CN103864822A - 手性对映体单核铜配合物及其制备方法和应用 - Google Patents

手性对映体单核铜配合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及到一种手性对映体单核铜配合物及其制备方法和应用。它们的化学式分别为[CuL(R)Cl](PF6)(1)和[CuL(S)Cl](PF6)(2)，其中L(R)为N，N-(2-吡啶基)甲基-(R)-1-(1-萘基)乙胺，L(S)为N，N-(2-吡啶基)甲基-(S)-1-(1-萘基)乙胺，PF6为六氟磷酸根。两种化合物晶体均属于正交晶系，空间群为P212121，其中R型配合物晶胞参数为：a=14.286(3)b=15.106(3)c=20.050(5)S型配合物晶胞参数为：a=14.258(3)b=15.075(3)c=23.007(5)本发明的多种光谱方法表征发现该配合物对CT-DNA具有较强的键合作用；琼脂糖电泳实验证实配合物以氧化切割机理对pBR322DNA有明显的切割效果；MTT实验证实配合物对多种细胞具有良好的抗癌活性，可作为潜在的抗癌药物。

Description

手性对映体单核铜配合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及到一种手性对映体单核铜配合物及其制备方法和应用，具体是其在化学核酸酶领域和抗癌药物领域中的应用。
背景技术
癌症是危及人类生命的主要疾病之一，在当今疾病中，癌症的致死率占到25％左右，可见其危害之大。随着人们对肿瘤分子生物学的认识，对癌症的化学疗法已取得令人瞩目的成就。上世纪60年代末，顺铂抗肿瘤作用的发现及临床应用，开辟了金属配合物抗肿瘤药物研究的新领域，随着人们对金属配合物的药理作用认识的进一步深入，新的高效、低毒、具有抗肿瘤活性的金属配合物不断被合成出来。
致癌就是正常细胞向癌细胞的突变，从化学角度来说就是细胞核DNA的癌化；因此，DNA的定位断裂与重组技术是分子生物学和抗癌药物研究的核心技术。在生物演化过程中产生了许多天然核酸酶，其活性中心需要金属离子的参与。但天然核酸酶的品种、数量、价格和特异性识别的碱基数远不能满足急速增长的需要。为了克服天然限制性内切酶的缺点，人们模拟天然核酸酶的结构，设计合成系列化学核酸酶，将之用于与核酸的相互作用、核酸定点定位切割，这方面的研究已经成为化学生物学的热点和最为活跃的前沿研究领域之一。
1982年，Barton通过对Zn(phen)3 2+(phen表示邻菲罗啉)与小牛胸腺DNA相互作用的研究，表明Zn(phen)3 2+优先与CT-DNA结合，并证实Zn(phen)3 2+通过插入方式与DNA结合。Zn(phen)3 2+因此被称为第一个具有立体选择性的DNA插入试剂。这一发现证实了手性金属配合物与DNA作用存在立体选择性，并促进了手性金属配合物在DNA结构识别中的应用。对于DNA手性识别的认识和了解，不仅可以帮助我们了解许多重要的生命过程中信息的传递与表达，而且对手性药物设计、生物智能器件的设计与开发等具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种手性对映体单核铜配合物及其制备方法和应用。主配体L(R)、L(S)为一对手性对映体，以便对手性金属配合物与DNA的特异性识别进行探究。使用常规的溶液合成法，可得到目标化合物。本发明与DNA有良好的键合和切割效果，并且对多种细胞具有较好的抗癌活性。本发明制备方法简单，可靠。
本发明提供的一种手性对映体单核铜配合物的化学式分别为[CuL(R)Cl](PF6)(1)和[CuL(S)Cl](PF6)(2)，其中L(R)为N，N-(2-吡啶基)甲基-(R)-1-(1-萘基)乙胺，L(S)为N，N-(2-吡啶基)甲基-(S)-1-(1-萘基)乙胺，PF6为六氟磷酸根。
本发明提供的两种配合物晶体均属于正交晶系，空间群为P212121，其中R型配合物晶胞参数为：a=14.286(3)
Figure BSA0000101480150000021
b=15.106(3)
Figure BSA0000101480150000022
c=20.050(5)
Figure BSA0000101480150000023
Z=4，单胞体积V=4974.3(18)
Figure BSA0000101480150000024
S型配合物晶胞参数为：a＝14.258(3)
Figure BSA0000101480150000025
b=15.075(3)c=23.007(5)Z=4，单胞体积V=4945.1(18)
本发明提供的手性对映体单核铜配合物的结构均可描述如下：目标化合物的非对称基本单元由两个[CuL(R)Cl]+(或[CuL(S)Cl]+)阳离子和外界的两个六氟磷酸根阴离子组成。每个配体与一个铜离子配位；均采取四配位的平面正方形配位构型；每一个铜离子与配体的两个吡啶氮原子和一个乙胺氮原子配位，另外还与一个外界的氯离子配位。
本发明提供的手性对映体单核铜配合物的制备方法包括步骤：
三氯乙酸铜的水溶液和配体的乙醇溶液混合，加入氢氧化锂调节体系调节酸度至pH=7，室温搅拌2小时，再加入六氟磷酸钾；常温搅拌反应2小时，反应液过滤；滤液静置5-7天后析出针状晶体即为产物。
所述的三氯乙酸铜和配体的摩尔比为1∶1。
所述的氢氧化锂与配体的摩尔比为1-2∶1。
电子吸收光谱实验和荧光淬灭实验证实所述两种化合物与CT-DNA之间有中等键合的插入作用。
琼脂糖电泳实验证明，在添加H2O2的情况下，所述两种化合物对pBR322DNA有明显的切割效果，并为氧化切割机理。
MTT实验表明所述化合物对多种细胞具有较好的抗癌活性，可作为潜在的抗癌药物。
总之，本发明提供的一对手性对映体配合物对DNA有良好的键合和切割效果，并且对多种细胞具有较好的抗癌活性。本发明制备方法简单，可靠。
附图说明：
图1a为R构型手性对映体配合物阳离子结构图。
图1b为S构型手性对映体配合物阳离子结构图。
图2a为加入不同量的CT-DNA后，R构型配合物的电子吸收光谱变化示意图。
图2b为加入不同量的CT-DNA后，S构型配合物的电子吸收光谱变化示意图。
图3a为R构型配合物与EB竞争的荧光淬灭实验结果图。
图3b为S构型配合物与EB竞争的荧光淬灭实验结果图。
图4a为添加H2O2后，R构型配合物对pBR322DNA的浓度依赖切割实验结果图。
图4b为添加H2O2后，S构型配合物对pBR322DNA的浓度依赖切割实验结果图。
图5a为添加H2O2后，R构型配合物对pBR322DNA的切割机理实验结果图。
图5b为添加H2O2后，S构型配合物对pBR322DNA的切割机理实验结果图。
具体实施方式
本发明参照具体实施例详细说明如下，但仅作说明而不是限制本发明。实施例中使用的试剂在没有特别注明的情况下均为市售。
实施例1
手性配体L(R)·2HClO4的合成：
将0.80g(20mmol)的氢氧化钠用33.75ml蒸馏水溶解，配置为已知浓度的氢氧化钠溶液。称取1.48g(9mmol)2-氯甲基吡啶，用2.25mL乙醇溶剂，搅拌状态下缓慢滴加23.6mL氢氧化钠溶液，溶液变为橙红色。待二者混合均匀后，向混合溶液加入640mmL(4mmol)(R)-1-(1-萘基)乙胺。再缓慢滴加10.1mL氢氧化钠溶液，每三秒一滴，溶液依旧为橙红色。常温避光反应一周后，溶液分为两层，用3×20ml二氯甲烷萃取，旋蒸，得到黑褐色油状液体1.5g。将油状液体用25mL乙醇溶解，再缓慢滴加高氯酸，产生浅黄色沉淀，过滤，用无水乙醇重结晶，得到配体的浅黄色粉末0.49g，产率23.0％。元素分析(％)，理论值(C24H24N3·2HClO4)：C，52.00；H，4.55；N，12.79.实验值：C，52.28；H，4.78；N，12.56.FT-IR(KBr，ν／cm-1)：1619，1093，760，624。
实施例2
手性配体L(S)·2HClO4的合成：
使用与手性配体L(R)·xHClO4相同的合成方法，将0.80g(20mmol)的氢氧化钠用33.75mL蒸馏水溶解，配置为已知浓度的氢氧化钠溶液。称取1.48g(9mmol)2-氯甲基吡啶，用2.25mL乙醇溶剂，搅拌状态下缓慢滴加23.6mL氢氧化钠溶液，溶液变为橙红色。待二者混合均匀后，向混合溶液加入640μL(4mmol)(S)-1-(1-萘基)乙胺。再缓慢滴加10.1mL氢氧化钠溶液，每三秒一滴，溶液依旧为橙红色。常温避光反应一周后，溶液分为两层，用3×20ml二氯甲烷萃取，旋蒸，得到黑褐色油状液体1.5g。将油状液体用25mL乙醇溶解，再缓慢滴加高氯酸，产生浅黄色沉淀，过滤，用无水乙醇重结晶，得到配体的浅黄色粉末0.42g，产率19.0％。元素分析(％)，理论值(C24H24N3·2HClO4)：C，52.00；H，4.55；N，12.79.实验值：C，51.76；H，4.65；N，12.88.FT-IR(KBr，ν／cm-1)：1623，1108，767，632。
实施例3
手性配体L(R)单核铜配合物的合成：
称取三氯乙酸铜(2mmol)，用5mL蒸馏水溶解，加入用10mL乙醇溶解的手性配体L(R)·2HClO4(2mmol)溶液中，再加入氢氧化锂的乙醇溶液(4mmol)，调节酸度至pH=7，室温搅拌2小时，再称取0.2mmol六氟磷酸钾，加入反应混合液中，室温下搅拌反应2小时，反应液过滤；滤液静置7天后析出晶体即为产物，收集晶体。通过X射线单晶衍射仪分析(图1a)和元素分析，证明该晶体为[CuL(R)Cl]2(PF6)2(1)。测定相应元素的百分比含量为(％)：C，48.39；H，3.75；N，7.23，结果与理论值基本一致。
实施例4
手性配体L(S)单核铜配合物的合成：
称取三氯乙酸铜(2mmol)，用5mL蒸馏水溶解，加入用10mL乙醇溶解的(2mmol)手性配体L(S)·2HClO4溶液中，再加入氢氧化锂的乙醇溶液(4mmol)，调节酸度至pH=7，室温搅拌2小时，再称取0.2mmol六氟磷酸钾，加入反应混合液中，室温下搅拌反应2小时，反应液过滤；滤液静置7天后析出晶体即为产物，收集晶体。通过X射线单晶衍射仪分析(图1b)和元素分析，证明该晶体为[CuL(S)Cl]2(PF6)2(2)。测定相应元素的百分比含量为(％)：C，48.39；H，3.75；N，7.23，结果与理论值基本一致。
手性对映体单核铜配合物的结构参数见表1、2。
实施例5
相关测定与验证试验
一、手性对映体单核铜配合物的电子吸收光谱变化试验：
实验过程：
在室温下，向样品池和参比池中各加2.0mL缓冲溶液(缓冲溶液用三蒸水配制，含50mM NaCl和5mM Tris，用盐酸调至pH=7.2)，然后向样品池加入一定量体积的配合物(分别为实施例3与实施例4制备的配合物，以下同)溶液并向参比池中补加相应等体积的缓冲溶液。用微量进样器往样品池和参比池中加入一定量相同体积的CT-DNA储备液，使CT-DNA与配合物的浓度比值不断增加，观察配合物吸收峰的变化并将数据保存以便拟合处理。
实验结果：
R型单核铜配合物
如图2a所示，R型单核铜配合物在255nm和287nm处有强紫外吸收，随着CT-DNA的逐渐等量加入，配合物的最大吸收峰强度逐渐降低，表现出“减色”特征，计算该化合物在最大吸收峰处的减色率为10.1％，表明配合物与CT-DNA发生了插入作用。为了定量比较化合物与DNA结合的强弱，我们通过监控配合物的吸收光谱变化(图2a内的嵌入图)，由方程式(εa-εf)／(εb-εf)=(b-(b2-2Kb 2Ct[DNA]t／s)1／2)／2KbCt(Thorp and Bard方程)可计算出配合物与DNA的结合常数Kb，式中[DNA]表示DNA的浓度，而εa，εb和εf分别表示Aobsd／[complex]，完全结合后的配合物的摩尔吸光系数和自由配合物的摩尔吸光系数，Ct表示配合物的浓度，b=1+KbCt+Kb[DNA]／2s，s是键合位点的大小。以(εa-εf)／(εb-εf)对[DNA]作图，拟合得到结合常数Kb，其值为5.87×105M-1，表明该化合物与DNA的键合作用为中等键合强度。
S型单核铜配合物
如图2b所示，S型单核铜配合物同样在255nm和287nm处有强紫外吸收，随着CT-DNA的逐渐等量加入，配合物的最大吸收峰强度逐渐降低，表现出“减色”特征，计算该化合物在最大吸收峰处的减色率为21.62％，表明配合物与CT-DNA发生了插入作用。为了定量比较化合物与DNA结合的强弱，我们通过监控配合物的吸收光谱变化(图2b内的嵌入图)，由方程式(εa-εf)／(εb-εf)=(b-(b2-2Kb 2Ct[DNA]t／s)1/2)／2KbCt(Thorp and Bard方程)可计算出配合物与DNA的结合常数Kb，式中[DNA]表示DNA的浓度，而εa，εb和εf分别表示Aobsd／[complex]，完全结合后的配合物的摩尔吸光系数和自由配合物的摩尔吸光系数，Ct表示配合物的浓度，b=1+KbCt+Kb[DNA]／2s，s是键合位点的大小。以(εa-εf)／(εb-εf)对[DNA]作图，拟合得到结合常数Kb，其值为1.73×106M-1，表明该化合物与DNA的键合作用为中等键合强度。
二、EB-DNA的荧光淬灭变化试验：
两个单核配合物本身均不产生荧光，所以不能采用直接荧光光谱法研究配合物与DNA的相互作用。故采用配合物淬灭DNA与EB结合物的荧光，通过研究EB-DNA结合物荧光强度的变化来间接测定配合物与DNA的结合程度。
实验过程：
配制CT-DNA和EB的混合溶液，其含量分别为2.4×10-6M EB和4.8×10-5M CT-DNA，储备于4℃冰箱中。配合物配制成10-3M储备液。淬灭滴定实验时，向样品池中加入2.0mL储备的EB-DNA混合液，观察其荧光强度，然后用微量进样器每次往样品池中加入等体积的配合物储备液，使配合物与DNA的浓度比值不断增加，观察发射光谱的变化并将数据保存以便拟合处理。
实验结果：
如图3a和图3b所示，配合物淬灭EB-DNA的荧光光谱，在加入配合物后，EB-DNA的荧光强度降低，并且随着配合物浓度的增加，其荧光强度逐渐降低，表明配合物与CT-DNA的竞争结合取代了EB。根据经典的荧光淬灭理论Stern-Volmer方程式，I0／I=1+K[Q]，以加入配合物前后EB-DNA的荧光强度比值(I0／I)为纵坐标，配合物的浓度为横坐标，做出了Stem-Volmer图(图3a和图3b内的嵌入图)，对测试数据进行拟合，得到较好的线性关系。根据方程KEB[EB]=Kapp[complex]，KEB=1.0×107M-1([EB]=2.4μM)，计算出R型单核铜配合物和S型单核铜配合物的表观键合常数Kapp分别为1.23×105M-1和1.25×105M-1。均小于经典键合常数107M-1，说明两个配合物与DNA之间均为中等键合作用。
三、实施添加H2O2后，手性对映体单核铜化合物对pBR322DNA浓度依赖切割实验：
实验过程：
为了检测配合物的化学核酸酶活性，我们采用琼脂糖凝胶电泳法对配合物进行pBR322DNA切割实验研究，如图4a和图4b所示，配合物在近生理条件环境下(pH=7.2，37℃)，加入pBR322DNA和250μM H2O2，再将梯度浓度铜化合物与200ng pBR322DNA混合，铜化合物浓度梯度数据如下：10μM，20μM，30μM，50μM，
实验结果：
如图4a和图4b所示，手性对映体单核铜配合物在近生理条件且在诱导剂H2O2存在下均能够有效地切割DNA，将超螺旋型质粒pBR322DNA(Form I)降解至缺刻开环型(FormII)。我们发现，增加配合物的浓度，DNA的断裂程度增加，且在化合物浓度为50μM时，[CuL(R)Cl](PF6)和[CuL(S)Cl](PF6)配合物分别产生近90％和95％的Form II，表明该化合物表现出良好的浓度依赖切割DNA活性。
四、实施添加H2O2后，手性对映体单核铜配合物对pBR322DNA的切割机理实验：
为了探讨双核配合物对DNA的切割机理，我们采用单线态氧(1O2)抑制剂NaN3，超氧阴离子自由基(O2 ·-)抑制剂SOD，羟基自由基(·OH)淬灭剂KI和金属离子螯合剂EDTA，过氧化物抑制剂catalase，对DNA切割活性的影响来判断是否有活性氧物种存在。为了研究配合物和DNA作用的结合部位，我们分别加入了小沟槽和大沟槽结合试剂如SYBR green和甲基绿。
实验过程：
在琼脂糖凝胶电泳仪中，泳道0-2分别为DNA对照：DNA；DNA+250μM H2O2；DNA+250μM H2O2+50μM配合物；泳道3-9为切割机理的研究：DNA+50μM配合物+250μM H2O2，分别加入：20mM KI；20mM NaN3；20U／mL SOD；20U／mL catalase；10mM甲基绿；10mM SYBR green I；10mM EDTA；实验结果如图5所示。
实验结果：
从图5a和图5b可知，两个手性对映体配合物对DNA的切割活性结果相似，均在加入抑制剂KI(泳道3)和NaN3(泳道4)后DNA的切割活性被抑制，这说明反应过程中可能产生了羟基自由基和单线态氧类活性物种。化合物对pBR322DNA的切割机理为氧化切割。在金属螯合剂EDTA存在下，配合物对DNA的断裂程度都减弱，按时金属阳离子在配合物断裂DNA过程中起着重要的作用。甲基绿和SYBR green的加入并没有对配合物切割DNA产生明显的抑制作用，说明沟槽处不是配合物和DNA作用的首选位点。
五、配合物对几种癌细胞的选择性实验：
MTT(噻唑兰)法是一种检测细胞存活和生长的方法。该实验基本原理是：噻唑兰可透过活细胞膜进入细胞内，活细胞线粒体中的琥珀脱氢酶能使外源性MTT还原为难溶于水的蓝紫色的Formazan结晶并沉淀在细胞中，结晶物能被DMSO溶解，用酶标仪检测570nm处的吸光度值，可间接反映活细胞数量。该方法常用于大量的抗肿瘤药物筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感性测定等。具有灵敏度高、经济等优点。
实验过程：
利用MTT法测定了配合物对体外HeLa、MCF-7、Bel-7404和HepG-2细胞生长的抑制能力。其基本步骤是：将细胞接种于96孔培养板，每孔2×105个细胞，6复孔。5％CO2，37℃下孵育24h后，不同浓度药物加入相应孔板中作用肿瘤细胞48h，同时设置对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、二甲基亚砜)，并且每组设定3复孔。每孔加入MTT(5mg／mL)20μL，继续培养4h，小心吸弃上层清液，加二甲基亚砜(100μL／孔)，轻微震荡，室温反应0.5h，用酶标仪检测570nm处的吸光度值，然后分析数据。
如表3所示，该两种配合物分别作用宫颈癌HeLa、乳腺癌MCF-7和肝癌HepG-2、Bel-7404细胞48小时后，发现对四种细胞均有明显的抑制作用，表明两种手性对映体化合物对四种细胞均具有较好的抗癌活性，可作为潜在的抗癌药物。
表1手性对映体配合物晶体结构的主要数据
Figure BSA0000101480150000081
表2手性对映体化合物晶体的主要健长和键角
Figure BSA0000101480150000091

Claims (8)

1.一种手性对映体单核铜配合物，其特征在于它的化学式分别为[CuL(R)Cl](PF6)(1)和[CuL(S)Cl](PF6)(2)，其中L(R)为N，N-(2-吡啶基)甲基-(R)-1-(1-萘基)乙胺，L(S)为N，N-(2-吡啶基)甲基-(S)-1-(1-萘基)乙胺。
2.根据权利要求1所述的铜配合物，其特征在于该铜配合物的非对称基本单元由两个[CuL(R)Cl]+(或[CuL(S)Cl]+)阳离子和外界的两个六氟磷酸根阴离子组成，每个配体与一个铜离子配位；均采取四配位的平面正方形配位构型；每一个铜离子与配体的两个吡啶氮原子和一个乙胺氮原子配位，另外还与一个外界的氯离子配位。
3.根据权利要求1所述的铜配合物，其特征在于所述的铜配合物(1)晶体属于正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为a=14.286(3)
Figure FSA0000101480140000011
b=15.106(3)
Figure FSA0000101480140000012
c=20.050(5)
Figure FSA0000101480140000013
Z=4，单胞体积V=4974.3(18)
Figure FSA0000101480140000014
4.根据权利要求1所述的铜配合物，其特征在于所述的铜配合物(2)晶体属于正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为a=14.258(3)
Figure FSA0000101480140000015
b=15.075(3)
Figure FSA0000101480140000016
c=23.007(5)
Figure FSA0000101480140000017
Z=4，单胞体积V=4945.1(18)
Figure FSA0000101480140000018
5.权利要求1所述的铜配合物(1)的制备方法，其特征在于它包括如下步骤：将等摩尔手性配体L(R)·2HClO4乙醇溶液混合加入等摩尔三氯乙酸铜的水溶液中，再加入氢氧化锂调节酸度，室温搅拌2小时，再加入等摩尔六氟磷酸钾，室温下搅拌反应2小时，反应液过滤；滤液静置5-7天后析出晶体即为产物，收集晶体。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述氢氧化锂与所述的配体的摩尔比为1-2∶1。
7.权利要求1所述的铜配合物(2)的制备方法，其特征在于它包括如下步骤：将等摩尔手性配体L(S)·2HClO4乙醇溶液混合加入等摩尔三氯乙酸铜的水溶液中，再加入氢氧化锂调节酸度，室温搅拌2小时，再加入等摩尔六氟磷酸钾，室温下搅拌反应2小时，反应液过滤；滤液静置5-7天后析出晶体即为产物，收集晶体。
8.权利要求1所述的手性对映体单核铜配合物的应用，其特征在于是用于制备抗癌药物。
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CN104177442A (zh) * 2014-08-01 2014-12-03 南开大学 一种萘环结构的氮氧自由基金属配合物及其制备方法

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