CN103889503A - 用于治疗神经紊乱的非规律电刺激模式 - Google Patents

用于治疗神经紊乱的非规律电刺激模式 Download PDF

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Abstract

用于神经组织的刺激和利用刺激时间模式生成刺激串的系统和方法，其中电脉冲之间的时间间隔（脉冲间时间间隔）随着时间推移而改变或变化。可以通过临床试验来在算法上选择和设置刺激串的特征。生成这些刺激串来定位特定神经紊乱，这是通过将减少神经紊乱的症状的特征的集合排练成在减少这些症状同时与规律刺激信号相比维持或减少功率消耗处有效的模式。与具有规律（即，恒定的）脉冲间时间间隔的常规连续的、高速率脉冲串相比，实现本发明特征的的非规律（即，非恒定的）脉冲模式或串提供增加的功效和/或与均匀频率相比的更低的频率。

Description

用于治疗神经紊乱的非规律电刺激模式
相关申请
本申请要求下列权益：于2011年11月11日提交的并且题目为“Non-RegularElectrical Stimulation Patterns for Treating Neurological Disorders”的共同未决的美国临时申请No.61/588,871，通过引用方式将其并入本文中。
本申请还要求下列权益：于2011年10月11日提交的并且题目为“Non-Regular Patterns of Deep Brain Stimulation for the Suppression ofNeurological Disorder Symptoms”的共同未决的美国临时申请No.61/545,791，通过引用方式将其并入本文中。
本申请是于2009年10月5日提交的并且题目为“Non-Regular ElectricalStimulation Patterns for Treating Neurological Disorders”的未决的美国临时申请No.12/587,295的部分继续申请，本申请还要求于2008年10月3日提交的并且题目为“Stimulation Patterns For Treating Neurological Disorders Via Deep BrainStimulation”的美国临时申请No.61/102,575的权益，通过引用方式将前述两个申请并入本文中。
背景技术
根据本发明的系统和方法整体涉及动物（包括人类）的神经刺激。已发现深度脑刺激（DBS）在治疗包括移动紊乱的各种神经紊乱中是成功的。苍白球（GPi）或丘脑底核（STN）的内部节段中的高频DBS是对于晚期帕金森病（PD）的运动症状而言的有效的并且可调节的外科手术治疗。DBS减少震颤、硬化、运动不能和姿势不稳并且允许减少左旋多巴的剂量。临床诊断有遭受主要运动症状的原发性PD的患者可以接收来自DBS的益处，左旋多巴反应预测左旋多巴功效。相似地，丘脑的腹中间核（Vim）中的高频DBS是对于具有原发性震颤或多发性硬化症的人的震颤而言的有效的并且可调节的外科手术治疗。同样，DBS用于治疗宽范围的神经和精神紊乱，包括但不限于：癫痫，肌张力障碍，强迫症，抑郁症，抽动秽语综合征，成瘾和阿尔茨海默氏病。
通常，这种治疗涉及DBS型导线通过在患者的头骨上钻出的钻孔进入大脑的目标区域的放置，以及合适的刺激经过导线至目标区域的应用。
当前，在DBS中，主要在高于100Hz的高刺激频率处观察到有益（症状-缓解）效果，该高刺激频率以这样一种刺激模式或串（train）来传递，其中，在该刺激模式或串中电脉冲之间的时间间隔（脉冲间时间间隔）随着时间的推移恒定。DBS的常规刺激串的迹线显示在图2中，DBS在症状上的有益效果仅在高频率处观察到，而低频刺激可能使症状恶化。在低于或等于50Hz处的丘脑DBS显示出在患有原发性震颤（ET）的患者身上增加震颤。相似地，50Hz的DBS显示出在接收丘脑的腹后内侧核刺激的疼痛患者身上产生震颤，但是当频率增加时，震颤消失。同样地，在10Hz处的丘脑底核（STN）的DBS显示出使患有PD的患者身上的运动不能恶化，而在130Hz处的DBS显示出改进运动功能。相似地，在130Hz或高于130Hz的苍白球（GPi）的刺激显示出改进肌张力障碍，然而在5Hz或50Hz处的刺激导致显著的恶化。
在患有ET的患者身上，随机刺激模式在缓解震颤上没有刺激的规律模式有效。相似地，在患有PD的患者身上，随机刺激模式在缓解运动迟缓上没有刺激的规律模式有效。在患有ET的患者身上，非规律刺激模式在抑制震颤上没有时间规律刺激有效，这是因为在刺激串中的足够长的间隙允许病理活动通过受刺激的核来传播。但是，影响PD中的临床功效的非规律刺激模式的特征是未知的。
模型研究还指示仅利用足够高的刺激频率才发生病理性突发活动的掩蔽。震颤对于DBS振幅和频率中的改变的响应强烈地与应用的刺激掩蔽神经突发的能力关联。
常规的高频刺激尽管有效，但是比低频刺激生成更强的副作用，并且在生成期望临床效果的电压和期望生成非期望副作用的电压之间的治疗窗随着频率增加而减少。因此精确的导线放置变得重要。而且，高刺激频率增加功率消耗。对于较高频率和减少的功率消耗的需要缩短了电池供电的、可植入的脉冲生成器的有用寿命和/或增加电池供电的、可植入的脉冲生成器的物理尺寸。如果电池是可再充电的，则对于较高频率和减少功率消耗的需要要求更大的电池尺寸和频繁的电池充电。因此，DBS的技术会从这样一种系统和方法中受益，其中，该系统和方法与现有的规律刺激相比具有显著增加的功效，同时减少或最小化在对电池寿命的影响。
发明内容
本发明的一个方案为提供一种用于应用至目标神经区域的刺激的时间模式，该模式包括非规律脉冲串的重复连续，每个脉冲串包括多个均匀隔开的脉冲和至少一个脉冲特征。
本发明的另一个方案为提供一种生成用于神经紊乱的治疗的刺激信号序列的方法，包括：选择具有要由所述刺激信号进行治疗的一个或多个症状的神经紊乱；当将用于抑制所述神经紊乱的一个或多个症状的所述刺激信号应用至神经组织的特定区域时，识别所述刺激信号的脉冲特征；选择包括所述脉冲特征的非规律刺激信号模式的一个或多个模式；以及生成包括一个或多个所选择模式的刺激信号的脉冲串。
本发明的一个增加的方案为提供一种用于目标神经组织区域的刺激的方法，包括应用非规律脉冲串，每个脉冲串包括多个均匀隔开的脉冲和至少一个脉冲特征；并且重复连续的脉冲串。
附图说明
图1是用于刺激中枢神经系统的组织的系统的解剖图，其包括植入大脑组织的导线，该导向被耦合至被编程为提供非规律（即，非恒定）脉冲模式或串的脉冲生成器，其中电脉冲之间的时间间隔（脉冲间时间间隔）随着时间推移而改变或变化。
图2是显示常规规律高频刺激串的图解迹线，其中电脉冲之间的时间间隔（脉冲间时间间隔）是恒定的。
图3是显示重复的非规律脉冲模式或串的代表性实例的图解迹线，其中脉冲间时间间隔随着时间的推移而呈线性周期性倾斜。
图4和图5是显示重复的非规律模式或串的其它代表性实例的图解迹线，该非规律脉冲模式或串包括其中的单个脉冲串，单个脉冲（单线）和嵌入的多个脉冲组（n线）的结合，单线和n线之间的非规律脉冲间时间间隔以及多个脉冲n线内的非规律脉冲间时间间隔。
图6描绘显示随着DBS的随机模式的变化增加而在减轻症状中的减小的功效的现有实验，其是由Dorval等人（2010）改进的。
图7A描绘根据本发明的“均匀”刺激模式串。
图7B描绘根据本发明的“单峰”刺激模式串。
图7C描绘根据本发明的“缺失”刺激模式串。
图7D描绘根据本发明的“存在”刺激模式串。
图8为刺激模式串参数表。
图9为患者数据表。
图10A为描绘刺激响应数据采集的时间线。
图10B为描绘刺激响应数据分析的时间线。
图11描绘用于建立统计上与运动症状严重性显著关联的键压下持续时间的现有刺激实验按。
图12描绘刺激响应数据采集系统的一部分的和关联方法的示例性实施方式。
图13A描绘患者的点击或按钮压下持续时间的柱状图。
图13B为指示统计上显著的每个患者手指效应的条形图。
图14为分别当DBS是关闭的时（左）并且当DBS时打开的时（右），两个患者的按钮压下或点击持续时间的时间线，一个沿着上部线并且一个沿着底部线。
图15为显示根据本发明的、如通过不同的刺激时间模式上的点击持续时间的变异系数所估计的统计上显著改变运动症状严重的条形图。
图16A描绘用于生成对DBS的丘脑神经响应和感觉运动输入（左）的普遍接受的模型以及由这种模型生成的误差的类型（右）。
图16B描绘模型结果测量、误差分数的DBS频率依赖性，其反映运动症状的DBS频率依赖性。
图17A为当利用沿着x轴列举的根据本发明的不同的刺激时间模式时提供的由图16A中的模型生成的均匀误差分数的图表。
图17B为当利用沿着x轴列举的根据本发明的不同的刺激时间模式时提供的在图16A中的模型的GPi神经元中的β-波段振荡的功率图表。
图17C为当利用根据本发明的沿着x轴列举的不同的刺激时间模式时提供的通过图16A的模型生成的误差的百分比的图表，其中误差的百分比通过误差的类型分组。
图18A为当利用沿着x轴列举的预刺激对数CV持续时间时提供的在刺激期间的对数CV的持续时间的图表。
图18B为当利用沿着x轴列举的在刺激期间的对数CV持续时间时提供的后刺激对数CV持续时间的图表。
图19A为当利用沿着x轴列举的根据本发明的不同的刺激时间模式时提供的对数CV时间间隔的图表。
图19B为当利用沿着x轴列举的根据本发明的不同的刺激时间模式时提供的点击的对数数量的图表。
图20为描述随着统计上与UPDRS或运动症状严重性显著关联，现有刺激实验建立对数CV持续时间。
图21A为显示根据本发明的不同的刺激时间模式的功率密度的一系列图。
图21B为显示根据本发明的不同的刺激时间模式的β波段功率的图表。
图21C为描绘与β功率关联的对数CV持续时间的图表。
具体实施方式
尽管本文的公开是详细的并且精确到使得本领域技术人员能够实施本发明，本文中公开的物理实施方式仅仅例示本发明，该实施方式可以实现在其它特定结构中。尽管已经描述了优选实施方式，但是在不偏离本发明的情况下可以改变细节，这是由权利要求限定的。
图1是一个用于刺激中枢神经系统组织的系统10。该系统包括一条放置在与中枢神经系统组织接触的预计位置的导线12。在所示的实施例中，将所述导线12植入到大脑的一定区域，例如丘脑、底丘脑、或苍白球，这是为了深部脑刺激的目的。然而，应当理解，所述导线12可能被植入到脊髓中、脊髓上或接近脊髓；或在外周神经内、外周神经上、或接近外周神经（感觉或运动），这是为了使所选择的刺激以达到治疗目的。
导线12的远端带有一个或多个电极14，以把电脉冲应用到目标组织区域。该电脉冲由一台耦接到导线12的脉冲生成器16所提供。
在所示的实施例中，脉冲生成器16植入到一个远离导线12的合适位置，例如，在肩部。但是，应当理解，脉冲生成器16可能被放置在身体的其他部分或身体表面。
当植入时，脉冲生成器的情况能作为基准电压源或返回电极。或者，导线12能包括基准电压源或返回电极（包括双极的排列），或单独的基准电压源或返回电极可被植入到身体的其他地方或在该身体的其他地方附着（包括单极的排列）。
脉冲生成器16包括一个单板的、可编程的微处理机18，其带有嵌入的代码。该代码表示预定程序的规律或算法，借助该规律或算法，产生了一种预计的电刺激波形模式或串，且其被分配到导线12上的电极14。根据这些已编程的规律，脉冲生成器16引导指定的刺激波形模式或串经由导线12到达电极14，其用来选择性的刺激目标组织区域。该代码是由临床医生预编程序的以实现预计的特定生理反应。
在所示的实施例中，一个单板电池20向微处理器18供电。目前，电池20必须每1到9年就更换，这取决于治疗紊乱所需要的刺激参数。当电池寿命结束时，更换电池要求另一个微创外壳手术来获得植入的脉冲生成器。正如将要描述的那样，在它的几个好处之间，系统10使电池寿命的增加成为可能。
脉冲生成器所产生的刺激波形模式或串不同于常规的脉冲模式或串，因为刺激的时间模式包括重复非规律的（即，不恒定）脉冲模式或串，其中在电脉冲之间的间隔（脉冲间间隔或IPI)随时间改变或变化。这些重复的非规律的脉冲模式或串的例子如图3到图5所示。与具有规律的（即，恒定）脉冲间间隔的常规脉冲串（如图2中所示）相比，非规律的（即，不恒定）脉冲模式或串为一种给定的脉冲模式或串提供了一个更低的平均频率，其中适合于给定的脉冲串（表示为赫兹或Hz)的该平均频率被定义为脉冲间间隔的总和，该脉冲间间隔对应于通过给定的脉冲串中的脉冲数（n)在很短时间内（ΣIPI)被分开的脉冲串，或在（ΣIPI)/n时间内被分开的脉冲串。一个更低的平均频率使副作用的强度的减少成为可能，以及在预计的临床效果和副作用之间发生动态范围的增加成为可能，因此增加了临床疗效以及将敏感性降低到电极的位置。由非规律脉冲模式或串产生的更低的平均频率也导致功耗的减少，因此延长了电池寿命以及减少了电池尺寸。
重复的非规律的（即，不恒定）脉冲模式或串能接受多种不同的形式。例如，像稍后将被更详细描述的那样，在非规律时间模式中脉冲间间隔可随时间线性循环倾斜（增长的更大和/或更小或随时间每一个的结合）；或周期性地被嵌入在包括多脉冲（称为多线）的串或群的非规律的时间模式中，其中n是2或更多。例如，当n=2，该多线可以称为一个双线；当n=3时，该多线可以称为三线；当n=4时，该多线可以称为四线等等。重复的非规律的脉冲模式或串能包含通过改变非规律脉冲间间隔，以及散布于这些单线中的多线，隔开的单脉冲（称为单线）的组合，不仅在相邻多线之间，而且在多线中嵌入的n个脉冲之间，多线本身是通过改变非规律脉冲间间隔隔开的。如果需要，这种脉冲模式或串的非规律性可以伴有在波形和/或振幅中伴随的变化，和/或在每个脉冲模式或串中或在连续脉冲模式或串中的持续时间。
包括了在给定的串中的单线或嵌入的多线的每个脉冲包括波形，该波形可以是单相的、双相的或多相的。每个波形拥有给定的振幅（表示为，例如，以安培计或伏特计），以举例的方式，该振幅为10μa(E-6)到10μa(E-3)。一个波形中设定阶段的振幅可以相同或在阶段中不同。每个波形也拥有一个持续时间（表示为，例如，在几秒钟内），以举例的方式，该持续时间为10μs(E-6)到2ms(E-3)。在给定的波形中该阶段的持续时间同样能相同或不同。在此强调的是表示的全部数值被仅以举例的方式给出。根据临床目的，它们可能变化、增加或减少。
当在深部脑刺激中使用时，据信，重复刺激模式或串与非规律脉冲间间隔一起使用能使混乱的神经元放电的输出有规律，因此为了防止爆发活动的产生和传播，带有一个比常规恒定频率串要求更低的平均刺激频率，即，带有一个比大约100Hz更低的平均频率。
图3显示了一个重复的非规律的脉冲模式或串的代表性的例子，其中脉冲间间隔是随时间线性循环倾斜的。如图3所示，这种脉冲模式或串包括通过逐渐增加的脉冲间间隔隔开的单个脉冲（单线），该脉冲间间隔提供随时间减少的频率，例如，有140Hz的最初瞬时频率，随双重脉冲间间隔而减少，到40Hz的最后的瞬时频率。脉冲间间隔能在基于临床缺陷的选择的特定范围内变化，例如，不是超过25ms，或不超过100ms，或不超过200ms，这考虑到爆发反应和随后的丘脑保真度的混乱。在一个临床的适当时期非规律的脉冲串自我重复。如图3所示，第一脉冲串包括从最小到最大的逐渐增加的脉冲间间隔，随后立即通过另一个基本上相同的第二脉冲串，该脉冲串包括从最小到最大的逐渐增加的脉冲间间隔，随后立即通过另一个基本上相同的第三脉冲串，等等。因此，在连续的脉冲串之间，从最大的脉冲间间隔（在一个串的末端）到最小的脉冲间间隔（在下一个连续的串的开始）有一种瞬时的变化。图3所显示的串有85Hz的平均频率，并且非常无规律，其带有一个大约0.5的变异系数（CV)。正如下面的例子演示的那样（批处理3)，如图3显示的脉冲串的增加的效率（由于更低的平均频率），也能提供更大的功效，这是与一种恒定的100Hz脉冲串相比较的。
图3所显示的串在丘脑神经元中利用爆发生成的动力学。串的早期高频阶段掩蔽了丘脑下核（STN)神经元中的固有活性，且脉冲间间隔增加了减少的平均频率。通过改变最初频率、最终频率和串内变化的比率，提供了一系列的串，其目的是防止带有比恒定频率串所需的更低的平均刺激频率的丘脑爆破。
图4和5显示了重复的非规律脉冲模式或串的其他典型实例。在图4和5中的脉冲串包括，一个单脉冲串，一个单脉冲串（单线）和嵌入的多脉冲群（多线）的组合，带有在单线和多线之间的非规律脉冲间间隔，以及在多线内部的非规律脉冲间间隔在内。对于临床上适合的时期该非规律脉冲串自我重复。
非规律脉冲串可被描述为包括通过最小单线脉冲间间隔和一个或多个多线隔开的一个或多个单线，一个或多个多线（n-let）包括，对于每个多线，通过一个脉冲间间隔（称为“多线脉冲间间隔”）隔开的两个或多个脉冲，所述脉冲间间隔小于最小单线脉冲间间隔。多线脉冲间间隔本身能在串内变化，如在连续的多线或连续的多线和单线之间的间隔一样。包括单线和多线的非规律脉冲串在一个临床适当的时期自我重复。
图4中，每个脉冲串接连包括4个单线（在非规律脉冲间间隔之间）；随后接连有4个双线（在非规律的双线脉冲间间隔之间以及在每个多线内的非规律脉冲间间隔）；随后有1个单线，3个双线，和1个单线（在非规律脉冲间间隔之间以及在每个多线内的非规律脉冲间间隔）。该脉冲串的时间模式在一个临床适当的时期接连重复其自身。在图4中显示的非规律时间脉冲图形，其有67.82Hz的平均频率，而没有功效的损失。
图5中，每个脉冲串接连包括4个单线（在非规律脉冲间间隔之间）；随后接连有3个双线（在非规律的双线脉冲间间隔之间以及在每个多线内的非规律脉冲间间隔）。该脉冲串的时间模式在一个临床适当的时期接连重复其自身。在图5中显示的非规律时间脉冲图形，其有87.62Hz的平均频率，而没有功效的损失。
高频率
丘脑DBS和丘脑底DBS的计算模型可以利用基于基因算法的优化（GA）来使用以设计非规律刺激模式或串，该非规律刺激模式或串以与规律的高速率刺激相比的较低均匀刺激频率来产生期望的症状缓解。Mclntyre等人的作品，2004出版(本文附录A)，Birdno,2009出版(本文附录B)；Rubin and Terman的作品,2004出版(本文附录C)；和Davis L(1991出版)基因算法手册，VanNostrand Reinhold的作品，NY，通过参考结合到本文中。
在细胞和系统水平处的可能机制可以说明使用非规律模式的刺激用于神经紊乱患者的治疗的有效性。在细胞水平处，神经系统的非规律刺激的使用可以依赖于神经元对于刺激脉冲的特定定时是敏感的可能性。话句话说，如果刺激的特定定时对于单独的神经元甚至神经元群组是重要的，那么对于DBS系统有利的是使用非规律刺激时间模式来利用这种敏感性和/或反应。在关注神经编码的神经科学的分支（即神经元如何互相沟通信息）中，普遍观点是到神经元的输入的被称为时间（或时空）编码的定时是重要的，因为其涉及系统中的信息转移。
在系统的水平上，非规律刺激模式在扰乱或逆转神经紊乱例如帕金森病的病理特征上可以比规律刺激更有效。例如，非规律刺激模式能够有效地打破在由PD影响的系统中常见的病理同步性和振动。在任意水平上，通过利用大脑的敏感性而将神经编码来利用至刺激的时间结构，使得本文描述的技术不同于所发展出的治疗神经紊乱的任何其它刺激准则。
本文中描述的不同于现有的系统和方法，是通过利用具有较高均匀频率（大于100Hz，并且优选地小于大约250Hz）的非规律刺激来获得与利用规律的高频刺激所引出的相比更好的临床优点。
尽管在过去DBS的非规律模式已经在患有PD的患者身上试验过，但是目标是说明DBS的机制和刺激模式对于治疗功效而言的重要性。结果显示你使得随机生成的刺激模式越非规律，在抑制帕金森病患者的运动症状上变得越不起作用（图6）。直到测试了设计为暴露刺激的特定特征的效果的刺激的更多构造模式为止，才发现当与类似频率处的规律刺激相比时，非规律的更高频率刺激模式显著进运动表现的测量。
其它方案提出在哺乳动物身上使用非规律刺激模式（由非线性动态生成），并且这种方法似乎在最小意识形态的鼠模型上有效。尽管这种结果是令人感兴趣的，但是并非在人类患者身上。并且通过不同的装置来生成刺激模式。事实上，在患有ET的人类患者身上和患有PD的人类患者身上的结果显示在缓解症状上，随机模式的刺激并非有效的。根据本发明的刺激模式是以不同的方式生成的并且是优选地构建和重复的。已经发现，为了具有期望效果，需要认真选择DBS的非规律模式的特征以用于特定精神紊乱的治疗。例如，作用于PD治疗的刺激模式在治疗原发性震颤（ET）中可能不是有功效的，和/或反之亦然。
根据本发明的刺激脉冲和方法可以在可植入脉冲生成器中实施，该可植入脉冲生成器能够产生期望的非规律刺激模式。已知的DBS模式或其的类似变型可以被使用和被编程以生成本文在这里描述的新的刺激模式。
工作实例
本发明已被用于治疗或缓解帕金森病的症状。设计刺激模式以揭示刺激的特定特征的效果，并且产生非规律的高频刺激模式，其当在类似频率上与规律刺激相比时显著改进运动表现。
为本工作实例设计和/或配置非规律刺激模式的方式将本方法区分于用于PD治疗的电刺激的所有之前的工作。选择非规律刺激模式是因为它们包括对于DBS目标区域中的神经编码而言重要的特征。这些特征包括：突发、暂停、脉冲间时间间隔的逐渐增大和/或减小以及认为对于大脑中的神经元之间沟通信息是重要的其它脉冲结构。
在PD实例中，在未能找到与常规规律刺激模式相比能够增加DBS的功效随机生成的非规律刺激模式之后，设计非规律刺激模式来说明刺激模式的特定特征的效果。例如，创建刺激模式，其中包括被均匀隔开的刺激脉冲组分隔的快速接连的刺激脉冲突发（见图7D）。这些新的刺激模式使用手术实验来测试。这些手术实验通过连接至植入人体的DBS电极的暴露导线然后传递刺激模式而实施。然后在使用手指敲击来传递刺激模式的同时对运动损伤进行量化。
确定这些刺激串或刺激时间模式与规律高频刺激相比提供更好的症状治疗的结果是出乎意料的。图6显示现有实验，指示在DBS刺激脉冲串中的更大可变性导致增加的运动症状严重性。所应用的刺激包括随机生成的伽玛分布的脉冲间时间间隔。这些结果之后，在本实施中预计的是非规律刺激会使运动症状恶化。
图7A至图7D描绘根据本发明的应用至人类身上的各种非规律刺激模式。在图7A中，第一刺激模式可以称为均匀的时间非规律刺激。均匀刺激脉冲串包括刺激脉冲之间的非规律定时，但是不包括刺激突发或暂停。如本文所使用的，刺激脉冲突发限定为大于2*IPFm的、至少两个连贯的瞬时脉冲频率（IPF’s）（IPFi和IPFi+1）的发生，其中IPFm为在IPFi之前的时间周期上的平均IPF，例如125毫秒。如本文所使用的，刺激脉冲暂停限定为低于期望频率的IPF，例如低于这样一种最小频率，其中在该最小频率DBS有效抑制震颤，其为大约90Hz。另一种说明脉冲暂停的方式是没有刺激脉冲的开始所经过的期望时间周期，例如大约11毫秒。可以称均匀脉冲串的特征在于瞬时脉冲频率（IPF）的对数均匀分布。
图7B描绘所谓的单峰刺激脉冲串，其包括瞬时脉冲频率的更宽的对数均匀分布，包括一些脉冲串突发和一些脉冲串停止。
图7C描绘刺激脉冲串，其被称为缺失串，其包括规律的、周期性的刺激，但是包括脉冲串暂停而不包括脉冲串突发。
图7D显示另一个刺激脉冲串，其被称为存在串，包括规律的、周期性的刺激，并且还包括脉冲串突发，但是不包括脉冲串暂停。
图8提供上文讨论的刺激串以及在185Hz提供的周期性刺激的规律刺激串的特性的总结表。在该表中，MPR涉及平均脉冲速率，以赫兹表示。平均（IPF）为用以下方程计算的平均瞬时脉冲频率：
Σ i = 1 n - 1 ( 1 / IPI i ) n - 1
其中，n等于脉冲串中的刺激脉冲的数量，并且IPI等于脉冲间时间间隔或是在脉冲串中第i个脉冲的开始和第i+1个脉冲之间的时间。而且在图8的表中，提供刺激脉冲串的IPF和IPI的变异系数，其中变异系数通过相应的变量（IPF或IPI）的标准偏差除以相应变量的均值来限定。
10位患者完成了实验性研究并且包括在数据分析中。图9中显示的表公开一些患者数据。在表的目标列中，STN涉及包括患者丘脑底核的刺激的目标位置并且GPi涉及包括患者苍白球内的刺激的目标位置。
在实验性研究中，缺失和存在模式都是周期性的，带有低熵（<1比特/脉冲）并且特征分别在于缺失脉冲的短周期或脉冲的短突发的存在。暂停和突发都发生在4.4Hz处。均匀的和单峰的模式是高度非规律的（高熵5.5-5.6比特/脉冲）并且是从IPF的对数均匀分布来创建的。尽管与均匀模式（90-360Hz）相比，单峰模式是从更广的IPF对数均匀分布（44-720Hz）创建的，但是两个模式具有同样的熵。
图10A提供刺激传递和数据采集时间线。每个黑框长方形指示四分钟的周期，在该周期期间刺激被关闭（DBS关闭）或打开（DBS打开）。在每个4分钟的时间窗期间，如下文进一步描述的那样，在每个为二十秒的两个时间周期期间发生数据采集。首先，在进入4分钟时间窗的大约两分钟处，数据采集周期“a”开始，然后，在进入4分钟时间窗的大约三分三十秒处，数据采集周期“b”开始。
图10B提供哪个数据被分析的概观。首先，基线数据被观察到。这个数据取自“预基线”4分钟时间窗中的数据采集时间周期“b”。接下来，对于每个患者而言，在DBS打开的时间期间所采集的试验“b”数据被分析并且与基线数据进行比较，如果试验“b”数据采集的特定周期没有完成，那么对于该患者针对该时间窗来分析试验“a”数据。
现可以参考图11-图14，说明数据采集方法。在图11中，之前使用键盘进行的实验并且参考两只手来进行实验，发现在键盘上的按键的压下的持续时间的变异系数在统计上与运动症状严重性显著关联。见Taylor Tavares等人的作品(2005出版)。为了测量根据本发明的DBS刺激模式的效果，利用两个按钮的计算机鼠标，并且指导患者在数据采集周期用他们的食指和他们的中指交替点击相应的鼠标按钮。然后，相应按钮点击持续时间由计算机对数并且被分析。由于观察到的在患者身上的中指点击持续时间的变化较大，如图13A和图13B所显示的，所以来自食指点击的数据被认为是更可靠的并且因此被分析。也就是说，因为对于食指和中指的所采集的点击时间持续时间实质上是不同分布的，相应的手指持续时间不太可能是对于统计分析而言的要采集的良好的候选。
图14描绘从第一位患者（在上部）身上和第二位患者（在底部）身上采集的点击持续时间数据。正如可以看到的，在DBS关闭时间期间，对于每个手指而言在点击持续时间上有大的变化。事实上，甚至有在同一时间两个手指点击鼠标按钮基本上的重合。如在右边可以看出的，对于患者而言，当应用根据本发明的刺激模式时，在点击持续时间一致性以及减少的同时点击中都可以看出改进。
如图15中证明的，根据本发明的刺激模式和方法显示这种刺激的功效增加了，优选地为没有超过普遍接受的频率范围而大致上增加刺激的平均频率，并且维持恒定的几何平均频率。在条形图的y轴上的较小数值指示在DBS模式的应用期间执行的运动任务的更好表现。未以相同字母标记的条形图彼此显著不同。
如较早指出的，结果是出乎意料的。在现有实验中，DBS刺激中的更大变化性与更大的运动症状严重性关联。不仅仅是结果出乎意料，而且结果不能通过参考反映期望行为的普遍接受的计算机模型来说明。
图16A在左边描述普遍接受的计算机模型，丘脑神经误差可能从该模型建模出。图16A在右边显示这种误差的实例。首先，显示出“丢失”误差222。也就是说，当向丘脑提供感觉运动输入时，期望但是未显示对应的丘脑神经元响应。接下来，显示“突发”误差214。当在感觉运动输入之后的短时间窗中生成不止一个丘脑神经元时，突发误差发生。最后，“假”误差216为在丘脑没有接收感觉运动输入的情况下生成的丘脑神经元响应。
在实验性研究中，计算机模型是PD状态中的基底神经节的生物物理学模型，包括STN、GPi和外部苍白球（GPe）。基底神经节模型的每个核包括10个单室神经元。每个GPe神经元将抑制投射发送至两个STN神经元、两个GPi神经元和两个其它GPe神经元。STN神经元可以将兴奋投射发送至两个GPe神经元和两个GPi神经元。比对实验性数据来验证并且在其它地方详细描述每种神经元类型的生物物理学特性。恒定电流应用到每个核中的神经元以表示来自传入投射的输入，该输入不包括在模型中，并且产生与在PD的非人类灵长动物中和患有PD的人类患者中的观察一致的放电速率。例如，STN和GPi神经元分别接收所应用的33μA/cm2和21μA/cm2的电流。通过将恒定电流传递至每个GPe神经元而将变量添加至模型，每个GPe神经元从以8μA/cm2为中心的正态分布中以2μA/cm2的标定偏差随机提取。通过传递期望的电流脉冲模式（振幅300μA/cm2，脉冲宽度0.3ms），将STN DBS应用至每个STN神经元。
如图16B中所显示的，如所限定的，传递至模型的DBS可以减少沿着大约100Hz至大约200Hz的刺激频率范围的所限定的误差分数。这个根据生物模型中的DBS频率的误差分数的调谐曲线与根据患有PD的患者身上的DBS频率的症状的调谐曲极其类似。
通过根据本发明的刺激的应用观察到的改进（图15）不能通过在普遍接受的丘脑响应的计算机模型中实现的常规知识来说明。如图17A-图17C中看出的，通过将刺激串传递至模型，生成预计值。图17A显示由普遍接受的计算机模型生成的平均误差分数数据。较低的平均误差分数看起来指示如点击持续时间所测量的预计较低运动症状严重性。如可以看出的，预计该规律刺激模型生成比根据本发明的模式更低的运动症状严重性。然是，如上文并且参考图15所说明的，根据本发明的刺激模式执行地更好。
而且，如图17B中所看到的，，预计根据本发明的刺激模式执行得比之前基于由模型生成的预计β-波段振荡的分析的规律DBS串更差。在β-波段振荡和更慢的运动响应之间有一些常规接受的关联。也就是说，β-波段振荡的增加的强度或功率通常与更高的运动症状严重性或与更慢的运动响应关联。
检查来自模型的预计β-波段振荡，预计现有的规律刺激模式比根据本发明的刺激模式执行的更好。但是，如上并且参考图15文所说明的，根据本发明的刺激模式执行地更好。
进一步，如图17C中所看出的，根据本发明的刺激模式串的成功看起来无法解释或与预计误差类型关联，或如由模型生成。
因此，在普遍接受的模型中实现的常规实验和关联知识都预计根据本发明的刺激模式会失败或至少比常规DBS刺激模式执行得更差。但是，最终发现根据本发明的刺激模式串比现有串执行得更好。
而且，事后测试还揭示刺激模式之间的显著不同。在缺失、存在、均匀DBS期间，敲击持续时间变化性、症状严重性的验证测量低于常规DBS周期，这指示这些模式在改变PD中的动作迟缓上比临床使用的时间规律刺激模式更有效。见图15，在单峰和规律模式期间的运动表现（对数CV持续时间）是相似的。结果，在缺失、存在、均匀DBS期间，敲击持续时间变化性比在单峰模式期间低。当单独加入重复的测量ANOVA统计模型时，没有外科手术目标、药物状态、镇静情形或切换至双极电极配置的显著效果。
对于不同刺激时间模式的响应在多个主体上是一致的。在9/10的主体中，运动表现在缺失和均匀模式期间比在规律模式期间更好。在7/10的主体中，运动表现在存在DBS期间比在规律刺激期间优秀。取决于模式，运动表现在刺激期间与80%-100%的主体中的基线相比改进。
见图18A，刺激模式期间的运动表现微弱地与以前的刺激关闭期间的运动表现关联。这说明刺激模型之间的手指敲击持续时间变化性中的改变由刺激模式本身引起，并且不是基线运动表现的波动的反映。见图18B，相反并且与PD中DBS的动作时间过程一致，在每个刺激模式之后的刺激关闭期间的运动表现反映在以前的刺激模式期间的运动表现，如通过在刺激模式期间和在后续刺激关闭期间在手指敲击持续时间变化性之间的显著关联性来演示的。
见图19A，手指敲击之间的时间间隔的对数转换变化系数（对数CV时间间隔）将整个刺激模式上的相同运动表现为对数CV持续时间。通常，在基线和单峰刺激模式期间，手指敲击定时是最非规律的，而在缺失、存在以及均匀DBS周期的平均对数CV时间间隔低于在规律DBS周期的平均对数CV时间间隔。手指敲击的对数转换率表示对于刺激模式的相似依赖。见图19B，在基线期间发生最少的按钮按压，其在存在刺激模式期间发生最多。
发现一些DBS时间模式比规律刺激更多地改进运动表现，但是还期望确定刺激模式的哪个特征影响DBS的功效。因此突发、暂停和刺激模式中的非规律的效果通过聚拢共享的感兴趣特征的刺激串上的运动表现数据来估计。在存在和单峰DBS周期的数据聚拢到“突发”组并且剩余的模式聚拢到“非突发”组；在缺失和单峰DBS周期进行的测量聚拢到“暂停”组；而来自均匀和单峰DBS的测量聚拢到“非规律”组。
不同DBS的时间模式在患有PD的主体的动作迟缓以及模型神经元的振荡动作上的效果的量化测量揭示三个中心发现。第一，刺激模式而不仅刺激速率是临床DBS功效中重要的因素，正如在具有相同平均功率的不同刺激时间模式期间的简单运动任何上的不同表现水平所演示的。第二，在PD中一些非规律刺激模式比临床使用的时间规律刺激模式更有效地缓解运动症状。第三，DBS模型的不同功效与抑制在基底神经节的计算模型中的β-波段振荡动作的患者能力密切关联。
对数CV持续时间与动作迟缓和硬化UPDRS运动分项分数之间的关联性是显著的，但是仍然不清楚这些非规律刺激模型是否会改善其它帕金森运动迹象。见图20，使用这两个变量之间的关联性的对数CV持续时间值来预测在刺激模型上的UPDRS运动分数改进。对于每个患者而言，来自基线的对数CV持续时间中的改变乘以关联系数（R=0.58）并且通过增益（每0.75对数单元80个UPDRS运动点）来调节，以预测在刺激模型上的UPDRS运动分数中的刺激引导的偏移。规律刺激和缺失、存在以及均匀模式之间的对数CV持续时间分数中的不同表示12-15个UPDRS运动分数点的平均改进，说明这些刺激时间模式与暂刺规律刺激相比提供有临床意义的改进。
本发明显示DBS的不同时间模式不同地抑制基底神经节的计算模式中的振荡动作。图21A显示在刺激情况上的来自PD状态中的基底神经节的计算模型的GPi尖峰时刻的光谱图。图21B显示在不同DBS的时间模型的生物模型中的传递期间β-波段振荡功率中的改变与当相同的刺激模式被传递至患有PD的人类患者时的症状中的改变密切关联。图21C显示对数CV持续时间和任意单元的β功率之间的关联性。
在特定频率波段中的振荡和同步神经动作显然与患有PD的患者身上的运动表现关联，并且最有效的非规律刺激模式最可能推翻或扰乱基底神经节中的病理振荡或同步。事实上，模型神经元中的振动动作的抑制程度匹配手指敲击任务显著良好期间的模式的临床功效，说明非规律刺激模式抑制、扰乱或使基底神经节中的病理动作规律化的能力。
在使用之前的系统和/方法中，当患者或临床医生期望来自刺激的更明确的效果时，DBS的频率或振幅增加。不幸地是，这不可避免导致对于植入的脉冲生成器系统来说更短的电池寿命，这是因为在电池上的更高的需求。这个要求更高频率的电池充电或外科手术来更换不能充电的可植入脉冲生成器。代替只增加刺激的强度（振幅或频率）和重复这些动作的结果，有益的是通过简单地改变刺激模式来增加模式的功效。这正是本发明中所描述的技术。它提供对于患者而言的症状抑制的更高水平，同时使用与标准实践中使用的之前的频率相似的刺激的均匀频率。
可以预计的是，非规律刺激模式或串可以容易地应用至深度脑刺激，以治疗各种神经紊乱，例如帕金森病、移动紊乱、癫痫和精神病紊乱（例如强迫症和抑郁）。非规律刺激模式或串还可以容易地应用到神经系统的其它类别电刺激（包括但不限于：皮质刺激、脊髓刺激和外围神经刺激（包括感觉和运动）），来提供上文描述的附随优点并且来治疗例如但不限于帕金森病、原发震颤、移动紊乱、肌张力障碍、癫痫、疼痛、精神紊乱（例如强迫症）、抑郁和抽动秽语综合征。
可以预计的是，系统和方法使得可以确定DBS的时间模式在刺激的和测量的神经元动作上以及在动物和人类两者中的运动症状上的效果。方法使得刺激串的时间特征的量化确定成为可能。
根据本发明为依据的系统和方法，还证明具有在高平均频率的非规律刺激的模式的，优选地为重复模式的刺激可以增加电刺激的功效，提供该电刺激以缓解神经紊乱的症状，例如用DBS来治疗的这些。根据本发明的系统和方法可以生成或利用更高频率（大约100赫兹-大约200赫兹）非规律模式的DBS用于神经紊乱的症状的治疗或缓和。
之前所述的仅认为是发明原理的说明。而且，因为对于那些本领域技术人员而言会容易地发生多种变型和改变，所以不期望将本发明限制到显示并且描述的确切结构和操作。当描述优选实施方式时，可以改变细节而没有超出权利要求限定的本发明。
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Claims (16)

1.一种用于应用到目标神经组织的刺激的时间模式，其包括非规律脉冲串的重复连续，每个脉冲串包括多个均匀隔开的脉冲和至少一个脉冲特征。
2.根据权利要求1所述的刺激模式，其中，所述至少一个脉冲特征是脉冲突发、脉冲暂停、脉冲间时间间隔逐渐增大以及脉冲间时间间隔逐渐减小中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的刺激模式，其中，每个刺激脉冲具有与其关联的瞬时脉冲频率，并且脉冲突发还包括至少第一刺激脉冲和第二刺激脉冲的出现，其中，它们的瞬时脉冲频率是在第一刺激脉冲之前的预定时间周期上的平均瞬时脉冲频率的两倍。
4.根据权利要求2所述的刺激模式，其中，脉冲暂停还包括没有刺激脉冲的预定时间周期。
5.根据权利要求1所述的刺激模式，其中，每个刺激脉冲具有与其关联的瞬时脉冲频率，并且所述至少一个脉冲特征为均匀周期，其中，从具有90Hz的最小频率、380Hz的最大频率和185Hz的几何均值频率的对数均匀分布取得所述均匀周期上的瞬时脉冲频率。
6.一种生成用于神经紊乱治疗的刺激信号序列的方法，包括：
选择具有将要由所述刺激信号治疗的一个或多个症状的神经紊乱；
当将用于抑制所述神经紊乱的一个或多个症状的所述刺激信号应用至神经组织的具体区域时，识别所述刺激信号的脉冲特征；
选择包括所述脉冲特征的非规律刺激信号的一个或多个模式；以及
生成包括一个或多个所选模式的刺激信号的脉冲串。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，通过选择并且设置对于神经组织的具体区域中的神经代重要的所述脉冲特征来完成所述信号生成。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述至少一个脉冲特征是脉冲突发、脉冲暂停、脉冲间时间间隔逐渐增大以及脉冲间时间间隔逐渐减小中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，每个刺激脉冲具有与其关联的瞬时脉冲频率，并且脉冲突发还包括至少第一刺激脉冲和第二刺激脉冲的出现，其中，它们的瞬时脉冲频率是在第一刺激脉冲之前的预定时间周期上的平均瞬时脉冲频率的两倍。
10.根据权利要求8所述的方法，其中，脉冲暂停还包括没有刺激脉冲的预定时间周期。
11.根据权利要求6所述的方法，其中，每个刺激脉冲具有与其关联的瞬时脉冲频率，并且所述至少一个脉冲特征为均匀周期，其中，从具有90Hz的最小频率、380Hz的最大频率和185Hz的几何均值频率的对数均匀分布取得所述均匀周期上的瞬时脉冲频率。
12.一种用于目标神经组织区域的刺激的方法，包括：
应用非规律脉冲串，每个脉冲串包括多个均匀隔开的脉冲和至少一个脉冲特征；并且重复连续的脉冲串。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，其中，所述至少一个脉冲特征是脉冲突发、脉冲暂停、脉冲间时间间隔逐渐增大以及脉冲间时间间隔逐渐减小中的至少一种。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，每个刺激脉冲具有与其关联的瞬时脉冲频率，并且脉冲突发还包括至少第一刺激脉冲和第二刺激脉冲的出现，其中，它们的瞬时脉冲频率是在第一刺激脉冲之前的预定时间周期上的平均瞬时脉冲频率的两倍。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，脉冲暂停还包括没有刺激脉冲的预定时间周期。
16.根据权利要求12所述的方法，其中，每个刺激脉冲具有与其关联的瞬时脉冲频率，并且所述至少一个脉冲特征为均匀周期，其中，从具有90Hz的最小频率、380Hz的最大频率和185Hz的几何均值频率的对数均匀分布取得所述均匀周期上的瞬时脉冲频率。
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