CN103951629B - 异恶唑衍生物、制备方法及其协同组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种异恶唑衍生物、制备方法及其协同组合物，所述协同混合物包括组分(a)和组分(b)，所述组分(a)选自异恶唑衍生物式Ⅰ，所述组分(b)选自下列无脊椎害虫防治剂中的一种：(b1)新烟碱类，(b2)胆碱酯酶抑制剂，(b3)GABA调节的氯离子通道阻滞剂，(b4)钠通道调节剂，(b5)鱼尼汀受体配体，(b6)章鱼胺受体配体，(b7)沙蚕毒素类似物，(b8)生物制剂。本发明提供的协同组合物表现了高的防治无脊椎害虫的作用，它们作为杀节肢动物剂可以降低作物生产成本和环境负荷。

Description

异恶唑衍生物、制备方法及其协同组合物

技术领域

本发明涉及害虫防治领域，特别是涉及一种异恶唑衍生物、制备方法及其协同组合物。

背景技术

无脊椎害虫危害作物的生长引起农作物生产率降低，破坏仓储的农产品,导致农产品成本增加。因此，防治无脊椎害虫对提高作物产量和质量极为重要。无脊椎害虫也影响林业生产、温室作物、观赏植物、家畜、家用品、公共卫生和动物卫生，因此，防治非农学环境中的无脊椎害虫也是非常重要的。

在市场上可以购买到许多防治无脊椎害虫的产品，而且在生产中这些产品可以单独或作为混合剂使用。但是，随着人们对环境的日益重视，希望有效地防治害虫的同时减少向环境中释放的活性化合物的量，寻求更经济、对生态环境更安全的害虫防治组合物和防治方法愈来愈急迫。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提出一种异恶唑衍生物、制备方法及其协同组合物，以提高防治效果，降低生产成本和环境负荷。

基于上述目的，本发明提供的异恶唑衍生物的结构式如下：

其中，R取代的位置为邻位、间位和对位中的一种，且R选自Cl、CF₃、F、Br、OCH₃、OCF₃和CH₃中的一种，n=1或2或3。

本发明还提供一种制备上述异恶唑衍生物的方法，包括以下步骤：

1）将醋酸钠溶解在羟胺水溶液中，将取代苯甲醛溶解在乙醇中，将这两种溶液混合，于24～28℃下反应30～40分钟，得到第一中间体；

2）将所述第一中间体溶于二氯甲烷中，在-5～5℃下逐滴地滴加到由炔醇、三乙胺和次氯酸盐水溶液组成的混合溶液中，在-5～0℃下反应0.5～1.5 小时，得到第二中间体；

3）将所述第二中间体溶于乙醇中，向该乙醇溶液中加入对羟基苄氯和一价碳酸盐，于22～28℃下反应4～6小时，得到第三中间体；

4）将所述第三中间体和二乙氨基甲酰氯溶于N,N-二甲基甲酰胺中，并加入一价碳酸盐，升温至22～28℃，反应5～15h；

其中，所述取代苯甲醛的结构式为

所述第一中间体的结构式为

所述第二中间体的结构式为

较佳地，所述一价碳酸盐选自碳酸钠和碳酸钾中的一种。

可选地，所述制备方法还包括：

在步骤4）后，过滤反应混合液，取固相，将该固相用水洗涤后溶于乙酸乙酯中，然后依次通过水洗、干燥、减压蒸馏和硅胶柱层析分离该乙酸乙酯溶液，即得到所述异恶唑衍生物。

较佳地，所述羟胺水溶液的质量百分浓度为40～60%。

较佳地，在步骤2）中，所述炔醇、三乙胺和次氯酸盐的摩尔比为1～2：1.5～2.5：1～2.2。

优选地，在步骤2）中，所述炔醇、三乙胺和次氯酸盐的摩尔比为1：1.1：1。

优选地，所述次氯酸盐水溶液为质量百分浓度为3～10%的次氯酸钠水溶液。

较佳地，在所述步骤1）中，反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，再用水萃取，取下层有机相，将有机相进行减压蒸馏得到第一中间体。

优选地，在所述步骤2）中，反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，再用水萃取，取下层有机相；用无水硫酸镁干燥有机相，将干燥后的有机相进行减压蒸馏得到固体，再将所述固体溶于30～45℃的乙醇中进行结晶，得到第二中间体。

优选地，在所述步骤3）中，反应结束后，过滤反应液，取液相进行减压蒸馏和硅胶柱层析，得到第三中间体。

本发明还提供一种协同混合物，包括组分(a)和组分(b)，

其中，所述组分(a)选自异恶唑衍生物式Ⅰ，所述异恶唑衍生物的结构式如下：

R取代的位置为邻位、间位和对位中的一种，且R选自Cl、CF₃、F、Br、OCH₃、OCF₃和CH₃中的一种，n=1或2或3；

所述组分(b)选自下列无脊椎害虫防治剂中的一种：

(b1)新烟碱类， 

(b2)胆碱酯酶抑制剂，

(b3)GABA调节的氯离子通道阻滞剂，

(b4)钠通道调节剂，

(b5)鱼尼汀受体配体，

(b6)章鱼胺受体配体，

(b7)沙蚕毒素类似物，

(b8)生物制剂。 

可选地，所述(b1)新烟碱类选自呋虫胺、吡虫清、吡虫啉、硝胺烯啶、噻虫啉、噻虫嗪中的至少一种，所述(b2)胆碱酯酶抑制剂选自毒死蜱、甲基毒死蜱、乐果、克线磷、马拉硫磷、甲胺磷、甲基对硫磷、双硫磷、三唑磷和敌百虫、涕灭威、丙硫克百威、灭多虫、抗蚜威和灭杀威中的至少一种，所述(b3)GABA调节的氯离子通道阻滞剂选自硫丹和/或氟虫腈，所述(b4)钠通道调节剂选自α-氯氰菊酯、β-氯氰菊酯、氟氯菊酯、氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、醚菊酯、茚虫威、茉莉菊酯I、茉莉菊酯II、除虫菊酯I和除虫菊酯II中的至少一种，所述(b5)鱼尼汀受体配体选自邻氨基苯甲酰胺类和/或邻苯二甲酰胺类，所述(b6)章鱼胺受体配体选自虫螨脒和/或杀虫脒，所述(b7)沙蚕毒素类似物选自巴丹和/或杀虫双，所述(b8)生物制剂选自昆虫致病细菌苏云金芽孢杆菌、昆虫致病真菌蚕白僵菌、昆虫致病病毒颗粒体病毒和 多角体病毒。

可选地，所述组分(b)选自(b1)新烟碱类，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为40:1～1:25；

或者，所述组分(b)选自(b2)胆碱酯酶抑制剂，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为35:1～1:20；

或者，所述组分(b)选自(b3)GABA调节的氯离子通道阻滞剂，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为30:1～1:20；

或者，所述组分(b)选自(b4)钠通道调节剂，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为30:1～1:25；

或者，所述组分(b)是一种选自(b5)鱼尼汀受体配体，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为20:1～1:20；

或者，所述组分(b)是一种选自(b6)章鱼胺受体配体，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为45:1～1:30；

或者，所述组分(b)是一种选自(b7)沙蚕毒素类似物，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为20:1～1:15；

或者，所述组分(b)是一种选自(b8)生物制剂，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为25:1～1:20。

9.根据权利要求6所述的协同混合物，其特征在于，所述组分(b)选自(b1)新烟碱类，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为25:1～1:15；

或者，所述组分(b)选自(b2)胆碱酯酶抑制剂，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为20:1～1:10；

或者，所述组分(b)选自(b3)GABA调节的氯离子通道阻滞剂，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为15:1～1:10；

或者，所述组分(b)选自(b4)钠通道调节剂，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为15:1～1:15；

或者，所述组分(b)是一种选自(b5)鱼尼汀受体配体，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为10:1～1:15；

或者，所述组分(b)是一种选自(b6)章鱼胺受体配体，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为20:1～1:15；

或者，所述组分(b)是一种选自(b7)沙蚕毒素类似物，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为15:1～1:10；

或者，所述组分(b)是一种选自(b8)生物制剂，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为10:1～1:15。

优选地，所述组分(b)选自(b1)新烟碱类，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为10:1～1:5；

或者，所述组分(b)选自(b2)胆碱酯酶抑制剂，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为10:1～1:5；

或者，所述组分(b)选自(b3)GABA调节的氯离子通道阻滞剂，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为8:1～1:5；

或者，所述组分(b)选自(b4)钠通道调节剂，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为6:1～1:4；

或者，所述组分(b)是一种选自(b5)鱼尼汀受体配体，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为5:1～1:4；

或者，所述组分(b)是一种选自(b6)章鱼胺受体配体，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为15:1～1:10；

或者，所述组分(b)是一种选自(b7)沙蚕毒素类似物，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为8:1～1:5；

或者，所述组分(b)是一种选自(b8)生物制剂，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为6:1～1:5。

本发明提供一种上述协同混合物的用途，所述协同混合物用于防治无脊椎害虫。

本发明还提供一种协同组合物，所述协同组合物包含生物学有效量的上述协同混合物、稀释剂和助剂。

本发明提供一种上述协同组合物的用途，所述协同组合物用于防治无脊椎害虫。

从上面所述可以看出，本发明了提供一种新型苯异恶唑衍生物及其制备方法，本发明不仅提供了具有显著协同作用的混合物和组合物，还提供它们用于防治农学和非农学环境中的无脊椎害虫如节肢动物的使用方法。本发明提供的混合物和组合物表现了高的防治无脊椎害虫的作用，它们作为杀节肢动物剂可以降低作物生产成本和环境负荷。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进一步详细说明。

本发明提供的异恶唑衍生物的结构式如下：

其中，R取代的位置为邻位、间位和对位中的一种，且R选自Cl、CF₃、F、Br、OCH₃、OCF₃和CH₃中的一种，n=1或2或3。

部分化合物的具体组合方式参见表1：

表1

本发明还提供所述异恶唑衍生物的制备方法，其合成路线如下：

其中，R取代的位置为邻位、间位和对位中的一种，且R选自Cl、CF₃、F、Br、OCH₃、OCF₃和CH₃中的一种，n=1或2或3。

化合物53的制备方法 

将12.2mmol醋酸钠溶解在24ml质量分数为50%的羟胺水溶液中，将10mmol间氟苯甲醛溶解在10ml乙醇中，将这两种溶液混合，然后在25℃下反应40分钟；反应液用15ml的二氯甲烷稀释后，再用水萃取三次（每次用量为15毫升），取下层有机相，合并下层有机相，再将有机相减压蒸馏，得到第一中间体。

第一中间体的核磁数据：¹HNMR，300MHz，内标TMS，溶剂CDCl₃，δ（非对映异构体混合物）8.4（s,1H），7.8（d,1H），7.6（m,2H），7.36（s,1H），2.0（s,1H）。

将10mmol的上述第一中间体溶于20ml二氯甲烷中，在0℃下逐滴地滴加到由10mmol丁炔醇、11mmol三乙胺和20ml质量分数为5%的次氯酸钠组成的混合物中，冰盐浴控制反应温度为-2℃，搅拌反应1小时；然后，反应液用15ml的二氯甲烷稀释，再用水萃取三次（每次用量为15毫升），取下层有机相，合并下层有机相；用Na₂SO₄干燥有机相，将干燥后的有机相进行减压蒸馏得到固体，再将所述固体溶于38℃的乙醇中进行结晶，获得0.93g （5.6mmol）第二中间体，其产率为80%。

第二中间体的核磁数据：¹HNMR，300MHz，内标TMS，溶剂CDCl₃，δ（非对映异构体混合物）8.1（d,2H），7.6（d,2H），6.5（s,1H），4.6(s,2H)，3.7（s,1H）。

将5.6mmol的上述第二中间体溶于15ml乙醇中，再向该乙醇溶液中加入6.2mmol的对羟基苄氯和8.4mmol的无水碳酸钾，在26℃下反应5小时；反应结束后过滤，取液相进行减压蒸馏，然后用硅胶柱层析分离（100-200目硅胶，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=4:1-1:1），获得1.12g（4.1mmol）第三中间体，收率为73%。

第三中间体的核磁数据：¹HNMR，300MHz，内标TMS，溶剂CDCl₃，δ（非对映异构体混合物）7.6（m,1H），7.5（m,2H），7.2（m,H），6.9(d,2H)，6.7（m，2H）,6.3（s，1H），5.4（s,1H），4.8（s,2H），3.5（m,2H），2.9（m,2H）。

将4.1mmol的上述第三中间体和6.2mmol二乙氨基甲酰氯溶于20mlN,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，并加入8.2mmol无水碳酸钠，自然升温至25℃，搅拌反应8h左右。待反应结束后，过滤反应混合液，取固相，将该固相用水洗涤后溶于20ml的乙酸乙酯中，然后用水洗涤3次，取下层有机层，并合并有机层。接着用无水硫酸镁干燥水洗后的有机层，再过滤、减压蒸馏该有机层，最后用硅胶柱层析分离（100-200目硅胶，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=4:1-1:1），得到1.43g产物，收率66%。

产物的核磁数据：¹HNMR，300MHz，内标TMS，溶剂CDCl₃，δ（非对映异构体混合物）7.6（m,3H），7.2（m,3H），7.0（m,2H），6.4(s,1H)，4.8（s,2H）3.5（m,8H），2.9（m,2H）。

所得产物的结构式为：

化合物108的制备方法 

将12.2mmol醋酸钠溶解在20ml质量分数为50%的羟胺水溶液中，将10mmol对甲基苯甲醛溶解在10ml乙醇中，将这两种溶液混合，然后在26℃下反应35分钟；反应液用18ml的二氯甲烷稀释后，再用水萃取四次（每次 用量为18毫升），取下层有机相，合并下层有机相，再将有机相减压蒸馏，得到第一中间体。

第一中间体的核磁数据：¹HNMR，300MHz，内标TMS，溶剂CDCl₃，δ（非对映异构体混合物）8.3（s,1H），7.7（d,2H），7.3（d,2H），2.4（s,3H），2.2(b,1H)。

将10mmol的上述第一中间体溶于20ml二氯甲烷中，在-2℃下逐滴滴地加到由10mmol丙炔醇、11mmol三乙胺和20ml质量分数为5%的次氯酸钠组成的混合物中，冰盐浴控制反应温度为-3℃，搅拌反应0.8小时；然后，反应液用15ml的二氯甲烷稀释，再用水萃取三次（每次用量为15毫升），取下层有机相，合并下层有机相；用Na₂SO₄干燥有机相，将干燥后的有机相进行减压蒸馏得到固体，再将所述固体溶于热乙醇中进行结晶，获得1.41g（7.5mmol）第二中间体，其产率为75%。

第二中间体的核磁数据：¹HNMR，300MHz，内标TMS，溶剂CDCl₃，δ（非对映异构体混合物）7.7（d,2H），7.3（d,2H），6.6（s,1H），4.5(s,2H)，3.7（s,1H），2.34（s,3H）。

将7.5mmol的上述第二中间体溶于18ml乙醇中，再向该乙醇溶液中加入11.3mmol的对羟基苄氯和15mmol的无水碳酸钾，在25℃下反应5.2小时，反应结束后过滤，取液相进行减压蒸馏，然后用硅胶柱层析分离（100-200目硅胶，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=4:1-1:1），获得1.51g（5.1mmol）第三中间体，收率68%。

第三中间体的核磁数据：¹HNMR，300MHz，内标TMS，溶剂CDCl₃，δ（非对映异构体混合物）8.0（m,2H），7.6（m,2H），6.9（m,2H），6.7(m,2H)，6.3（s,1H），5.4（s,1H），4.8（s,2H），3.5（m,2H），3.0（m,2H），2.3（s,3H）。

将5.1mmol的上述第二中间体和10.2mmol二乙氨基甲酰氯溶于20mlN,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，并加入15.3mmol无水碳酸钾，自然升温至27℃，搅拌反应9h左右。待反应结束后，过滤反应混合液，取固相，将该固相用水洗涤后溶于25ml的乙酸乙酯中，然后用水洗涤2次，取下层有机层，并合并有机层。接着用无水硫酸镁干燥水洗后的有机层，再过滤、减压蒸馏该有机层，最后用硅胶柱层析分离（100-200目硅胶，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=4:1-1:1），得到1.25g产物，收率67%。

产物的核磁数据：¹HNMR，300MHz，内标TMS，溶剂CDCl₃，δ（非对映异构体混合物）7.7（d,2H），7.3（m,4H），7.1（d,1H）6.6（s,1H），6.4(s,1H)，4.6（d,4H）3.5（s,6H），2.3（s,3H）。

所得产物的结构式为：

化合物103的制备方法 

将12.2mmol醋酸钠溶解在24ml质量分数为48%的羟胺水溶液中，将10mmol对氯苯甲醛溶解在10ml乙醇中，将这两种溶液混合，然后在28℃下反应32分钟；反应液用25ml的二氯甲烷稀释后，再用水萃取四次（每次用量为12毫升），取下层有机相，合并下层有机相，再将有机相减压蒸馏，得到第一中间体。

第一中间体的核磁数据：¹HNMR，300MHz，内标TMS，溶剂CDCl₃，δ（非对映异构体混合物）8.2（s,1H），7.8（d,1H），7.6（m,2H），7.3（s,1H），2.0（s,1H）。

将10mmol的上述第一中间体溶于20ml二氯甲烷中，在3℃下逐滴地滴加到由10mmol丁炔醇、11mmol三乙胺和20ml质量分数为4%的次氯酸钠组成的混合物中，冰盐浴控制反应温度为-2℃，搅拌反应1小时；然后，反应液用18ml的二氯甲烷稀释，再用水萃取三次（每次用量为15毫升），取下层有机相，合并下层有机相；用Na₂SO₄干燥有机相，将干燥后的有机相进行减压蒸馏得到固体，再将所述固体溶于44℃的乙醇中进行结晶，获得1.42g（7.8mmol）第二中间体，其产率为78%。

第二中间体的核磁数据：¹HNMR，300MHz，内标TMS，溶剂CDCl₃，δ（非对映异构体混合物）8.2（d,2H），7.8（d,2H），6.5（s,1H），4.6(s,2H)，3.7（s,1H）。

将7.8mmol的上述第二中间体溶于15ml乙醇中，再向该乙醇溶液中加入11.7mmol的对羟基苄氯和15.6mmol的无水碳酸钾，在23℃反应6小时，反应结束后过滤，取液相进行减压蒸馏，然后用硅胶柱层析分离（100-200目硅胶，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=4:1-1:1），获得1.71g（5.2mmol）第三中间体，收率为67%。

第三中间体的核磁数据：¹HNMR，300MHz，内标TMS，溶剂CDCl₃，δ （非对映异构体混合物）8.0（m,2H），7.6（m,2H），6.9（m,2H），6.7(m,2H)，6.3（s,1H），5.4（s,1H），4.8（s,2H），3.5（m,2H），3.0（m,2H）。

将5.2mmol的上述第三中间体和7.8mmol二乙氨基甲酰氯溶于20mlN,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，并加入10.4mmol无水碳酸钾，自然升温至27℃，搅拌反应12h左右。待反应结束后，过滤反应混合液，取固相，将该固相用水洗涤后溶于20ml的乙酸乙酯中，然后用水洗涤3次，取下层有机层，并合并有机层。接着用无水硫酸镁干燥水洗后的有机层，再过滤、减压蒸馏该有机层，最后用硅胶柱层析分离（100-200目硅胶，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=4:1-1:1），得到1.2g产物，收率58%。

产物的核磁数据：¹HNMR，300MHz，内标TMS，溶剂CDCl₃，δ（非对映异构体混合物）8.0（m,2H），7.6（m,2H），6.9（m,2H），6.7(m,2H)，6.3（s，1H），5.4（s,1H），4.8（s,2H），3.5（m,8H），3.0（m,2H）。

所得产物的结构式为：

化合物51的制备方法 

将12.2mmol醋酸钠溶解在20ml质量分数为55%的羟胺水溶液中，将10mmol对甲基苯甲醛溶解在10ml乙醇中，将这两种溶液混合，然后在26.8℃下反应41分钟；反应液用18ml的二氯甲烷稀释后，再用水萃取四次（每次用量为18毫升），取下层有机相，合并下层有机相，再将有机相减压蒸馏，得到第一中间体。

第一中间体的核磁数据：¹HNMR，300MHz，内标TMS，溶剂CDCl₃，δ（非对映异构体混合物）8.0（s,1H），7.7（d,2H），7.3（d,2H），3.8（s,3H），2.2(b,1H)。

将10mmol的上述第一中间体溶于20ml二氯甲烷中，在-3.5℃下逐滴滴地加到由10mmol丙炔醇、11mmol三乙胺和20ml质量分数为5.3%的次氯酸钠组成的混合物中，冰盐浴控制反应温度为-4.8℃，搅拌反应0.8小时；然后，反应液用15ml的二氯甲烷稀释，再用水萃取三次（每次用量为15毫升），取下层有机相，合并下层有机相；用Na₂SO₄干燥有机相，将干燥后的 有机相进行减压蒸馏得到固体，再将所述固体溶于33℃的乙醇中进行结晶，获得1.32g（7.7mmol）第二中间体，其产率为77%。

第二中间体的核磁数据：¹HNMR，300MHz，内标TMS，溶剂CDCl₃，δ（非对映异构体混合物）7.7（d,2H），7.3（d,2H），6.6（s,1H），4.5(s,2H)，3.8（s,3H），3.7（s,1H）。

将7.7mmol的上述第二中间体溶于18ml乙醇中，再向该乙醇溶液中加入11.6mmol的对羟基苄氯和15.4mmol的无水碳酸钾，在28℃下反应5.2h，反应结束后过滤，取液相进行减压蒸馏，然后用硅胶柱层析分离（100-200目硅胶，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=4:1-1:1），获得1.74g（5.6mmol）第三中间体，收率为73%。

第三中间体的核磁数据：¹HNMR，300MHz，内标TMS，溶剂CDCl₃，δ（非对映异构体混合物）7.6（m,2H），7.2（m,2H），7.1（m,4H）6.6（s,1H），4.6（s,2H）4.5（s,2H），3.9（s,3H）。

将7.3mmol的上述第三中间体和11mmol二乙氨基甲酰氯溶于20ml N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，并加入14.6mmol无水碳酸钾，自然升温至27℃，搅拌反应9h左右。待反应结束后，过滤反应混合液，取固相，将该固相用水洗涤后溶于25ml的乙酸乙酯中，然后用水洗涤2次，取下层有机层，并合并有机层。接着用无水硫酸镁干燥水洗后的有机层，再过滤、减压蒸馏该有机层，最后用硅胶柱层析分离（100-200目硅胶，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=4:1-1:1），得到1.9g产物，收率68%。

产物的核磁数据：¹HNMR，300MHz，内标TMS，溶剂CDCl₃，δ（非对映异构体混合物）7.6（m,2H），7.2（m,2H），7.1（m,4H）6.6（s,1H），4.6（s,2H）4.5（s,2H），3.8（s，3H），3.5（s，6H）。

所得产物的结构式为：

本发明还提供一种协同混合物，包括组分(a)和组分(b)，

其中，所述组分(a)选自异恶唑衍生物式Ⅰ，所述异恶唑衍生物的结构式如下：

R取代的位置为邻位、间位和对位中的一种，且R选自Cl、CF3、F、Br、OCH3、OCF3和CH3中的一种，n=1或2或3；

所述组分(b)选自下列无脊椎害虫防治剂中的一种：

(b1)新烟碱类， 

(b2)胆碱酯酶抑制剂，

(b3)GABA调节的氯离子通道阻滞剂，

(b4)钠通道调节剂，

(b5)鱼尼汀受体配体，

(b6)章鱼胺受体配体，

(b7)沙蚕毒素类似物，

(b8)生物制剂。 

(b1)、(b2)、(b3)、(b4)、(b5)、(b6)、(b7)各组中无脊椎害虫防治剂在公开的专利和科学杂志论文中己有描述，大部分(b1)至(b7)各组中的化合物以及(b8)组中的生物制剂作为无脊椎害虫防治产品中的活性成分可以直接购得。

新烟碱类(b1)

新烟碱类作为激动剂在昆虫的中枢神经系统中烟碱型乙酰胆碱受体处起作用。新烟碱类作为急性接触和胃毒性起作用，具有内吸性质和相对较低的施药量，对脊椎动物相对无毒。该组中有多种化合物，包括吡啶基甲胺类如吡虫清和噻虫啉；硝基亚甲基类如硝胺烯啶；硝基胍类如呋虫胺、吡虫啉、噻虫嗪。

胆碱酯酶抑制剂(b2)

己知有两个化学类别的化合物抑制胆碱酯酶:一类是有机磷酸酯类，另一类是氨基甲酸酯类。有机磷酸酯类如毒死蜱、甲基毒死蜱、乐果、克线磷、马拉硫磷、甲胺磷。甲基对硫磷、双硫磷、三唑磷和敌百虫；和氨基甲酸酯类如涕灭威、丙硫克百威、灭多虫、抗蚜威和灭杀威。

GABA调节的氯离子通道阻滞剂(b3)

GABA调节的氯离子通道阻滞剂的化合物包括硫丹、氟虫腈。

钠通道调节剂(b4)

作为钠通道调节剂的杀虫剂化合物破坏昆虫的电压依赖性钠通道的正常功能，施用这些杀虫剂后迅速引起麻痹或昏倒。钠通道调节剂提据其化学结构的相似性一共分为四类，包括拟除虫菊酯类、非酯型拟除虫菊酯类、噁二嗪类和天然拟除虫菊酯类。

拟除虫菊酯类包括α-氯氰菊酯、β-氯氰菊酯、氟氯菊酯、氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯；非酯型拟除虫菊酯如醚菊酯；噁二嗪类如茚虫威；和天然拟除虫菊酯类茉莉菊酯I、茉莉菊酯II、除虫菊酯I、除虫菊酯II。

鱼尼汀受体配体(b5)

鱼尼汀受体配体的化合物包括鱼尼汀和作为鱼尼汀受体配体的邻氨基苯甲酰胺类和邻苯二甲酰胺类。

章鱼胺受体配体(b6)

章鱼胺受体配体的化合物包括虫螨脒和杀虫脒。

沙蚕毒素类似物(b7)

沙蚕毒素类似物的化合物包括巴丹和杀虫双。

生物制剂(b8)

生物制剂的化合物包括昆虫致病细菌苏云金芽孢杆菌、昆虫致病真菌蚕白僵菌、昆虫致病病毒颗粒体病毒和多角体病毒。

需要说明的是，所述(b1)至(b7)任一组的任何化合物也可以是盐的形式。

可选地，所述组分(a)可以是异恶唑衍生物式Ⅰ中的一种化合物，也可以以两种或者两种以上的化合物的组合形式存在。这些化合物可以选自表1中的化合物1～化合物108中的任意一种或者几种。

实施例1:

一种混合物，其含有组分(a)和组分(b)，其中所述组分(a)是式I的化合物，组分(b)是一种选自(b1)新烟碱类害虫防治剂，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为25:1～1:20。

实施例2:

一种混合物，其含有组分(a)和组分(b)，其中所述组分(a)是式I的化合物，组分(b)是一种选自(b2)胆碱酯酶抑制剂，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为30:1～1:15。

实施例3：

一种混合物，其含有组分(a)和组分(b)，其中所述组分(a)是式I的化合物，组分(b)是一种选自(b3)GABA调节的氯离子通道阻滞剂，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为30:1-1:20。

实施例4：

一种混合物，其含有组分(a)和组分(b)，其中所述组分(a)是式I的化合物，组分(b)是一种选自(b4)钠通道调节剂，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为15:1-1:20。

实施例5：

一种混合物，其含有组分(a)和组分(b)，其中所述组分(a)是式I的化合物，组分(b)是一种选自(b5)鱼尼汀受体配体，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为20:1～1:20。

实施例6：

一种混合物，其含有组分(a)和组分(b)，其中所述组分(a)是式I的化合物，组分(b)是一种选自(b6)章鱼胺受体配体，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为15:1～1:20。

实施例7：

一种混合物，其含有组分(a)和组分(b)，其中所述组分(a)是式I的化合物，组分(b)是一种选自(b7)沙蚕毒素类似物，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为15:1～1:20。

实施例8：

一种混合物，其含有组分(a)和组分(b)，其中所述组分(a)是式I的化合物，组分(b)是一种选自(b8)生物制剂，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为30:1～1:20。

需要说明的是，实施例1～8中的组分(a)也可以是式I的两种或者两种以上的化合物的组合。

为了说明协同混合物的具体配制比例，表l列出了本发明的协同混合物的配比，即组分(a)与无脊椎害虫防治剂的特定组合。表1的第一列列出了组分(b)所属的组（如第一行的“b1”），表1的第二列列出了特定的无脊椎害虫防治剂（如第一行的“吡虫清”），表1的第三列列出了组分(b)相对于组分(a)施用量的通常质量比范围（例如组分(a)：吡虫清的质量为“30:1～1:25”），第四、第五列分别列出了施用量的优选质量比范围和更优选质量比范围。

表1

组分（b）	无脊椎害虫防治剂	通常质量比	优选质量比	更优选质量比
					b1	吡虫清	40:1-1:25	25:1-1:15	10:1-1:5
b1	噻虫啉	30:1-1:25	15:1-1:10	4:1-1:3
					b1	硝胺烯啶	30:1-1:20	15:1-1:10	3:1-1:4
b2	灭多虫	25:1-1:15	15:1-1:10	5:1-1:4
					b2	灭杀威	35:1-1:20	20:1-1:10	10:1-1:5
b3	硫丹	20:1-1:20	15:1-1:5	8:1-1:3
					b3	氟虫腈	30:1-1:25	15:1-1:10	7:1-1:5
b4	氟氯菊酯	25:1-1:25	10:1-1:15	5:1-1:4
					b4	溴氰菊酯	15:1-1:15	10:1-1:10	5:1-1:3
b4	茚虫威	30:1-1:20	15:1-1:110	6:1-1:4
					b5	鱼尼汀	20:1-1:20	10:1-1:15	5:1-1:3
b5	邻氨基苯甲酰胺	20:1-1:15	10:1-1:10	5:1-1:4
					b6	虫螨脒	15:1-1:20	10:1-1:10	4:1-1:3
b6	杀虫脒	45:1-1:30	20:1-1:15	15:1-1:10
					b7	巴丹	20:1-1:15	15:1-1:10	8:1-1:5
b8	苏云金芽孢杆菌	25:1-1:20	10:1-1:15	5:1-1:5
					b8	菌蚕白僵菌	18:1-1:20	10:1-1:10	6:1-1:5
b8	多角体病毒	20:1-1:18	10:1-1:9	5:1-1:4

本发明还提供一种协同组合物，包含生物学有效量的所述协同混合物和添加剂。所述添加剂可以是表面活性剂、固体填料、液体溶剂中的一种，也可以是表面活性剂和固体填料按照合适比例组成的混合物，也可以是表面活性剂和液体溶剂按照合适比例组成的混合物。在实际应用时，将所述协同组合物制成制剂。

所述协同组合物通常含有有效量的活性成分，稀释剂和助剂，大约在如下范围，它们的总和为100%，见表2。所述稀释剂是指固体填料或者液体溶剂。

表2

实施例9：

一种水分散颗粒剂，其包括活性成分90%（组分(a)和组分(b)），湿润剂3%（2700），分散剂4%（1004），填料3%（滑石粉）。

实施例10：

一种水分散颗粒剂，其包括活性成分80%（组分(a)和组分(b)），湿润剂5%（2700），分散剂6%（1004），填料9%（滑石粉）。

实施例11：

一种水分散颗粒剂，其包括活性成分55%（组分(a)和组分(b)），湿润剂8%（2700），分散剂10%（1004），填料27%（滑石粉）。

实施例12：

一种水悬浮剂，其包括活性成分50%（组分(a)和组分(b)），湿润剂1%（4894），分散剂5%（2500），防冻剂8%（乙二醇），消泡剂0.2%（有机硅消泡剂），增稠剂0.1%（黄原胶），去离子水35.7%。

实施例13：

一种水悬浮剂，其包括活性成分25%（组分(a)和组分(b)），湿润剂2%（4894），分散剂2%（2500），防冻剂5%（乙二醇），消泡剂0.1%（有机硅消泡剂），增稠剂0.2%（黄原胶），去离子水65.7%。

实施例14

一种水分散片剂，其包括活性成分90%（组分(a)和组分(b)），载体（凸凹棒土）5%，表面活性剂（木质素磺酸盐）5%。

实施例15

一种水分散片剂，其包括活性成分90%（组分(a)和组分(b)），载体（凸凹棒土）7%，表面活性剂（木质素磺酸盐）3%。

实施例16

一种水分散片剂，其包括活性成分75%（组分(a)和组分(b)），载体（凸 凹棒土）17%，表面活性剂（木质素磺酸盐）8%。

实施例17

一种颗粒剂，其包括活性成分50%（组分(a)和组分(b)），载体（黏土）45%，粘合剂（高粘度矿物油）5%。

实施例18

一种颗粒剂，其包括活性成分50%（组分(a)和组分(b)），载体（黏土）40%，粘合剂（高粘度矿物油）10%。

实施例19

一种粉剂，其包括活性成分25%（组分(a)和组分(b)），填料（滑石粉）70%，抗漂移剂5%。

实施例20

一种粉剂，其包括活性成分25%（组分(a)和组分(b)），填料（滑石粉）72%，抗漂移剂3%。

本发明还提供一种用于防治无脊椎害虫的方法，所述方法包括使无脊椎害虫或害虫所处的环境与生物学有效量的上述协同组合物或协同混合物接触。

在本发明的一个实施例中，使无脊椎害虫或害虫所处的环境与生物学有效量的上述协同组合物或协同混合物接触的方法是喷洒。具体地，将上述协同组合物或协同混合物用水稀释至适当比例，使用可旋转喷雾器从植物上部喷施，直接接触害虫而触杀或者通过害虫取食枝叶而起胃毒作用。

在本发明的另一个实施例中，使无脊椎害虫或害虫所处的环境与生物学有效量的上述协同组合物或协同混合物接触的方法是局部施用。具体地，将上述协同混合物或组协同合物的颗粒施用于植物叶片或土壤，通过植物吸收而传递，所述协同混合物或协同组合物也可以作为土壤浸液液体制剂或用于土壤的颗粒制剂、苗圃箱处理剂或移植苗浸液而施用。

其它接触方法包括滞留喷洒、航空喷洒、种衣、微胶囊化、系统吸收、饵料、药粉和其它方法来施用本发明的协同混合物或协同组合物，使无脊椎害虫或害虫所处的环境与生物学有效量的所述协同组合物或协同混合物接触。

此外，所述协同混合物或协同组合物可以浸入制造无脊椎动物防治装置(例如昆虫网)的材料中。还可以掺入被无脊椎害虫食用的饵料组合物中，或者在诸如捕捉阱、饵料仓等装置内使用。所述饵料组合物可以是颗粒的形式，其包含组分(a)，组分(b)，(c)一种或多种食物材料，(d)诱虫剂和(e)一种或多种湿润剂。食物材料既起食物源的作用又起诱虫剂的作用。

食物材料包括糖类、蛋白质和脂类。举例来说，所述食物材料可以是植物粉、糖、淀粉、动物脂、植物油、酵母抽提物和乳固体。所述诱虫剂可以是臭气物质和增香剂，比如果实或植物提取物、香料或其它动物或植物组分、信息素或己知吸引目标无脊椎害虫的其 它试剂。所述湿润剂可以是乙二醇和其它多元醇、甘油和山梨糖醇。

用于防治无脊椎害虫的装置可以包括所述饵料组合物和用于放置所述饵科组合物的筒形容器，所述筒形容器上开有具有若干个开孔，其大小允许所述无脊椎害虫通过所述开孔，使所述无脊椎害虫可以从所述容器以外的位置接近所述饵料组合物。并且，所述容器放置于所述无脊椎害虫可能或己知的活动场所。

有效防治所需的施药量（即生物学有效量）取决于要防治的无脊椎动物物种、害虫的生活周期、生活期、其大小、位置、一年中的时间、寄主作物或动物、摄食行为、交配行为、环境湿度、温度等因素。在正常环境下，约0.01～2kg/公顷活性成分的施药量足以在农学生态系统中防治害虫，但是可能小至0.01kg/公顷活性成分的施药量就足够，或者可能需要高达8kg/公顷的施药量。对于非农学应用，有效的施药量为约1.0～5.0mg/m²，但是可能小至0.1mg/m²就足够，或者可能需要高达150mg/m²。本领域技术人员可以容易地确定所期望的无脊椎害虫防治水平所必需的生物学有效量。

两种活性成分之间是否存在协同作用，可以通过比较两种活性成分混用后的理论联合作用效果（混剂理论值LD50(th)）和实际测得的联合作用效果（混剂实测值LD50(ob)）来确定。通过首先基于单独施用的两种组分的活性计算混合物的理论活性来确定。

Wadley方程如下： 

${\mathrm{LD}}_{50\left(\mathrm{th}\right)}=\frac{a+b}{\frac{a}{L{D}_{\left(A\right)50}}+\frac{b}{{\mathrm{LD}}_{\left(B\right)50}}};\mathrm{SR}=\frac{{\mathrm{LD}}_{50\left(\mathrm{th}\right)}}{{\mathrm{LD}}_{50\left(\mathrm{ob}\right)}}.$

a、b单剂在混剂中的百分含量，LD(A)50、LD(B)50为单剂实测的LD50值；LD50（th）为混剂的理论值，LD50(ob)为混剂的实测值；SR表示相互作用程度。若SR≥1.5，则发生协同作用。若SR≤0.5时，则两组分之间的是拮抗作用。SR在0.5～1.5之间，为加成作用。

本发明的生物学实例：

以下测试证明本发明提供的协同混合物或协同组合物对具体害虫的防治功效。但是这些协同混合物或协同组合物提供的害虫防治保护却不限于这些物种。这些协同混合物或协同组合物之间的协同作用或拮抗作用分析根据Wadley方程确定。SR≥1.5，则混合物或组合物具有协同作用。若SR≤0.5则混合物或组合物具有拮抗作用。SR在0.5～1.5之间，为加成作用。其中，化合物Ⅰ(CpdⅠ)是指异恶唑衍生物式Ⅰ中的一种或者多种化合物。

测试A

对褐飞虱的控制（喷雾法和系统试验）：将秧苗浸入在两部分玻璃圆筒底部的水中，底部使用金属网筛支起秧苗。装置好秧苗后使用透明胶带连接玻璃圆筒的两部分。每个处理用三个圆筒。将设定配比的混合物或组合物溶于二甲基亚砜中配成10000mg/kg原液，用含0.1%吐温100的水稀释到200mg/kg（即稀释后的溶液中活性成分的含量为200mg/kg）。每平方米喷施70-100g稀释液。将0.5ml的试验溶液和溶剂对照以及空白对照喷雾在玻璃圆筒中。系统试验，将原液加入试验秧苗的水中配成不同浓度。在叶面喷雾和系统试验中，施药3h后将褐飞虱3龄若虫引入圆筒中。处理的试验单元（圆筒）置于温 度28℃，湿度70%的生长室中，2天和6天进行观察记录。

该测试中所有试验组合物的结果都重复三次。用双目显微镜评价测试单元的昆虫死亡率，结果见表3。++表示协同作用，+表示加成作用，-表示拮抗作用。

表3

测试B

对蚜虫的控制（喷雾法）：将20mg设定配比的混合物或组合物溶于2ml二甲基亚砜形成10000mg/kg的原液。然后用含0.1%吐温100的水稀释原液至200mg/kg（即稀释后的溶液中活性成分的含量为200mg/kg）。使用手持喷雾器来施用试验溶液（每平方米喷施70-100g稀释液），喷洒至含有适当蚜虫（约30～50头蚜虫/叶）的叶片上，直至试验溶液流出叶片两侧。每种化合物每个浓度重复3次。空白对照仅用含0.1%的吐温100水液处理。在23℃和40%相对湿度条件下将叶片保持2～3天，记录每片叶子上蚜虫的总数和死亡数，计算死亡率。

该测试中所有试验组合物的结果都重复三次。视觉评价每个测试单元的昆虫死亡率，结果见表4。++表示协同作用，+表示加成作用，-表示拮抗作用。

表4

通过表3和4中可以看出，本发明提供的协同混合物和协同组合物对多种无脊椎害虫具有防治作用。以协同混合物和组合物形式施用时比单个活性 成分单独施用时活性高，不同配比时活性提高也不同，而按照文中所述配比施用时协同作用表现显著。

因此，本发明不仅提供了具有显著协同作用的混合物和组合物，还提供它们用于防治农学和非农学环境中的无脊椎害虫如节肢动物的使用方法。本发明提供的混合物和组合物表现了高的防治无脊椎害虫的作用，它们作为杀节肢动物剂可以降低作物生产成本和环境负荷。

所属领域的普通技术人员应当理解：以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种异恶唑衍生物，其特征在于，其结构式如下：

其中，R取代的位置为邻位、间位和对位中的一种，且R选自Cl、CF₃、F、Br、OCH₃、OCF₃和CH₃中的一种，n＝1或2或3。

2.一种制备权利要求1所述的异恶唑衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将醋酸钠溶解在羟胺水溶液中，将取代苯甲醛溶解在乙醇中，将这两种溶液混合，于24～28℃下反应30～40分钟，得到第一中间体；

2)将所述第一中间体溶于二氯甲烷中，在-5～5℃下逐滴地滴加到由炔醇、三乙胺和次氯酸盐水溶液组成的混合溶液中，在-5～0℃下反应0.5～1.5小时，得到第二中间体；

3)将所述第二中间体溶于乙醇中，向该乙醇溶液中加入对羟基苄氯和一价碳酸盐，于22～28℃下反应4～6小时，得到第三中间体；

4)将所述第三中间体和二乙氨基甲酰氯溶于N,N-二甲基甲酰胺中，并加入一价碳酸盐，升温至22～28℃，反应5～15小时；

其中，所述取代苯甲醛的结构式为

所述第一中间体的结构式为

所述第二中间体的结构式为

所述第三中间体的结构式为

3.根据权利要求2所述的异恶唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：

在步骤4)后，过滤反应混合液，取固相，将该固相用水洗涤后溶于乙酸乙酯中，然后依次通过水洗、干燥、减压蒸馏和硅胶柱层析分离该乙酸乙酯溶液，即得到所述异恶唑衍生物。

4.根据权利要求2所述的异恶唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述羟胺水溶液的质量百分浓度为40～60％。

5.根据权利要求2所述的异恶唑衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，所述炔醇、三乙胺和次氯酸盐的摩尔比为1～2：1.5～2.5：1～2.2。

6.根据权利要求5所述的异恶唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述次氯酸盐水溶液为质量百分浓度为3～10％的次氯酸钠水溶液。

7.根据权利要求5所述的异恶唑衍生物的制备方法，其特征在于，在所述步骤2)中，反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，再用水萃取，取下层有机相；用无水硫酸镁干燥有机相，将干燥后的有机相进行减压蒸馏得到固体，再将所述固体溶于30～45℃的乙醇中进行结晶，得到第二中间体。

8.一种协同混合物，其特征在于，包括组分(a)和组分(b)，

其中，所述组分(a)选自异恶唑衍生物式Ⅰ，所述异恶唑衍生物的结构式如下：

R取代的位置为邻位、间位和对位中的一种，且R选自Cl、CF₃、F、Br、OCH₃、OCF₃和CH₃中的一种，n＝1或2或3；

所述组分(b)选自下列无脊椎害虫防治剂中的一种：

(b1)新烟碱类，

(b2)胆碱酯酶抑制剂，

(b3)GABA调节的氯离子通道阻滞剂，

(b4)钠通道调节剂，

(b6)章鱼胺受体配体，

(b7)沙蚕毒素类似物；

其中，所述组分(b)选自(b1)新烟碱类，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为40:1～1:25；

或者，所述组分(b)选自(b2)胆碱酯酶抑制剂，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为35:1～1:20；

或者，所述组分(b)选自(b3)GABA调节的氯离子通道阻滞剂，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为30:1～1:20；

或者，所述组分(b)选自(b4)钠通道调节剂，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为30:1～1:25；

或者，所述组分(b)是一种选自(b6)章鱼胺受体配体，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为45:1～1:30；

或者，所述组分(b)是一种选自(b7)沙蚕毒素类似物，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为20:1～1:15。

9.根据权利要求8所述的协同混合物，其特征在于，所述组分(b)选自(b1)新烟碱类，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为25:1～1:15；

或者，所述组分(b)选自(b2)胆碱酯酶抑制剂，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为20:1～1:10；

或者，所述组分(b)选自(b3)GABA调节的氯离子通道阻滞剂，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为15:1～1:10；

或者，所述组分(b)选自(b4)钠通道调节剂，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为15:1～1:15；

或者，所述组分(b)是一种选自(b6)章鱼胺受体配体，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为20:1～1:15；

或者，所述组分(b)是一种选自(b7)沙蚕毒素类似物，且所述组分(a)与组分(b)的质量比为15:1～1:10。

10.一种协同组合物，其特征在于，所述协同组合物包含生物学有效量的权利要求8或9所述的协同混合物、稀释剂和助剂。