一样。
本文示例性地描述的本发明可以在缺少本文未具体描述的任意一个元素或多个元素、一个限制或多个限制的情况下实施。因此，例如，在本文的各个例子中，术语“包括’’、“基本由......组成’’和“由......组成’’中的任何一个都可用其它两个中的任一个代替。已经使用的术语和表达用作说明而非限制性的术语，这些术语和表达的使用并不排除所显示和所描述的特征或其部分的任何等同特征或其部分，但应认识到各种修饰都可能落入本发明要求的范围之内。因此，应理解尽管本发明通过优选的实施方式和任选的特征进行了具体地公开，但是本领域技术人员能够想到本文所揭示的内容的改变和变体，这些改变和变体应认为落在本发明权利要求书所限定的范围内。

Claims (25)

1.一种给予动物用于调节行为的组合物，该组合物包含约0.001％-约1％(w/w)的介素和约0.5％-99.99％(w/w)的至少一种运载体溶剂，其中给予所述动物的介素的量为约1.0pg/mL-约1.0g/mL。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述介素是2-甲基丁-2-烯醛。
3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，2-甲基丁-2-烯醛以所述组合物约0.01％-约0.1％(w/w)的量存在。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述至少一种溶剂选自下组：亲脂性有机稀释剂、醇类、乙二醇、丙二醇、双丙甘醇、醚、氯仿、苯、二硫化碳、非挥发性油类、挥发性液体、水，及其组合。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述至少一种溶剂包含选自下组的醇：乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇和苯乙醇。
6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述醇选自下组：乙醇或异丙醇。
7.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述醇以所述组合物的约1％(w/w)-约20％(w/w)存在于所述组合物中。
8.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述至少一种溶剂包含水。
9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，水以所述组合物的约70％-约99.99％(w/w)存在于所述组合物中。
10.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含选自下组的额外组分：表面活性剂、增稠剂、芳香剂，及其组合。
11.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含至少一种额外的信息素或信息素组合物。
12.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述动物选自下组：狗、猫、马和蛇。
13.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物以喷雾、扩散体或缓释基质的形式给予。
14.一种以积极方式调节动物行为的方法，所述方法包括：给予所述动物介素组合物一段时间，所述组合物包含约0.001％-约1％(w/w)的介素和约0.5％-99.99％(w/w)的至少一种运载体溶剂，其中向所述动物给予的介素的量为约1.0pg/mL-约1.0g/mL，并且其中所述动物选自下组：狗、猫、马和蛇。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述介素包括2-甲基丁-2-烯醛。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述给予方法是吸入给予。
17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述组合物被配制成喷雾、扩散体或缓释基质。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述喷雾组合物的给予包括对所述动物喷射或对所述动物的环境喷射所述组合物。
19.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述一段时间为至少1秒。
20.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述一段时间为至少1周。
21.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述一段时间为至少1个月。
22.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述组合物包含至少一种额外的信息素或信息素组合物。
23.一种以积极方式调节动物行为的方法，所述方法包括：给予所述动物有效量的介素喷雾组合物一段时间，所述喷雾组合物包含约0.01％(w/w)的2-甲基丁-2-烯醛、约10％(w/w)的异丙醇和约89.49％(w/w)的水，其中所述动物选自下组：狗、猫和马。
24.一种以积极方式调节动物行为的方法，所述方法包括：给予所述动物有效量的介素扩散体组合物一段时间，所述扩散体组合物包含约0.02％(w/w)的2-甲基丁-2-烯醛、约15％(w/w)的棕榈酸异丙酯和约84.48％(w/w)的硅酮液，其中所述动物选自下组：狗、猫和马。
25.一种以积极方式调节动物行为的方法，所述方法包括：给予所述动物有效量的介素缓释基质组合物一段时间，所述缓释基质组合物包含约0.02％(w/w)的2-甲基丁-2-烯醛和约99.780％(w/w)的共聚物，其中所述动物选自下组：狗、猫和马。
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