CN103920167A - MRI造影正增强多巴胺表面可控修饰的Gd2O3纳米粒子制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可用于MRI造影正增强多巴胺表面可控修饰的Gd2O3纳米粒子的制备及用途，提供了制备该MRI造影剂方法及其用途，属于生物成像技术领域，也属于纳米医学技术领域。本发明模仿海洋贻贝粘附蛋白，利用多巴胺对金属离子具有很强的螯合性质，通过邻苯二酚基团强锚作用对金属产生一定强度的束缚力，来进行超小Gd2O3纳米粒子表面可控多巴胺仿生修饰，得到可用于MRI造影正增强多巴胺表面可控修饰的Gd2O3造影剂DA-Gd2O3Gd2O3/DA。该发明对比增强效果明显，可以提高磁共振信号强度，使相关部位图像明亮，可以作为MRI T1加权正增强的造影剂。
Description
技术领域
本发明属于生物医学成像技术和纳米医学技术领域，涉及核磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)造影技术，具体涉及一种可用于MRI造影正增强多巴胺表面可控修饰的Gd2O3纳米粒子的制备方法，提供了作为T1加权正造影剂的新型生物材料。
背景技术
核磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)属于生物自旋成像技术，具有无放射性辐射损伤、空间分辨率高、三维可视及长效成像等优点。MRI作为临床诊断中的一种新型医用无损影像诊断技术，在人体内各个部位的成像应用非常广泛，被用于检查人体各部位的多种疾病，甚至可以检查组织的坏死，局部缺血以及各种恶性病变（即肿瘤），还可以对器官移植进行检测。但在实际工作中，磁共振信号差别不大，使成像灵敏度大大降低，不足以提供明显的图像明暗对比度，给临床诊断与鉴别带来很大困难，因此，在临床MRI检查中，常常需要使用磁共振造影剂(contrast agent)来提高正常组织与病变组织的图像对比度。造影剂利用病变组织与正常组织因含水量不同而出现的病变部位和正常部位的氢原子核密度和弛豫时间存在明显的差别，来改变体内局部组织中水氢质子弛豫率以提高两者的信号强度差异和图像对比度，发现及反映病变的特性、供血水平或显示体内器官的功能状态，以提高诊断的灵敏度和准确性。而超小Gd2O3纳米粒子在造影成像应用方面的研究备受关注。超小Gd2O3纳米粒子属于T1加权型造影剂，镧系元素Gd3+具有7个未成对电子，电子自旋磁矩大，具有相对较长的电子自旋弛豫时间，电场对称，易与水配位，且配位水分子数可达8～9个，顺磁性最好，弛豫效率高，可以增强核磁共振信号的强度，使图像变亮，而且弛豫速率和化学位移都与造影剂浓度呈很好的线性关系，是MRI阳性造影剂的最佳选择。同时超小Gd2O3纳米粒子由于其在每一个很小的单位体积内含有大量的Gd3+，为目前表面Gd3+密度最高的T1造影剂(6.53Gd/nm2)，即可将大量的Gd原子集中到非常小的纳米尺度上，每单元的Gd可提供很高的弛豫率。而且超小Gd2O3纳米粒子具有很高的灵敏性，将与水的表面相互作用发挥至最大，提供更高的纵向弛豫率r1，大大降低造影剂的使用剂量和由此引起的毒性，同时可以避免由T2造影剂引起的信号失真和图像空洞。
但是超小Gd2O3纳米粒子尺寸非常小，比表面积大，粒子之间的磁偶极-偶极相互作用比较强，很容易导致颗粒间发生团聚，而且蛋白质有可能从周围环境中进行非特异性吸附纳米粒子，引起团聚；同时在合成过程中使用的溶剂和络合剂二甘醇对生物体具有很大的毒性，会在肝脏内经新陈代谢作用形成有毒物质，引起胃肠道功能紊乱，代谢性酸中毒，尤其是会损害肝和肾小管，引发肾衰竭。故含有溶剂二甘醇的造影剂不适合口服或静脉注射使用，在实际应用中其优越性的发挥受到很大的限制。为改善这一状况，有必要对超小Gd2O3纳米粒子进行稳定性表面修饰，经配体交换除去二甘醇，使其既可以克服纳米颗粒自身的缺陷，又保护其结构和成分稳定性，对比增强效果明显，降低毒性，扩大其应用范围。多巴胺为广泛分布于人脑内的神经递质，可以激励和协调人体中枢神经，肾脏及荷尔蒙体系的行为活动。经多巴胺修饰后，容易粘附蛋白质，可用于蛋白质的检测和分析，并可用于基因传递体系，其中多巴胺的氨基活性基团有利于将抗生素固定到磁性粒子的表面。多巴胺具有强锚特性的领苯二酚和氨基活性基团，可以很强的有效的粘附在各种形态的无机和有机物的表面。值得关注的是，其中邻苯二酚基团能够对金属产生一定强度的束缚力，可与金属氧化物中的金属离子形成配位键，通过螯合作用紧紧的粘附在纳米粒子表面。这一重要特性可以用来对超小Gd2O3纳米粒子进行多巴胺仿生修饰，通过控制纳米粒子的表面修饰密度，如形态、尺寸及表面化学，实现了超小Gd2O3纳米粒子和多巴胺之间强有力的界面粘合和可控的修饰密度，减小由于纳米粒子自身因素引起的血清毒副作用，提高信号强度和成像效果，并避免二甘醇引起的毒副作用。文献有报道超小Gd2O3纳米粒子的制备，但对超小Gd2O3纳米粒子表面进行多巴胺修饰用于造影成像尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可用于MRI造影正增强多巴胺表面可控修饰的Gd2O3纳米粒子的制备方法，使其具有高效，简单，制备的多巴胺表面功能化Gd2O3纳米粒子Gd2O3/DA用于MRI造影时，具有造影增强等特点。
实现本发明的技术方案是：
本发明提供的用于MRI造影正增强多巴胺表面可控修饰的Gd2O3纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、超小Gd2O3纳米粒子的制备：按水解剂氢氧化钠（NaOH）与六水合氯化钆（GdCl3·6H2O）摩尔比为1～2:1，选取氢氧化钠和六水合氯化钆，将GdCl3·6H2O在110～150℃下溶于二甘醇中，配成浓度为0.1～0.2mol/L的氯化钆二甘醇溶液，备用；将氢氧化钠溶于二甘醇中，配成浓度为0.2～0.3mol/L的氢氧化钠二甘醇溶液，备用；将氯化钆二甘醇溶液和氢氧化钠二甘醇溶液充分混合， 然后将温度升高到180～210℃，冷凝回流，磁力搅拌，反应时间为4h，反应温度为180～210℃，自然冷却至室温；为了排除大的聚集体，用0.2um的超滤膜真空抽滤，直至所有流体通过超滤膜，取下层液体，使用截留分子量为1000的透析膜在超纯水中透析24～72h，以除去未反应的钆离子和二甘醇，得到超小Gd2O3纳米粒子的悬浮液DEG-Gd2O3；
步骤二、多巴胺表面修饰超小Gd2O3纳米粒子的制备：选取超小Gd2O3纳米粒子悬浮液、盐酸多巴胺（DA）、三羟甲基胺基甲烷（Tris）、盐酸，备用，将三羟甲基胺基甲烷（Tris）溶于蒸馏水，配成0.1M的Tris溶液；将盐酸稀释，配成0.1M的HCl溶液；取20～30mL0.1M的Tris溶液，7.0～8.0mL0.1M的HCl溶液，5～15mL的超小Gd2O3纳米粒子悬浮液，定容至50mL，超声1～10min，得到pH为8.5的含有纳米粒子悬浮液的Tris-HCl缓冲液；将0.0025～0.01g盐酸多巴胺溶于pH为8.5的含有纳米粒子悬浮液的Tris-HCl缓冲液中，使多巴胺浓度为0.05～0.2g/L，混合均匀，搅拌反应，反应时间为8～24h，加入乙醇，隔绝空气，利用磁分离技术，静置，除去上层透明液体，取下层悬浮液，用截留分子量为1000的透析膜在超纯水中透析24～72h，得到用于造影正增强的多巴胺表面修饰的Gd2O3纳米粒子的悬浮液，简称DA-Gd2O3。
在上述步骤一中，氢氧化钠与氯化钆摩尔比可为1～2:1。
在上述步骤一中，可用0.2um的超滤膜真空抽滤，透析时间可为0～72h。
在上述步骤二中，多巴胺浓度可为0.05～0.2g/L，反应时间可为8～24h，超小Gd2O3纳米粒子悬浮液浓度可为0.1～0.3V%。
在上述步骤二中，可利用磁分离技术进行初步分离，再用截留分子量为1000的透析膜在超纯水透析，进一步分离提纯，透析时间为24～72h。
本发明步骤一超小Gd2O3纳米粒子的制备，是利用高温“多元醇”法，采用二甘醇DEG作为溶剂和络合剂，氢氧化钠NaOH作为水解剂,与六水合氯化钆GdCl3·6H2O反应，其中氢氧化钠与氯化钆的摩尔比为1～2:1，合成粒径均小于10nm的超小Gd2O3纳米粒子。本发明步骤二多巴胺表面修饰超小Gd2O3纳米粒子DA-Gd2O3/DA的制备，是利用多巴胺对金属离子强有力的粘附力和束缚力，对超小Gd2O3纳米粒子进行表面多巴胺可控修饰。本发明方法是利用贻贝仿生的邻苯二酚结构对金属有极强的束缚力，对超小Gd2O3纳米粒子进行多巴胺表面修饰，控制复合工艺，实现无机纳米粒子与有机多巴胺的表面可控修饰。
本发明的有益效果是：制备工艺安全、简单有效。本发明制得的多巴胺表面修饰的Gd2O3纳米粒子保留了T1加权MRI造影剂对比正增强的性质，提高的信号强度，对比增强明显的效果，可用于MRI造影成像系统。
附图说明
图1为未经多巴胺修饰的超小Gd2O3纳米粒子的TEM照片，结果显示其粒径均在5nm以下。
图2为超小Gd2O3纳米粒子及经多巴胺修饰（反应时间分别为12小时和24小时）的超小Gd2O3纳米粒子的红外光谱图谱。（A为未经多巴胺修饰的超小Gd2O3纳米粒子；B为反应时间为12小时的多巴胺修饰的超小Gd2O3纳米粒子；C为反应时间为24小时的多巴胺修饰的超小Gd2O3纳米粒子；）
图3为本发明实施例1所得到的多巴胺表面修饰的Gd2O3纳米粒子（反应时间为24小时）的原位MRI明亮对比图（重复时间TR=400ms，回波时间TE=8.4ms）。
图4为本发明实施例2所得到的多巴胺表面修饰后的Gd2O3纳米粒子（反应时间为12小时）的原位MRI明亮对比图（重复时间TR=1000ms，回波时间TE=8.4ms）。
图5为本发明实施例3所得到的多巴胺表面修饰后的Gd2O3纳米粒子（反应时间为24小时）的原位MRI明亮对比图（重复时间TR=600ms，回波时间TE=8.5ms）。
图6为本发明实施例4所得到的多巴胺表面修饰后的Gd2O3纳米粒子（反应时间为12小时）的原位MRI明亮对比图（重复时间TR=800ms，回波时间TE=8.5ms）。
图7为本发明实施例1所得到的反应时间为24小时的多巴胺表面修饰的Gd2O3纳米粒子的驰豫率（r1）测定的曲线。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1：
一种可用于MRI造影正增强多巴胺表面可控修饰的Gd2O3纳米粒子的制备方法，它包括如下步骤：
1)超小Gd2O3纳米粒子的制备：利用高温“多元醇”法，采用二甘醇DEG作为溶剂和络合剂，氢氧化钠NaOH作为水解剂,与六水合氯化钆GdCl3·6H2O反应，其中氢氧化钠与氯化钆的摩尔比为1～2:1，合成粒径均小于10nm的超小Gd2O3纳米粒子。
将2mmol GdCl3·6H2O溶于10mL二甘醇中，氯化钆浓度为0.2mol/L，溶解温度为140℃，将2.5mmol氢氧化钠溶于10mL二甘醇中，氢氧化钠浓度为0.25mol/L，将氯化钆二甘醇溶液和氢氧化钠二甘醇溶液充分混合，然后将温度升高到180℃，冷凝回流磁力搅拌，反应4h，反应温度为180℃，自然冷却至室温。用0.2um的超滤膜真空抽滤，以除去大的聚集体，直至所有流体通过过滤膜。取下层液体，使用截留分子量为1000的透析膜在超纯水中透析48h，以除去未反应的钆离子和二甘醇，得到超小Gd2O3纳米粒子的悬浮液，简称 DEG-Gd2O3。制备的超小Gd2O3纳米粒子的透射电镜照片见图1，红光光谱图见图2（A）。
2)多巴胺表面修饰超小Gd2O3纳米粒子的制备：利用多巴胺对金属离子强有力的粘附力和束缚力，对超小Gd2O3纳米粒子进行表面多巴胺可控修饰。选取超小Gd2O3纳米粒子悬浮液、盐酸多巴胺、三羟甲基胺基甲烷（Tris）、盐酸，备用。
将三羟甲基胺基甲烷（Tris）溶于蒸馏水，配成0.1M的Tris溶液，将盐酸稀释，配成0.1M的HCl溶液，取25mL0.1M的Tris溶液，7.35mL0.1M的HCl溶液，10mL的超小Gd2O3纳米粒子悬浮液，定容至50mL，超声8min，得到pH为8.5的含有纳米粒子悬浮液的Tris-HCl缓冲液。
将0.005g盐酸多巴胺溶于pH为8.5的含有纳米粒子悬浮液的Tris-HCl缓冲液中，使多巴胺浓度为0.1g/L，混合均匀，搅拌反应，反应时间为24h。加入乙醇，隔绝空气，利用磁分离技术，静置，除去上层透明液体，取下层悬浮液，用截留分子量为1000的透析膜在超纯水中透析36h，得到可用于造影成像的多巴胺修饰的Gd2O3纳米粒子的悬浮液，简称DA-Gd2O3/24h。DA-Gd2O3/24h的红外光谱图见图2（C）。
应用：
将2)中得到的多巴胺表面修饰Gd2O3（DA-Gd2O3/24h）纳米粒子进行MRI测试，将溶液用超纯水稀释成钆浓度范围为0～1.5mM的溶液，以水作为参照，用Magnetom Verio全身MR扫描成像和分析仪中序列测定以上浓度溶液信号强度和增强效果（场强：3T，重复时间TR=400ms，回波时间TE=8.4ms）。
所得到的可用于MRI造影正增强多巴胺表面可控修饰的Gd2O3纳米粒子的原位成像图，对比增强效果明显，如图3所示。
实施例2：
一种可用于MRI造影增强多巴胺表面修饰的Gd2O3纳米粒子的制备方法，它包括如下步骤：
1)超小Gd2O3纳米粒子的制备：利用高温“多元醇”法，采用二甘醇DEG作为溶剂和络合剂，氢氧化钠NaOH作为水解剂,与六水合氯化钆GdCl3·6H2O反应，其中氢氧化钠与氯化钆的摩尔比为1～2:1，合成粒径均小于10nm的超小Gd2O3纳米粒子。
将2mmol GdCl3·6H2O溶于10mL二甘醇中，氯化钆浓度为0.2mol/L，溶解温度为140℃，将2.5mmol氢氧化钠溶于10mL二甘醇中，氢氧化钠浓度为0.25mol/L，将氯化钆二甘醇溶液和氢氧化钠二甘醇溶液充分混合，然后将温度升高到180℃，冷凝回流磁力搅拌，反应4h，反应温度为180℃，自然冷却至室温。用0.2um的超滤膜真空抽滤，以除去大的聚集体，直至所有流体通过过 滤膜。取下层液体，使用截留分子量为1000的透析膜在超纯水中透析48h，以除去未反应的钆离子和二甘醇，得到超小Gd2O3纳米粒子的悬浮液，简称DEG-Gd2O3。
2)多巴胺表面修饰超小Gd2O3纳米粒子的制备：利用多巴胺对金属离子强有力的粘附力和束缚力，对超小Gd2O3纳米粒子进行表面多巴胺可控修饰。选取超小Gd2O3纳米粒子悬浮液、盐酸多巴胺、三羟甲基胺基甲烷（Tris）、盐酸，备用。
将三羟甲基胺基甲烷（Tris）溶于蒸馏水，配成0.1M的Tris溶液，将盐酸稀释，配成0.1M的HCl溶液，取25mL0.1M的Tris溶液，7.35mL0.1M的HCl溶液，10mL的超小Gd2O3纳米粒子悬浮液，定容至50mL，超声5min，得到pH为8.5的含有纳米粒子悬浮液的Tris-HCl缓冲液。
将0.005g盐酸多巴胺溶于pH为8.5的含有纳米粒子悬浮液的Tris-HCl缓冲液中，使多巴胺浓度为0.1g/L，混合均匀，搅拌反应，反应时间为12h。加入乙醇，隔绝空气，利用磁分离技术，静置，除去上层透明液体，取下层悬浮液，用截留分子量为1000的透析膜在超纯水中透析48h，得到可用于造影成像的多巴胺修饰的Gd2O3纳米粒子的悬浮液，简称DA-Gd2O3/12h。DA-Gd2O3/12h的红外光谱图见图2（B）。
将2)中得到的多巴胺表面修饰Gd2O3纳米粒子（DA-Gd2O3/12h）进行MRI测试，将溶液用超纯水稀释成钆浓度范围为0～1mM的溶液，以水作为参照，用Magnetom Verio全身MR扫描成像和分析仪中序列测定以上浓度溶液信号强度和增强效果（场强：3T，重复时间TR=1000ms，回波时间TE=8.4ms）
所得到的可用于MRI造影正增强多巴胺表面可控修饰的Gd2O3纳米粒子的信号增强，具体如图4所示。
实施例3：
一种可用于MRI造影增强多巴胺表面修饰的Gd2O3纳米粒子的制备方法，它包括如下步骤：
1)超小Gd2O3纳米粒子的制备：利用高温“多元醇”法，采用二甘醇DEG作为溶剂和络合剂，氢氧化钠NaOH作为水解剂,与六水合氯化钆GdCl3·6H2O反应，其中氢氧化钠与氯化钆的摩尔比为1～2:1，合成粒径均小于10nm的超小Gd2O3纳米粒子。
将2mmol GdCl3·6H2O溶于10mL二甘醇中，氯化钆浓度为0.2mol/L，溶解温度为140℃，将2.5mmol氢氧化钠溶于二甘醇中，氢氧化钠浓度为0.25mol/L，将氯化钆二甘醇溶液和氢氧化钠二甘醇溶液充分混合，然后将温度升高到180℃，冷凝回流磁力搅拌，反应4h，反应温度为180℃，自然冷却至室温。用0.2um的超滤膜真空抽滤，以除去大的聚集体，直至所有流体通过过滤膜。 取下层液体，使用截留分子量为1000的透析膜在超纯水中透析56h，以除去未反应的钆离子和二甘醇，得到超小Gd2O3纳米粒子的悬浮液，简称DEG-Gd2O3。
2)多巴胺表面修饰超小Gd2O3纳米粒子的制备：利用多巴胺对金属离子强有力的粘附力和束缚力，对超小Gd2O3纳米粒子进行表面多巴胺可控修饰。选取超小Gd2O3纳米粒子悬浮液、盐酸多巴胺、三羟甲基胺基甲烷（Tris）、盐酸，备用。将三羟甲基胺基甲烷（Tris）溶于蒸馏水，配成0.1M的Tris溶液，将盐酸稀释，配成0.1M的HCl溶液，取25mL0.1M的Tris溶液，7.35mL0.1M的HCl溶液，10mL的超小Gd2O3纳米粒子悬浮液，定容至50mL，超声4min，得到pH为8.5的含有纳米粒子悬浮液的Tris-HCl缓冲液。
将0.005g盐酸多巴胺溶于pH为8.5的含有纳米粒子悬浮液的Tris-HCl缓冲液中，使多巴胺浓度为0.1g/L，混合均匀，搅拌反应，反应时间为24h。加入乙醇，隔绝空气，利用磁分离技术，静置，除去上层透明液体，取下层悬浮液，用截留分子量为1000的再生纤维素透析膜在超纯水中透析36h，得到可用于造影的多巴胺修饰的Gd2O3纳米粒子的悬浮液，DEG-Gd2O3DA-Gd2O3/24h。
应用：
将2)中得到的多巴胺表面修饰Gd2O3（DA-Gd2O3/24h）纳米粒子进行MRI测试，将溶液用超纯水稀释成钆浓度范围为0～1mM的溶液，以水作为参照，用Magnetom Verio全身MR扫描成像和分析仪中序列测定以上浓度溶液信号强度和增强效果（场强：3T，重复时间TR=600ms，回波时间TE=8.5ms）。
所得到的可用于MRI造影正增强多巴胺表面可控修饰的Gd2O3纳米粒子信号强度提高。如附图5所示。
实施例4：
一种可用于MRI造影增强多巴胺表面修饰的Gd2O3纳米粒子的制备方法，它包括如下步骤：
1)超小Gd2O3纳米粒子的制备：利用高温“多元醇”法，采用二甘醇DEG作为溶剂和络合剂，氢氧化钠NaOH作为水解剂,与六水合氯化钆GdCl3·6H2O反应，其中氢氧化钠与氯化钆的摩尔比为1～2:1，合成粒径均小于10nm的超小Gd2O3纳米粒子。
将2mmol GdCl3·6H2O溶于10mL二甘醇中，氯化钆浓度为0.2mol/L，溶解温度为140℃，将2.5mmol氢氧化钠溶于二甘醇中，氢氧化钠浓度为0.25mol/L，将氯化钆二甘醇溶液和氢氧化钠二甘醇溶液充分混合，然后将温度升高到180℃，冷凝回流磁力搅拌，反应4h，反应温度为180℃，自然冷却至室温。用0.2um的超滤膜真空抽滤，以除去大的聚集体，直至所有流体通过过滤膜。取下层液体，使用截留分子量为1000的透析膜在超纯水中透析36h，以除去未 反应的钆离子和二甘醇，得到超小Gd2O3纳米粒子的悬浮液，DEG-Gd2O3DEG-Gd2O3。
2)多巴胺表面修饰超小Gd2O3纳米粒子的制备：利用多巴胺对金属离子强有力的粘附力和束缚力，对超小Gd2O3纳米粒子进行表面多巴胺可控修饰。选取超小Gd2O3纳米粒子悬浮液、盐酸多巴胺、三羟甲基胺基甲烷（Tris）、盐酸，备用。
将三羟甲基胺基甲烷（Tris）溶于蒸馏水，配成0.1M的Tris溶液，将盐酸稀释，配成0.1M的HCl溶液，取25mL0.1M的Tris溶液，7.35mL0.1M的HCl溶液，10mL的超小Gd2O3纳米粒子悬浮液，定容至50mL，超声6min，得到pH为8.5的含有纳米粒子悬浮液的Tris-HCl缓冲液。
将0.005g盐酸多巴胺溶于pH为8.5的含有纳米粒子悬浮液的Tris-HCl缓冲液中，使多巴胺浓度为0.1g/L，混合均匀，搅拌反应，反应时间为12h。加入乙醇，隔绝空气，利用磁分离技术，静置，除去上层透明液体，取下层悬浮液，用截留分子量为1000的再生纤维素透析膜在超纯水中透析36h，得到可用于造影的多巴胺修饰的Gd2O3纳米粒子的悬浮液，DEG-Gd2O3DA-Gd2O3/12h。
应用：
将2)中得到的多巴胺表面修饰Gd2O3纳米粒子（DA-Gd2O3/12h）进行MRI测试，将溶液用超纯水稀释成钆浓度范围为0～1mM的溶液，以水作为参照，用Magnetom Trio全身MR扫描成像和分析仪中序列测定以上浓度溶液信号强度和增强效果（场强：3T，重复时间TR=800ms，回波时间TE=8.5ms）。
所得到的可用于MRI造影增强多巴胺表面可控修饰的Gd2O3纳米粒子的信号强度提高。如图6所示。
上述实施例仅用以说明本发明但并不局限于此，应该理解在不脱离发明的精神范围内还可有多种变通或替换方案。
Claims (9)
1.一种用于MRI造影正增强的多巴胺表面可控修饰的Gd2O3纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、超小Gd2O3纳米粒子的制备：按水解剂氢氧化钠（NaOH）与六水合氯化钆（GdCl3·6H2O）摩尔比为1～2:1，选取氢氧化钠和六水合氯化钆，将GdCl3·6H2O在110～150℃下溶于二甘醇中，配成浓度为0.1～0.2mol/L的氯化钆二甘醇溶液，备用；将氢氧化钠溶于二甘醇中，配成浓度为0.2～0.3mol/L的氢氧化钠二甘醇溶液，备用；将氯化钆二甘醇溶液和氢氧化钠二甘醇溶液充分混合，然后将温度升高到180～210℃，冷凝回流，磁力搅拌，反应时间为4h，反应温度为180～210℃，自然冷却至室温；为了排除大的聚集体，用0.2um的超滤膜真空抽滤，直至所有流体通过超滤膜，取下层液体，使用截留分子量为1000的透析膜在超纯水中透析24～72h，以除去未反应的钆离子和二甘醇（DEG），得到超小Gd2O3纳米粒子的悬浮液，简称DEG-Gd2O3；
步骤二、多巴胺表面修饰超小Gd2O3纳米粒子的制备：选取超小Gd2O3纳米粒子悬浮液、盐酸多巴胺（DA）、三羟甲基胺基甲烷（Tris）、盐酸，备用，将三羟甲基胺基甲烷（Tris）溶于蒸馏水，配成0.1M的Tris溶液；将盐酸稀释，配成0.1M的HCl溶液；取20～30mL0.1M的Tris溶液，7.0～8.0mL0.1M的HCl溶液，5～15mL的超小Gd2O3纳米粒子悬浮液，定容至50mL，超声1～10min，得到pH为8.5的含有纳米粒子悬浮液的Tris-HCl缓冲液；将0.0025～0.01g盐酸多巴胺溶于pH为8.5的含有纳米粒子悬浮液的Tris-HCl缓冲液中，使多巴胺浓度为0.05～0.2g/L，混合均匀，搅拌反应，反应时间为8～24h，加入乙醇，隔绝空气，利用磁分离技术，静置，除去上层透明液体，取下层悬浮液，用截留分子量为1000的透析膜在超纯水中透析24～72h，得到用于MRI造影正增强的多巴胺（DA）表面可控修饰的Gd2O3纳米粒子的悬浮液，简称DA-Gd2O3。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤一中，氢氧化钠与氯化钆摩尔比为1～2:1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：在步骤一中，用0.2um的超滤膜真空抽滤；透析时间为0～72h。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：在步骤二中，多巴胺浓度为0.05～0.2g/l，反应时间为8～24h，超小Gd2O3纳米粒子悬浮液浓度为0.1～0.3V%。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：在步骤二中，多巴胺浓度为0.05～0.2g/l，反应时间为8～24h，超小Gd2O3纳米粒子悬浮液浓度为0.1～0.3V%。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：在步骤二中，利用磁分离技术进行初步分离，再用截留分子量为1000的透析膜在超纯水透析，进一步分离提纯，透析时间为24～72h。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：在步骤二中，利用磁分离技术进行初步分离，再用截留分子量为1000的透析膜在超纯水透析，进一步分离提纯，透析时间为24～72h。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：在步骤二中，利用磁分离技术进行初步分离，再用截留分子量为1000的透析膜在超纯水透析，进一步分离提纯，透析时间为24～72h。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：在步骤二中，利用磁分离技术进行初步分离，再用截留分子量为1000的透析膜在超纯水透析，进一步分离提纯，透析时间为24～72h。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN113817095A (zh) * | 2021-09-22 | 2021-12-21 | 四川大学华西第二医院 | 一种用于植入体辅助显影的聚合物及其方法 |
| CN117797273A (zh) * | 2023-12-29 | 2024-04-02 | 中山大学 | 一种用于mri可视化癌症治疗的介孔聚多巴胺纳米诊疗剂的制备方法 |
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2014
- 2014-03-17 CN CN201410096984.8A patent/CN103920167A/zh active Pending
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140716 |