CN103930115A - 药物纳米粒组合物 - Google Patents

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D·赫尔曼斯
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Abstract

本发明涉及糖皮质激素拮抗剂的纳米粒在治疗眼和非眼病症中的用途，包含它们的组合物及其制备方法。

Description

药物纳米粒组合物
发明领域
本发明涉及糖皮质激素拮抗剂的纳米粒在治疗眼和非眼病症中的用途，包含它们的组合物及其制备方法。
发明背景
据报道，米非司酮(又称为RU38486或RU486，糖皮质激素拮抗剂)能降低兔眼的眼内压(IOP)(Phillips,C.,Green,K.,Gore,S.,Cullen,P.&Campbell,M.Lancet,767-768(1984))。作者建议，如果将米非司酮的高眼压作用如兔一样应用于人，该活性剂(或具有更大水溶性的类似物)可能在治疗慢性开角型青光眼和高眼压症，以及慢性闭角型青光眼(虹膜切除术或激光虹膜切开术后)、婴儿青光眼，以及甚至一些继发性青光眼时是有价值的。
美国专利No6090798要求保护治疗GLC1A青光眼的方法，该方法包括施用药学有效量的糖皮质激素拮抗剂，优选米非司酮，将其公开的全部内容并入本文作为参考。WO2007/025275要求保护预防皮质类固醇诱导的有害作用的方法，该方法包括以足以抵消有害作用的量施用的类固醇拮抗剂，将其公开的全部内容并入本文作为参考。WO2007/083145要求保护具有糖皮质激素受体拮抗剂活性并且clogP值小于5的化合物在制备用于治疗眼病症的药物中的用途，将其公开的全部内容并入本文作为参考。后一专利申请测定了滴注米非司酮后的兔眼内压，并且显示，与载体处理组相比，米非司酮在3或4小时没有诱导IOP统计学显著降低，尽管在这些时间点亲脂性较小的物质RU42868和RU42698显示出作用。
非米司酮用于青光眼的显著缺点是它的水溶性差，从而限制了有效量的物质到达作用部位。因此，到目前为止，没有使用糖皮质激素拮抗剂对青光眼治疗能成功注册。因此，期望发现一种在局部应用于眼或眼周围时能提高米非司酮(以及其它糖皮质激素拮抗剂)的生物利用度的方法。
发明概述
本发明涉及糖皮质激素拮抗剂的纳米粒、特别是米非司酮在治疗眼和非眼病症、特别是高眼压症中的用途。该纳米粒具有改善糖皮质激素拮抗剂的生物利用度的作用，尤其是当通过眼途径施用时。
在本发明的第一方面，提供了包含糖皮质激素拮抗剂或其生理学可接受的盐、复合物或前药的纳米粒的药物组合物，其用作药物用于治疗或预防人或非人个体的眼病症。该组合物可以局部施用于眼或眼周围。
药物组合物特别可以用于治疗或预防与升高的眼内压相关的眼疾病，尤其是所有形式的青光眼，例如原发性青光眼，包括原发性闭角型青光眼、原发性开角型青光眼、色素性青光眼、剥脱性青光眼，发育性青光眼，包括原发性先天性青光眼、婴儿青光眼、遗传性青少年和早发性开角型青光眼、与家族疾病的遗传有关的青光眼，继发性青光眼，包括炎性青光眼、晶体溶解性青光眼、继发于眼内出血的青光眼、外伤性青光眼、新生血管性青光眼、药物诱导的青光眼，或多方面起因的青光眼，即毒性青光眼。适合地，该组合物旨在将升高的眼内压降至正常水平。正常的眼内压通常被定义为10mmHg至20mmHg。
特别地，药物组合物可以用于治疗或预防类固醇诱导的青光眼。
作为本发明的进一步的方面，提供了糖皮质激素拮抗剂或其生理学可接受的盐、复合物或前药的纳米粒的药物组合物，其用作药物用于治疗或预防涉及新生血管形成的眼病症，和/或特别用于治疗或预防选自下列的眼病症：年龄相关的黄斑变性，眼睑炎，脉络膜新生血管形成，视网膜新生血管形成，角膜新生血管形成，眼组织胞浆菌病综合征，病理性近视，血管样条纹，特发性障碍，脉络膜炎，脉络膜破裂，上覆脉络痣(overlyingchoroid nevi)，贝斯特病，斯塔加特病，伏格特-小柳-原田综合征，弓形体病，中心性浆液性脉络膜视网膜病变，糖尿病视网膜病变和其它增殖性视网膜病变，早产儿的视网膜病变，弹性假黄瘤，静脉或动脉阻塞，颈总动脉阻塞性疾病，慢性眼色素层炎/玻璃体炎，分枝杆菌感染，贝赫切特病，感染引起的视网膜炎，视窝，扁平部睫状体炎(par planitis)，慢性视网膜脱离，高粘滞性综合征，毛细血管血管瘤，包括希-林病，激光后并发症，流行性角膜结膜炎，维生素A缺乏症，隐形眼镜过度磨损，过敏性角膜炎，上缘角膜炎，翼状胬肉干燥性角膜炎，舍格伦病，红斑痤疮，疱性角结膜病(phylectenulosis)，分枝杆菌感染，脂质变性，细菌性溃疡，真菌性溃疡，单纯疱疹感染，带状疱疹感染，原生动物感染，莫伦溃疡，Terrien边缘性变性，边缘性角质层分离，巩膜炎，斯-约病，类天疱疮角膜放射状切开术和角膜移植排斥。
作为本发明的进一步的方面，提供了在需要的人或非人患者中治疗或预防青光眼和/或眼内压升高或其它眼病症的方法，该方法包括给患者施用有效量的包含糖皮质激素拮抗剂或其生理学可接受的盐、复合物或前药的纳米粒的组合物。该方法可以进一步包括对有眼内压升高症状的患者作在先检查和/或对患者存在的青光眼或其它眼病症的诊断。
作为本发明的进一步的方面，提供了一种包含糖皮质激素拮抗剂或其生理学可接受的盐、复合物或前药的纳米粒的组合物，其用于制备用于在人或非人患者中治疗或预防青光眼和/或眼内压升高或其它眼病症的药物。
根据本发明的进一步的方面，提供了包含糖皮质激素拮抗剂或其生理学可接受的盐、复合物或前药的纳米粒的药物组合物，其用作药物，例如用于在人或非人个体中治疗性和/或预防性治疗非眼病症。
药物组合物特别可以用于治疗或预防引起皮质醇水平升高的疾病。
建议使用糖皮质激素拮抗剂作为治疗性和/或预防性治疗的疾病有：神经精神病症，例如精神病性重症抑郁，双相性抑郁，精神分裂症和认知障碍；高血压；库欣综合征；肥胖；肌萎缩性侧索硬化；子宫内膜异位症；子宫肌瘤；脑膜瘤；以及某些癌症，例如乳癌，卵巢癌和雄激素非依赖性前列腺癌。糖皮质激素拮抗剂、优选米非司酮可以用作堕胎剂(特别是在怀孕的前两个月)和(通常以较小的剂量)用作紧急避孕剂。
作为本发明的进一步的方面，提供了包含糖皮质激素拮抗剂或其生理学可接受的盐、复合物或前药以及至少一种胆汁酸化合物的纳米粒的药物组合物。组合物中可以任选存在另外的药学可接受的赋形剂，例如至少一种粘膜粘附组分。所述另外的药学可接受的赋形剂可以存在于纳米粒中，存在于组合物中而非纳米粒中，或者存在于纳米粒和组合物中的其它部分。
已经显示包含本发明组合物的纳米粒具有提高的生物利用度，从而使得药理学有效量的糖皮质激素拮抗剂可以递送透过角膜。
发明详述
本发明涉及糖皮质激素拮抗剂的纳米粒在治疗眼和非眼病症、特别是高眼压症中的用途，及其制备方法。
米非司酮是已知的糖皮质激素拮抗剂之一，已经显示对动物模型的IOP降低具有有限的效果。米非司酮的水溶性差是限制其生物利用度的显著缺点，从而限制了其治疗青光眼的发展。需要改善米非司酮的生物利用度。已用DL-丙交酯/乙交酯共聚物制备包含米非司酮的纳米粒(W.He,S.W.Horn和M.D.Hussain,International Journal of Pharmaceutics,334(2007)173-178，将其公开的全部内容并入本文作为参考)来改善口服生物利用度，并且维持米非司酮的释放至少3天，以有效控制繁殖，特别是在山狗(coyotes)中。虽然这些纳米粒对于长期口服给药而言很有利，但是作者显示，与60%未包衣的米非司酮相比，24小时后纳米粒的米非司酮体外释放入介质中的仅为40%，表明这些纳米粒不适合局部用于眼睛。
为了解决局部施用于眼后米非司酮或其它糖皮质激素拮抗剂的生物利用度改善问题，我们已经显示了纳米粒与未配制的米非司酮相比在体外能更大的增加角膜通透性。这种通透性增加将增加生物利用度，并且因此有可能导致IOP有较大幅度的降低。
术语“糖皮质激素拮抗剂”是指具有糖皮质激素拮抗活性的多种类固醇和非类固醇化合物中的任何一种(即有作为又称为NR3C1的糖皮质激素受体拮抗剂的活性)。糖皮质激素拮抗剂通常是水不溶性的或者水溶性差的。不溶性或水溶性差的糖皮质激素拮抗剂的实例包括米非司酮、四氢可的索、比卡鲁胺(biclalutamide)、nilretamide、坦索洛新和睾内酯。进一步的实例包括水溶性差的物质11-氧杂皮质醇、11-氧杂泼尼松龙、皮质醇氧杂环丁酮、地塞米松氧杂环丁酮、甲磺酸皮质醇、甲磺酸地塞米松、可的松丙酮化合物(acetonide)、地塞米松丙酮化合物、11-脱氧皮质醇，Δ1,9(11)-11-脱氧皮质醇、17α-甲基睾酮和孕酮。特别优选的是米非司酮。
术语“生理学可接受的”是指在合理的医学和兽医判断范围内适合用于与人和更低等动物的细胞接触，而没有不适当的毒性、刺激性、过敏响应等，并且与合理的利益/风险比例相称。“生理学不可接受的”指其不适合这种应用。
术语“盐”是指用于本发明的任何化合物的无机和有机酸加成盐，以及碱加成盐，如果这种盐的形成是可能的话。这些盐可以在化合物的最后分离和纯化过程中原位制备。特别地，酸加成盐可以通过分别将纯化的化合物以其游离碱形式与适合的有机或无机酸反应并且分离所形成的盐来制备。参见例如S.M.Berge等人,Pharmaceutical Salts,J.Pharm.Sci.,66:第1-19页(1977)，将其并入本文作为参考。碱加成盐也可以通过分别将纯化的化合物以其酸形式与适合的有机或无机碱反应并且分离所形成的盐来制备。碱加成盐包括药学可接受的金属盐和胺盐。
适合的酸加成盐的实例是与选自盐酸、硫酸、磷酸和硝酸的酸形成的那些。适合的碱加成盐的实例是与选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铵的碱形成的那些。
术语“前药”是指在体内通过裂解一个或多个生理学不稳定的离去基团或通过进行生理学引发的化学反应，例如通过胃肠道或血液中的水解，快速转化生成母体化合物的任何化合物。对前药的深入讨论提供如下：Design of Prodrugs,H.Bundgaard编辑,Elsevier,1985；Methods inEnzymology,K.Widder等人编辑,Academic Press,42,第309-396页,1985；A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑,第5章；Design and Applications of Prodrugs,第113-191页,1991；Advanced Drug Delivery Reviews,H.Bundgard,8,第1-38页,1992;Journal of Pharmaceutical Sciences,77,第285页,1988；Chem.Pharm.Bull.,N.Nakeya等人,32,第692页,1984；Pro-drugs asNovel Delivery Systems,T.Higuchi和V.Stella,A.C.S.Symposium Series的第14卷,和Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche编辑,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，将其并入本文作为参考。
纳米粒
术语“纳米粒”是指可以独立使用，或者优选地在优化用来递送纳米粒、例如药物递送的包含纳米粒和其它化合物的组合物中使用的一种或多种颗粒。本发明的纳米粒具有特征尺寸(通常指“大小”)，例如平均直径小于10μm，例如小于10、5、2或1μm。在优选的实施方案中，本发明的纳米粒的平均直径(与“平均尺寸”同义)范围为0.01μm(10nm)至约5μm(5000nm)。在另一个优选的实施方案中，本发明的纳米粒具有小于约1μm的特征平均直径，即在nm大小的范围内。对于详细说明纳米粒平均直径的本发明的实施方案而言，这种平均直径可以确定为“平均有效颗粒直径”，其可以通过例如光散射法(例如光子相关光谱、激光衍射、小角激光光散射(LALLS)、中角激光光散射(MALLS))，流变学或显微镜学(光或电子)测定。优选的方法是光子相关光谱，例如使用Beckmann Coulter DelsaNano C粒度分析仪。
根据本发明的糖皮质激素拮抗剂的纳米粒优选具有2000nm或更小的直径，并且优选的颗粒分布使得大于95%的颗粒具有10-2000nm的直径，更优选大于95%的颗粒具有10-1000nm或更小的直径，并且最优选大于95%的颗粒具有10-220nm或更小的直径。
纳米粒包含至少一种糖皮质激素拮抗剂。适合地，纳米粒可以另外包含至少一种胆汁酸化合物。任选地，纳米粒包含至少一种粘膜粘附组分。任选地，纳米粒包含其它成分。
适合地，糖皮质激素拮抗剂(或全部)占纳米粒的至少80%w/w。
粘膜粘附组分
本发明的组合物可以任选包含粘膜粘附组分，代表性的有粘膜粘附聚合物。适合的粘膜粘附聚合物的实例包括泊洛沙姆，例如泊洛沙姆L44、泊洛沙姆F68，卡波姆和纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素。
粘膜粘附组分的加入有利于纳米粒组合物在眼的保留，从而增强纳米粒中活性成分的渗透性和生物利用度。
粘膜粘附组分可以存在于纳米粒之中或之上，或者可以单独存在于载体中。当粘膜粘附组分包含于纳米粒中时，其通常以0.1至5%w/w的量存在。当粘膜粘附组分包含于组合物中而非纳米粒中时，其通常以0.1至25%w/w的量存在。
胆汁酸化合物
术语“胆汁酸化合物”包括胆汁酸和盐，并且指包括但不限于类固醇酸或其盐的化合物，包括胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、石胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸，其衍生物，及其混合物。该术语旨在包括本领域技术人员确认为胆汁酸或胆酸盐衍生物的任何此类化合物。术语“胆汁酸盐”包括胆汁酸盐的混合物。示例性的胆汁酸盐包括二羟基胆酸的盐，所述的二羟基胆酸例如脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸，以及三羟基胆酸的盐，所述的三羟基胆酸例如胆酸、甘氨胆酸和牛磺胆酸。酸加成盐包括钠和钾盐。优选的胆汁酸化合物是脱氧胆酸盐，例如脱氧胆酸钠。至于纳米粒散重(bulkweight)中存在的胆汁酸化合物的量，通常的量范围为1-20%w/w，优选1-10%w/w，最优选1-5%w/w。
纳米粒的制备
科学文献提供了许多生产纳米粒的方法。例如，WO2010/080754公开了水不溶性化合物纳米粒的制备方法，将其公开的全部内容并入本文作为参考。这些纳米粒在存在一种或多种胆汁酸化合物形成时具有窄的大小分布。其它类型的稳定纳米粒包括壳聚糖纳米粒，人血清白蛋白纳米粒，二氧化硅纳米球，PEG化芯-壳纳米粒，生物可降解的PLGA(聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯))颗粒，PLA(聚乳酸)、PGA、PLG(聚(D,L-乙交酯))聚合纳米粒，具有水不溶性活性成分以纳米粒分散在整个基质中的由聚合材料制得的水溶性多孔基质，生物相容的麦醇溶蛋白纳米粒，低pH敏感的PEG稳定化质粒-脂质纳米粒，生育酚衍生物稳定化的纳米尺寸的乳液颗粒，PLA-PEG纳米粒，亲水性蛋白偶联载脂蛋白E构成的纳米粒，可生物降解的聚(ε-己内酯)纳米粒，结合乳糖酸的生物素化聚乙二醇和羧甲基右旋糖苷磁性纳米粒。
一种制备糖皮质激素拮抗剂或其生理学可接受的盐、复合物或前药的纳米粒的适合方法包括将糖皮质激素拮抗剂溶于有机溶剂例如甲醇、乙醇、丙酮中，然后将所述溶液滴加到剧烈搅拌的胆汁酸化合物(或其一种或多种)水溶液中。在加入糖皮质激素拮抗剂溶液前或者在加入糖皮质激素拮抗剂溶液后，可以任选向胆汁酸化合物溶液中加入聚合物(例如粘膜粘附聚合物)水溶液。
结晶/非结晶/无定形。
在某些实施方案中，纳米粒的一种或多种水不溶性化合物组分(即糖皮质激素拮抗剂或其组合)基本上是结晶的；在其它实施方案中，一种或多种化合物基本上是非结晶的。术语“基本上是结晶的”是指纳米粒中高百分比的一种或多种水不溶性化合物表现为三维空间中长程有序的情况，例如超过几个分子的距离。“基本上是非结晶的”，或者等同于“基本上无定形”，是指高百分比的一种或多种化合物缺乏长程三维有序性的情况，并且不仅包括基本上无序的物质，而且包括可能低程度有序的物质，但是这种有序性低于三维和/或仅在短距离内，例如几个分子的距离。本发明特别涉及基本上非结晶的/基本上无定形的一种或多种药物化合物的情形，因为非结晶/无定形形式的低溶解度药物相对于结晶形式的药物在水性应用环境中能提供更大的药物水溶液浓度。因此，本发明特别涉及纳米粒中的一种或多种水不溶性化合物，其中一种或多种化合物基本上是非结晶的，即纳米粒中有高百分比的一种或多种水不溶性化合物是非结晶形式，例如纳米粒中至少有约70%、71%、72%、...97%、98%、99%等的一种或多种化合物是非结晶形式。非结晶度优选用作为整体的纳米粒集合中非结晶的一种或多种化合物的百分比评价(即作为纳米粒主体(bulk)的函数)，即当纳米粒制剂中占一种或多种水不溶性化合物总重量的至少约70重量%、71重量%、72重量%、...97重量%、98重量%、99重量%等是非结晶形式时。然而，除了表示为wt%外，在某些情况下百分比可以基于单独的或仅仅少量的纳米粒测定(即非主体百分比)。或者，非结晶度可以表示为对样本中结晶化合物组织最大量的限制，例如结晶度不超过约20、19、18、...3、2、1%等。结晶化合物的量可以通过偏振光显微镜、粉末X-射线衍射(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)、固态核磁共振(NMR)或者通过任何其它适合的测量方法来测定。
多分散性指数(PDI)。术语“多分散性指数”被定义为样本分布宽度的量度，并且通常被定义为相关衰变率分布的相对方差，如本领域技术人员公知的。参见BJ.Fisken,“Revisiting the method of cumulants for theanalysis of dynamic light-scattering data”,Applied Optics,40(24),4087-4091(2001)关于累积直径和多分散性的讨论。优选地，纳米粒的多分散性小于0.8，优选小于0.5，并且更优选小于0.3，并且最优选小于0.2。
药物组合物
本发明上下文中的术语“药物组合物”是指包含活性剂以及包含另外的一种或多种药学可接受的载体的组合物。组合物可以进一步包含选自例如稀释剂、佐剂、赋形剂、载体、防腐剂、乳化剂、助悬剂、抗细菌剂、抗真菌剂和润滑剂的成分。组合物可以采用例如液体制剂的形式，包括混悬剂、喷雾剂、乳剂和溶液剂。技术和配制通常可以参见Remington,TheScience and Practice of Pharmacy,Mack Publishing Co.,Easton,PA，最新版。
本发明的组合物可以与一种或多种进一步的活性成分联合应用，特别是一种或多种适合施用于眼或治疗眼病症的进一步的药物活性成分。示例性的进一步的活性成分包括糖皮质激素化合物，例如类固醇，还有前列腺素和β-阻断剂。
本发明的组合物可以包含糖皮质激素拮抗剂(或多于一种)，任选还含有一种或多种进一步的药学活性成分。或者，上面提及的进一步的活性成分还可以配制用于通过与本发明组合物相同或不同的途径分开施用。
特别优选的是米非司酮与地塞米松的组合或者米非司酮与马来酸噻吗洛尔的组合。
本发明的药物组合物通常包含糖皮质激素拮抗剂的纳米粒(所述纳米粒任选含有其它成分)以及一种或多种药学可接受的载体。这里提供了制备包含含纳米粒组合物和生理学可接受载体的药物组合物的方法，该方法包括将所述含纳米粒的组合物与生理学可接受的载体混合。最适合的载体是水，任选还有一种或多种眼用佐剂组分，例如选自缓冲剂、助悬剂和/或增粘剂、润湿剂和/或增溶剂、防腐剂、络合剂、张力修饰组分(例如含有约0.05%至1.0%w/v的氯化钠)，及其组合。
本发明的组合物可以包含粘膜粘附组分，特别是当其尚未存在于纳米粒中时。
适合地，药物组合物可以配制为水性混悬液。
适合地，组合物与天然泪液相比是等渗的或略低渗的，即具有200至300mOsmol/kg的重量克分子渗透浓度。适合地，组合物的pH为4.5至8。
助悬剂和/或增粘剂的实例包括卡波姆和基于纤维素的聚合物。优选的聚合物是卡波姆，或羧甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素，或者更优选为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。其它聚合物，例如羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯醇也可以使用。任选地，可以使用多于一种的增粘剂。
润湿剂和/或增溶剂的实例包括泊洛沙姆、聚山梨酯、壬苯醇醚-9、辛苯昔醇-8、聚乙二醇10油醚、月桂基硫酸钠和脱水山梨醇酯。
络合剂的实例包括乙二胺四乙酸二钠，乙二胺四乙酸钙二钠和乙二胺四乙酸。
适合的防腐剂的实例包括苯扎氯铵和十六烷三甲基卤化铵。
张力修饰组分的实例包括甘露醇和氯化钠。
本发明的组合物还可以包含通常用于施用途径(尤其是用于眼施用)的其它组分。
药物组合物或纳米粒可以任选被冻干成干燥粉末，并且能很容易地用水性介质重构为与冻干前大致相同的纳米粒尺寸分布。
在将药物组合物的成分混合后，组合物优选与说明书包装，用于在人或非人个体中治疗或预防青光眼或其它眼病症或本文提及的其它非眼病症，所述的说明书通常包括剂量信息、关于适合施用途径和方案的信息以及所述预期用途相关的安全信息。
治疗、施用途径、剂量
本发明组合物的治疗用途可以处于医学或兽医的监督或控制之下，或者可以自我施用(在人的情况下)，或者在没有兽医资格的人的控制下(在非人动物的情况下)。
根据本发明的药物组合物可以以单位剂量的形式提供，其中通常将一个或多个单位剂量施用于个体。或者，药物组合物可以以不包含单位剂量的形式提供，并且在那种情况下，适合的剂量通常被测定出来用于施用。
根据本发明的纳米粒组合物主要用于施用于眼或眼周围，但是确切的位置将取决于被治疗的适应证。例如，可以对眼角膜施用。对于治疗青光眼，施用至角膜是最适合的。或者，可以施用于眼的附件。
施用的糖皮质激素拮抗剂(例如米非司酮)的适合的量取决于待治疗的适应证及其严重程度。例如，每天至多600mg用于治疗双相性精神障碍可能是适合的，至多10mg的阴道片可能适用于减少子宫肌瘤大小，以及每天至多200mg可能适用于雄激素非依赖性前列腺癌。在青光眼的治疗中，历经至多3个月的时间每天至多50mg可能适用于降低眼内压。
除非另有说明，否则本文中提到的百分比值用w/w计算。
适合地，与非纳米粒形式的相同活性成分相比，包含糖皮质激素拮抗剂的纳米粒的药物组合物显示出糖皮质激素拮抗剂的生物利用度的增强，特别是当局部施用于眼时。与非纳米粒形式的相同活性成分的溶液组合物相比，米非司酮的纳米粒可以显示出对生物组织的活性渗透加强。适合地，药物组合物可以是包含糖皮质激素拮抗剂的纳米粒的眼用组合物，所述的糖皮质激素拮抗剂优选米非司酮，与非纳米粒形式的相同活性成分的溶液组合物相比，其显示出糖皮质激素拮抗剂对角膜的渗透增强。
由于与非纳米粒形式的相同活性成分的溶液组合物相比对角膜的活性渗透增强，包含糖皮质激素拮抗剂的纳米粒的药物组合物可以有效降低眼内压。
实施例
本发明以及一些其优选的特征通过以下实施例来详细说明，但不会受到限制。
以下实施例1-5和8-11中描述的米非司酮的纳米粒组合物使用同WO2010/080754中描述的类似方法制备，将其全部内容并入本文作为参考。
在所有的这些实施例中，粒度和PDI应用光子相关光谱法在BeckmanCoulter DelsaNano C粒度分析仪上测定。
实施例1
在室温，将米非司酮(12.5mg)的甲醇溶液(0.25mL，50mg/mL)滴加到剧烈搅拌的脱氧胆酸钠(DOC)水溶液(10mL，10mg/mL)中。所得的米非司酮纳米粒被发现具有175nm直径的平均粒径，PDI为0.168，并且在5℃贮存1小时没有实质性改变。
实施例2
在室温，将米非司酮(9mg)的甲醇溶液(0.15mL，60mg/mL)滴加到剧烈搅拌的水(5mL)中，或者剧烈搅拌的脱氧胆酸钠(DOC)水溶液(5mL，2、4、5、6、10mg/mL)中。所得米非司酮纳米粒的平均粒径示于下表：
DOC溶液浓度(mg/mL) 直径(nm)
0 >8000
2 195
4 168
5 175
6 171
10 162
该实施例表明，在该过程中不使用胆汁酸，就不能生成米非司酮纳米粒。在所述过程中使用2至10mg/mL水平的胆汁酸有助于纳米粒的形成。
实施例3
在室温，将米非司酮(125mg)的甲醇溶液(2.5mL，50mg/mL)滴加到剧烈搅拌的脱氧胆酸钠(DOC)水溶液(100mL，10mg/mL)中。加入泊洛沙姆水溶液(L44，1mL，20mg/mL)。浓度为1.21mg/mL的米非司酮纳米粒具有152nm的平均粒径，PDI为0.214。所述平均粒径在5℃贮存22天后保持相似，如下所示：
实施例4
在室温，将米非司酮(525mg)的乙醇溶液(7.5mL，70mg/mL)滴加到剧烈搅拌的脱氧胆酸钠(DOC)水溶液(300mL，10mg/mL)中。加入泊洛沙姆水溶液(L44，3mL，20mg/mL)，然后是泊洛沙姆水溶液(F68，120mL，100mg/mL)，然后是蔗糖水溶液(120mL，100mg/mL)。将该中间纳米悬浮液以5mL等份分装到冻干小瓶中，冻干，并且在真空密封。在冻干前，纳米悬浮液在0.95mg/mL时的平均粒径为275nm，PDI为0.200。在室温1小时后，该纳米悬浮液的粒径为276nm，PDI为0.201。
实施例5
在室温，将米非司酮(162.5mg)的乙醇溶液(2.5mL，65mg/mL)滴加到剧烈搅拌的脱氧胆酸钠水溶液(100mL，10mg/mL)中。加入泊洛沙姆水溶液(L44，1mL，20mg/mL)。在制备后如上立即测定纳米悬浮液的平均粒径为154nm，PDI为0.146。加入泊洛沙姆水溶液(F68，20mL，100mg/mL)，然后是蔗糖水溶液(20mL，100mg/mL)。将所得溶液在过冷丙酮浴中冷冻并且大量(bulk)冻干。
在冻干并且重构后如上立即测定平均粒径均小于200nm，如下所示：
浓度(mg/mL) 直径(nm) PDI
1 131 0.071
2 168 0.141
3 184 0.144
实施例6米非司酮固体纳米粒的稳定性研究。
将数小瓶如实施例4制备的米非司酮纳米粒冻干得到4.4mg/小瓶，在5℃贮存直到重构用于粒度分析。
在冻干后，用注射用水重构后的纳米悬浮液样品具有如下的平均粒径和PDI：
重构时间(月) 浓度(mg/mL) 平均粒径(nm) PDI
1 1 119 0.248
1 2 196 0.213
6 1 155 0.178
6 2 204 0.249
用生理盐水重构的纳米悬浮液样品具有如下的平均粒径和PDI：
重构时间(月) 浓度(mg/mL) 平均粒径(nm) PDI
1 1 142 0.203
1 2 151 0.228
6 1 90 0.299
6 2 116 0.267
实施例7
将如实施例3制备的米非司酮纳米粒悬浮液(1600mL)以40mL等份冻干。在冻干并且重构后如上立即测定平均粒径，如下表所示：
浓度(mg/mL) 直径(nm) PDI
1 133 0.168
2 184 0.207
将这些大量冻干的样品重构至与冻干和重构的单个剂量单位相似的纳米粒尺寸。
实施例8
在室温，将米非司酮(175mg)的乙醇溶液(2.5mL，70mg/mL)滴加到剧烈搅拌的脱氧胆酸钠(10mg/mL)和泊洛沙姆(F68，2mg/mL)的混合物的水溶液(100mL)中。加入泊洛沙姆水溶液(F68，20mL，100mg/mL)，然后是蔗糖水溶液(40mL，100mg/mL)。将该中间纳米悬浮液以5mL等份分装到冻干小瓶中，冻干，并且在真空密封。在冻干并且重构后如上立即测定的平均粒径为
浓度(mg/mL) 直径(nm) PDI
1 138 0.161
2 170 0.246
这些粒径与实施例3中的那些一致。
实施例9
在室温，将米非司酮(8.75mg)的乙醇溶液(0.125mL，70mg/mL)滴加到剧烈搅拌的脱氧胆酸钠水溶液(5mL，5mg/mL)中。加入泊洛沙姆水溶液(L44，0.05mL，20mg/mL)，然后是泊洛沙姆水溶液(F68，2mL，100mg/mL)，然后是蔗糖水溶液(2mL，100mg/mL)。
在完成该过程后30分钟立即测定平均粒径，如下表所示。
实施例10
在室温，将米非司酮(8.75mg)的乙醇溶液(0.125mL，70mg/mL)滴加到剧烈搅拌的脱氧胆酸钠水溶液(5mL，10mg/mL)中。加入泊洛沙姆水溶液(L44，0.05mL，20mg/mL)，然后是蔗糖水溶液(2mL，100mg/mL)。
在完成该过程后30分钟立即如上测定平均粒径。
实施例11
在室温，将米非司酮(8.75mg)的乙醇溶液(0.125mL，70mg/mL)滴加到剧烈搅拌的脱氧胆酸钠溶液(10mg/mL)和泊洛沙姆(F68，2mg/mL)的水溶液(5mL)中。加入泊洛沙姆水溶液(L44，0.05mL，20mg/mL)，然后是泊洛沙姆水溶液(F68，0.1mL，100mg/mL)，然后是蔗糖水溶液(2mL，100mg/mL)。
如上测定纳米混悬剂的平均粒径为：
实施例12
本研究的目的是比较两种浓度的悬浮在生理盐水中的米非司酮纳米粒和两种米非司酮的悬浮液组合物在体外透过兔角膜的跨角膜渗透。
米非司酮纳米粒根据实施例6制备。试验的两种米非司酮悬浮液组合物与WO2007/083145和Phillips等人(1984)(参见以上)中描述的那些相似(分别参见下面的第3组和第4组)。
组合物简述如下：
HPβCD=羟丙基-β-环糊精，HPMC=羟丙基甲基纤维素。
将新鲜获得的兔角膜安装到修饰的Ussing室中，并且将所述剂量的组合物加入到每个角膜上皮侧的供料室中。历经24小时监测每个组合物中米非司酮的跨角膜渗透。在特定时间取出多等份，使用带UV检测器的高效液相色谱法(HPLC)测定接收室中的米非司酮的浓度。计算每个组合物的通量(渗透率)、渗透性和浓度-时间曲线下面积(AUC)值。通过HPLC分析给药前和给药后等份来评价稳定性。
当与1mg/mL浓度的纳米粒比较时，观察到2mg/mL浓度的纳米粒具有与剂量成比例的通量增加。米非司酮(2mg/mL)(第3组)和米非司酮纳米粒(1mg/mL)(第1组)显示出相似的通量和AUC0-4值。10mg/mL米非司酮组合物(第4组)的渗透性和暴露最低，可能是因为溶解度有限和缺乏渗透增强剂。2mg/mL浓度纳米粒(第2组)的暴露和通量最高，至多4小时。这些数据表明，通过给药后至少2小时，第2组纳米粒组合物(2mg/mL)的米非司酮在兔角膜中跨角膜渗透的暴露最高，而第4组的米非司酮组合物(10mg/mL，在载体0.3%HPMC中)最低。
表.兔跨角膜渗透评估：多种米非司酮组合物的通量和渗透性值
所有供料室组合物和接收室溶液中的米非司酮都认为是稳定的。
该实施例表明，与根据WO2007/083145中实施例配制的米非司酮(第3组)或根据Phillips等人(1984)配制的米非司酮(第4组)相比，米非司酮纳米粒(即第1和2组)提供了增加的通过角膜的渗透性。
前面大体上描述了本发明但没有限制。变通和修饰对于所属技术领域的技术人员而言是显而易见的，并且旨在包括在本申请和之后专利的范围内。
在整个说明书和后面的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含”和变通例如“包括”和“含有”应被理解为隐含包括规定的整数、步骤、整数的组或步骤的组，但不会排除任何其它整数、步骤、整数的组或步骤的组。

Claims (35)

1.药物组合物，其包含糖皮质激素拮抗剂或其生理学可接受的盐、复合物或前药的纳米粒，其用作药物用于在人或非人个体中治疗或预防眼病症。
2.根据权利要求1的药物组合物，其用于局部施用于眼或眼周围。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其用于治疗或预防与眼内压升高相关的眼病症。
4.根据权利要求1或2的药物组合物，其中药物被用于或欲被用于将升高的眼内压降低到正常水平。
5.根据权利要求1或2的药物组合物，其中药物被用于或欲被用于治疗或预防青光眼，例如原发性青光眼，包括原发性闭角型青光眼、原发性开角型青光眼、色素性青光眼、剥脱性青光眼，发育性青光眼，包括原发性先天性青光眼、婴儿青光眼、与家族疾病的遗传有关的青光眼，继发性青光眼，包括炎性青光眼、晶体溶解性青光眼、继发于眼内出血的青光眼、外伤性青光眼、新生血管性青光眼、药物诱导的青光眼，或多方面起因的青光眼，即毒性青光眼。
6.根据权利要求1至3任一项的药物组合物，其用于治疗或预防类固醇诱导的青光眼。
7.根据权利要求1或2的药物组合物，其用于治疗或预防其中涉及新生血管形成的眼病症。
8.根据权利要求1或2的药物组合物，其用于治疗或预防选自下列的疾病：年龄相关的黄斑变性，眼睑炎，脉络膜新生血管形成，视网膜新生血管形成，角膜新生血管形成，眼组织胞浆菌病综合征，病理性近视，血管样条纹，特发性障碍，脉络膜炎，脉络膜破裂，上覆脉络痣，贝斯特病，斯塔加特病，伏格特-小柳-原田综合征，弓形体病，中心性浆液性脉络膜视网膜病变，糖尿病视网膜病变和其它增殖性视网膜病变，早产儿的视网膜病变，弹性假黄瘤，静脉或动脉阻塞，颈总动脉阻塞性疾病，慢性眼色素层炎/玻璃体炎，分枝杆菌感染，贝赫切特病，感染引起的视网膜炎，视窝，扁平部睫状体炎，慢性视网膜脱离，高粘滞性综合征，毛细血管血管瘤，包括希-林病，激光后并发症，流行性角膜结膜炎，维生素A缺乏症，隐形眼镜过度磨损，过敏性角膜炎，上缘角膜炎，翼状胬肉干燥性角膜炎，舍格伦病，红斑痤疮，疱性角结膜病，分枝杆菌感染，脂质变性，细菌性溃疡，真菌性溃疡，单纯疱疹感染，带状疱疹感染，原生动物感染，卡波西肉瘤、莫伦溃疡，Terrien边缘性变性，边缘性角质层分离，类风湿性关节炎、韦格纳结节病、巩膜炎，斯-约病，类天疱疮角膜放射状切开术和角膜移植排斥。
9.根据权利要求1至8任一项的药物组合物，其与一种或多种其它的药学活性成分一起应用。
10.根据权利要求9的药物组合物，其与一种或多种糖皮质激素化合物一起应用。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中糖皮质激素化合物是类固醇。
12.在需要的人或非人患者中治疗或预防青光眼和/或眼内压升高的方法，该方法包括给患者施用有效量的包含糖皮质激素拮抗剂或其生理学可接受的盐、复合物或前药的纳米粒的组合物。
13.根据权利要求12的方法，其还包括对有眼内压升高症状的患者作在先检查和/或对患者存在的青光眼的诊断。
14.根据权利要求1至13任一项的药物组合物或方法，其中纳米粒包含至少一种胆汁酸化合物。
15.药物组合物，其包含糖皮质激素拮抗剂或其生理学可接受的盐、复合物或前药以及至少一种胆汁酸化合物的纳米粒。
16.根据权利要求1至15任一项的药物组合物或方法，其中纳米粒包含至少一种粘膜粘附组分。
17.根据权利要求1至15任一项的药物组合物或方法，其中组合物而非纳米粒包含至少一种粘膜粘附组分。
18.根据权利要求1至17任一项的药物组合物或方法，其中纳米粒包含至少80%w/w的糖皮质激素拮抗剂。
19.根据权利要求1至18任一项的药物组合物或方法，其中纳米粒具有2000nm或更小的直径。
20.根据权利要求1至19任一项的药物组合物或方法，其中糖皮质激素拮抗剂是米非司酮或其生理学可接受的盐、复合物或前药。
21.根据权利要求1至20任一项的药物组合物或方法，其中组合物是水性混悬液。
22.根据权利要求1至21任一项的药物组合物或方法，其中组合物被配制为与天然泪液相比是等渗的或略低渗的，并且组合物的pH为4.5至8。
23.根据权利要求1至22任一项的药物组合物或方法，其中组合物包含选自下列的眼用辅助组分：缓冲剂、助悬剂和/或粘性诱导组分、络合剂、张力组分及其组合。
24.根据权利要求1至20任一项的药物组合物或方法，其中纳米粒被冻干成干燥粉末。
25.药物组合物，其包含糖皮质激素拮抗剂的纳米粒，其与非纳米粒形式的相同活性成分相比，显示出糖皮质激素拮抗剂的生物利用度增强。
26.根据权利要求25的药物组合物，其包含米非司酮的纳米粒，其与非纳米粒形式的相同活性成分的溶液组合物相比，显示出活性成分对生物组织的渗透增强。
27.眼用组合物，其包含糖皮质激素拮抗剂的纳米粒，其与非纳米粒形式的相同活性成分的溶液组合物相比，显示出糖皮质激素拮抗剂对角膜的渗透增强。
28.根据权利要求28的眼用组合物，其中糖皮质激素拮抗剂是米非司酮。
29.药物组合物，其包含糖皮质激素拮抗剂的纳米粒，其由于与非纳米粒形式的相同活性成分的溶液组合物相比对角膜的活性渗透增强，有效降低眼内压。
30.根据权利要求29的药物组合物，其中糖皮质激素拮抗剂是米非司酮。
31.药物组合物，其包含糖皮质激素拮抗剂或其生理学可接受的盐、复合物或前药的纳米粒，其用于在人或非人个体中治疗性和/或预防性治疗非眼病症。
32.根据权利要求31的药物组合物，其用于治疗或预防引起皮质醇水平升高的疾病。
33.根据权利要求31的药物组合物，其用于治疗或预防神经精神病症，例如精神病性重症抑郁、双相性抑郁、精神分裂症和认知障碍。
34.根据权利要求31的药物组合物，其用于治疗或预防高血压、库欣综合征、肥胖、肌萎缩性侧索硬化、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、脑膜瘤、乳癌、卵巢癌或雄激素非依赖性前列腺癌。
35.根据权利要求31的药物组合物，其用作堕胎剂或用作紧急避孕剂。
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