CN103877585A - 壳聚糖衍生物纳米粒子和载药纳米粒子及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了壳聚糖衍生物纳米粒子和载药纳米粒子及制备方法，壳聚糖衍生物纳米粒子的制备步骤为：将壳聚糖衍生物溶于体积浓度为1%-10%乙酸水溶液中，在水中透析9-48小时，其间每隔3-4小时换一次水，冷冻干燥，得到壳聚糖衍生物纳米粒子。本发明的壳聚糖衍生物纳米粒子有利于疏水药物、蛋白及DNA的包载，并可用于构建具有光热疗和化疗双重功能的复合物纳米粒子，制备方法简单，重现性好，质量可控，易于工业化生产，且载药率高，具有良好的缓释效果，是一种良好的具有广泛应用前景的纳米粒子。本发明的壳聚糖衍生物的载药纳米粒子稳定性好，分散性好，载药量和包封率较高。
Description
技术领域
本发明涉及一种壳聚糖衍生物的载药纳米粒子及其制备方法。
背景技术
天然多糖具有良好的生物相容性、低毒性、生物可降解性、来源广泛及价格低廉等优点，。被广泛应用于化工、食品、化妆品、生物医药等方面。天然多糖包括壳聚糖、普鲁兰、右旋糖酐等，多糖分子链通常具有羟基、羧基、氨基等活性基团，易于进行化学修饰，经修饰后的改性多糖具有两亲性能够自组装形成具有核-壳结构的纳米粒，是包埋抗癌药物、多肽、疫苗和基因的理想载体。
壳聚糖（Chitosan，CS）又叫脱乙酰甲壳素，是自然界广泛存在的几丁质脱乙酰产物。壳聚糖具有良好的生物相容性、低毒性、可降解性及粘附性，被广泛应用于化工、食品、化妆品、生物医药等方面。但是壳聚糖在水中的溶解性小，限制了其在生物医药材料方面的应用。通过与壳聚糖分子中的活性基团反应引入改性基团可以改变其物理化学性能，有利于其在生物医学材料领域的应用。
壳聚糖疏水改性主要集中于壳聚糖氨基修饰和壳聚糖羟基修饰，经疏水改性后的壳聚糖自聚集成载药纳米粒时稳定性差，易发生沉淀从而影响药物的载药量和包封率。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种壳聚糖衍生物纳米粒子。
本发明的第二个目的是提供一种壳聚糖衍生物纳米粒子的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种稳定性好，载药量和包封率较高的壳聚糖衍生物的载药纳米粒子。
本发明的第四个目的是提供一种壳聚糖衍生物的载药纳米粒子的制备方法。
本发明技术方案概述如下：
一种壳聚糖衍生物纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：将壳聚糖衍生物溶于体积浓度为1%-10%乙酸水溶液中，在水中透析9-48小时，其间每隔3-4小时换一次水，冷冻干燥，得到壳聚糖衍生物纳米粒子。
上述方法制备的壳聚糖衍生物纳米粒子。
一种壳聚糖衍生物的载药纳米粒子及其制备方法，包括如下步骤：将疏水抗肿瘤药物溶于二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中得到药物溶液，与壳聚糖衍生物纳米粒子水溶液混合，避光搅拌9-12小时，探头超声2-6分钟，在水中透析9-48小时，其间每隔3-4小时换一次水，冷冻干燥，得到壳聚糖衍生物的载药纳米粒子，所述疏水抗肿瘤药物与壳聚糖衍生物纳米粒子的质量比为1-3:5。
疏水抗肿瘤药物与壳聚糖衍生物纳米粒子的质量比优选为2:5。
所述疏水抗肿瘤药物优选为阿霉素、紫杉醇、全反式维甲酸或喜树碱。
上述方法制备的一种壳聚糖衍生物的载药纳米粒子。
本发明的壳聚糖衍生物的载药纳米粒子稳定性好，分散性好，载药量和包封率较高。本发明的壳聚糖衍生物纳米粒子有利于疏水药物、蛋白及DNA的包载，并可用于构建具有光热疗和化疗双重功能的复合物纳米粒子，制备方法简单，重现性好，质量可控，易于工业化生产，且载药率高，具有良好的缓释效果，是一种良好的具有广泛应用前景的纳米粒子。
附图说明
图1为壳聚糖衍生物的核磁共振氢谱图。
图2为实施例6制备的壳聚糖衍生物纳米粒子透射电镜图。
图3为实施例9壳聚糖衍生物的载药纳米粒子的释放曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
下面实施例中的NHS为N-羟基琥珀酰亚胺的缩写，EDC-HCl为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的缩写。
实施例1
部分巯基化聚乙烯亚胺的制备：
取1.6g聚乙烯亚胺（分子量为800Da）溶于水中，加入1.06g巯基乙酸甲酯混合，在70℃，搅拌9小时，使所述聚乙烯亚胺的氨基与巯基乙酸甲酯的酯基反应，减压浓缩除去水，加少量水溶解，用乙酸乙酯洗涤，水相减压浓缩得到产物，由Ellman’s方法测得产物的巯基取代度为2.0。（聚乙烯亚胺的摩尔量和巯基乙酸甲酯的摩尔量的比为1:5）
实施例2
部分巯基化聚乙烯亚胺的制备：
取0.6g聚乙烯亚胺（分子量为600Da）溶于甲醇中，加入1.06g巯基乙酸甲酯混合，在60℃，搅拌18小时，使所述聚乙烯亚胺的氨基与巯基乙酸甲酯的酯基反应，减压浓缩除去甲醇，加少量水溶解，用乙酸乙酯洗涤，水相减压浓缩得到产物，由Ellman’s方法测得产物的巯基取代度为2.4。（聚乙烯亚胺的摩尔量和巯基乙酸甲酯的摩尔量的比为1:10）
实施例3
部分巯基化聚乙烯亚胺的制备：
取0.8g聚乙烯亚胺（分子量为800Da）溶于甲醇中，加入1.06g巯基乙酸甲酯混合，在50℃，搅拌24小时，使所述聚乙烯亚胺的氨基与巯基乙酸甲酯的酯基反应，减压浓缩除去甲醇，加少量水溶解，用乙酸乙酯洗涤，水相减压浓缩得到产物，由Ellman’s方法测得产物的巯基取代度为3.2。（聚乙烯亚胺的摩尔量和巯基乙酸甲酯的摩尔量的比为1:10）
实施例4
壳聚糖衍生物的制备方法，包括如下步骤：
（1）将50mg分子量为200KDa，脱乙酰度90%壳聚糖，溶于pH=6.0的磷酸盐缓冲液中使壳聚糖搅拌溶解过夜，充分溶解后向溶液中加入分子量为2000Da双羧基聚乙二醇混合，继续搅拌至溶解，加入催化剂NHS和EDC·HCl，室温搅拌48h，使壳聚糖分子中的氨基和双羧基聚乙二醇分子中的羧基反应，减压过滤反应液，所得清液转入透析袋（截留分子量8000-14000Da），纯水透析3天，除去未反应的原料和催化剂等，冷冻干燥，即得到聚乙二醇基壳聚糖。壳聚糖的氨基的摩尔量、所述双羧基聚乙二醇的羧基的摩尔量、NHS的摩尔量和EDC-HCl的摩尔量的比为1:2:5.1:5.1。
（2）将聚乙二醇基壳聚糖放入pH=6的磷酸盐缓冲液中使溶解，加入实施例3制备的部分巯基化聚乙烯亚胺混合，加入催化剂NHS和EDC-HCl，室温搅拌反应48小时，使聚乙二醇基壳聚糖分子中的羧基与所述巯基化聚乙烯亚胺分子中的氨基反应，过滤、纯水透析、冷冻干燥得到壳聚糖衍生物；所述巯基化聚乙烯亚胺中的聚乙烯亚胺的分子量为800Da；聚乙二醇基壳聚糖的羧基的摩尔量、所述巯基化聚乙烯亚胺的摩尔量、NHS的摩尔量和EDC-HCl的摩尔量的比为1:2:1.7:1.7。
取5mg壳聚糖衍生物，以D2O为溶剂，采用VARINAINOVA500MHz型核磁共振仪测定其核磁共振氢谱，如图1所示，在谱图中出现了δ2.66,2.69ppm处和δ4.26ppm处为双羧基聚乙二醇的特征吸收峰，δ2.70-3.00ppm处为聚乙烯亚胺的亚甲基氢的吸收峰。根据δ3.1ppm处吸收峰峰面积和δ4.26ppm处吸收峰峰面积计算壳聚糖衍生物中聚乙二醇的取代度。实施例5
壳聚糖衍生物的制备方法，包括如下步骤：
（1）将50mg分子量为200KDa，脱乙酰度77%壳聚糖，溶于pH=6.0的磷酸盐缓冲液中使壳聚糖搅拌溶解过夜，充分溶解后向溶液中加入分子量为2000Da双羧基聚乙二醇混合，继续搅拌至溶解，加入催化剂NHS和EDC·HCl，室温搅拌24h，使壳聚糖分子中的氨基和双羧基聚乙二醇分子中的羧基反应，减压过滤反应液，所得清液转入透析袋（截留分子量8000-14000Da），纯水透析3天，除去未反应的原料和催化剂等，冷冻干燥，即得到聚乙二醇基壳聚糖。壳聚糖的氨基的摩尔量、所述双羧基聚乙二醇的羧基的摩尔量、NHS的摩尔量和EDC-HCl的摩尔量的比为1:0.5:0.85:0.85。
（2）将聚乙二醇基壳聚糖放入pH=6的磷酸盐缓冲液中使溶解，加入实施例1制备的部分巯基化聚乙烯亚胺混合，加入催化剂NHS和EDC-HCl，室温搅拌反应24小时，使聚乙二醇基壳聚糖分子中的羧基与所述巯基化聚乙烯亚胺分子中的氨基反应，过滤、纯水透析、冷冻干燥得到壳聚糖衍生物；所述巯基化聚乙烯亚胺中的聚乙烯亚胺的分子量为600Da；聚乙二醇基壳聚糖的羧基的摩尔量、所述巯基化聚乙烯亚胺的摩尔量、NHS的摩尔量和EDC-HCl的摩尔量的比为1:0.5:1.7:1.7。
实施例6
一种壳聚糖衍生物纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
将10mg实施例4制备的壳聚糖衍生物溶于体积浓度为1%乙酸水溶液中，在水中透析9小时，其间每隔3小时换一次水，冷冻干燥，得到壳聚糖衍生物纳米粒子。
所得纳米粒子粒径为263.2±1.124nm，分散系数为0.176±0.017。
实施例7
一种壳聚糖衍生物纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
将10mg实施例4制备的壳聚糖衍生物溶于体积浓度为2%乙酸水溶液中，在水中透析24小时，其间每隔3小时换一次水，冷冻干燥，得到壳聚糖衍生物的纳米粒子如图2所示，所得纳米粒子粒径为233.1±0.929nm，分散系数为0.194±0.012。
实施例8
一种壳聚糖衍生物纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
将30mg实施例5制备的壳聚糖衍生物溶于体积浓度为10%乙酸水溶液中，在水中透析48小时，其间每隔4小时换一次水，冷冻干燥，得到壳聚糖衍生物纳米粒子。
所得纳米粒子粒径为187.9±1.609nm，分散系数为0.337±0.006。
实施例9
一种壳聚糖衍生物的载药纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
取2mg阿霉素溶于二甲基亚砜中，将10mg实施例6制备的壳聚糖衍生物纳米粒子溶于水中，将上述两种溶液混合，避光搅拌12小时，探头超声2分钟，在水中透析9小时，其间每隔3小时换一次水，冷冻干燥，得到壳聚糖衍生物的载药纳米粒子，所得载药纳米粒子粒径为237.2±1.480nm，分散系数为0.129±0.031；所得载药纳米粒子载药量为11.40%-11.84%，包封率为65.786%-65.814%。
实施例10
一种壳聚糖衍生物的载药纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
取4mg阿霉素溶于二甲基亚砜中，将10mg实施例7制备的壳聚糖衍生物纳米粒子溶于水中，将上述两种溶液混合，避光搅拌12小时，探头超声2分钟，在水中透析24小时，其间每隔4小时换一次水，冷冻干燥，得到壳聚糖衍生物的载药纳米粒子，所得载药纳米粒子粒径为290.8±0.701nm，分散系数为0.130±0.032；所得载药纳米粒子载药量为18.67%-19.15%，包封率为57.282%-58.318%。
实施例11
一种壳聚糖衍生物的载药纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
取18mg阿霉素溶于二甲基亚砜中，将30mg实施例8制备的壳聚糖衍生物纳米粒子溶于水中，将上述两种溶液混合，避光搅拌9小时，探头超声6分钟，在水中透析48小时，其间每隔4小时换一次水，冷冻干燥，得到壳聚糖衍生物的载药纳米粒子，所得载药纳米粒子粒径为319.7±3.347nm，分散系数为0.197±0.009；所得载药纳米粒子载药量为23.56%-25.42%，包封率为54.019%-54.181%。
实验证明，用紫杉醇、全反式维甲酸或喜树碱替代本实施例中的阿霉素，也可以制备出相应的壳聚糖衍生物的载药纳米粒子。
Claims (6)
1.一种壳聚糖衍生物纳米粒子的制备方法，其特征是包括如下步骤：将壳聚糖衍生物溶于体积浓度为1%-10%乙酸水溶液中，在水中透析9-48小时，其间每隔3-4小时换一次水，冷冻干燥，得到壳聚糖衍生物纳米粒子。
2.权利要求1的方法制备的壳聚糖衍生物纳米粒子。
3.一种壳聚糖衍生物的载药纳米粒子及其制备方法，其特征是包括如下步骤：将疏水抗肿瘤药物溶于二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中得到药物溶液，与壳聚糖衍生物纳米粒子水溶液混合，避光搅拌9-12小时，探头超声2-6分钟，在水中透析9-48小时，其间每隔3-4小时换一次水，冷冻干燥，得到壳聚糖衍生物的载药纳米粒子，所述疏水抗肿瘤药物与壳聚糖衍生物纳米粒子的质量比为1-3:5。
4.根据权利要求3所述的一种壳聚糖衍生物的载药纳米粒子的制备方法，其特征是所述疏水抗肿瘤药物与壳聚糖衍生物纳米粒子的质量比为2:5。
5.根据权利要求3或4所述一种壳聚糖衍生物的载药纳米粒子的制备方法，其特征是所述疏水抗肿瘤药物为阿霉素、紫杉醇、全反式维甲酸或喜树碱。
6.权利要求3-5之一的方法制备的一种壳聚糖衍生物的载药纳米粒子。
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