CN103864761A - 一种含吡啶的哌嗪类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有扩张血管作用的化合物及其制备方法、含有它们的药物组合物和作为降压药物的用途，具体公开了一类具有式Ⅰ结构的新型的含吡啶的哌嗪类衍生物、其制备方法及用途，其中：m=1，2；n=1，2，3；X，Y为C，N；R1为氢，R2，R3同时或分别为氢，C1-C4烷基；R4，R5同时或分别为氢，C1-C4烷基，三氟甲基，卤素，腈基，苯基，甲苯基。本发明还公开了上述化合物的制备方法，并同时公开了以该化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗高血压药物药物方面的应用。

Description

一种含吡啶的哌嗪类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有扩张血管作用的化合物及其制备方法、含有它们的药物组合物和作为降压药物的用途。
背景技术
随着居民生活水平的提高，日常生活和饮食习惯的改变，我国高血压患者呈逐年上升趋势，高血压严重危害人们的身心健康及生命安全。高血压是心血管患病率和死亡率最常见的危险因子，是多种致病因素共同作用的结果，并受基因、环境的影响。
降压药又称抗高血压药，是一类能控制血压、用于治疗高血压的药物。血管扩张剂直接作用于动静血管的不同部位而通过直接扩张血管，从而达到降压的目的。
近年来被世界卫生组织列为首选并广泛应用于临床的降压药物有：利尿降压药、β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、α-受体阻滞剂等。这些降压药都有值得肯定的疗效，但也各有缺点。常用血管扩张剂有：硝普钠，硝酸甘油，肼苯哒嗪等。硝普钠用于高血压急症，起效快，持续时间短，但是本药对光、热极为敏感，容易分解、失效，若用药量过大，可致体内硫氰化合物积聚，通过硫氰氧化酶的作用使之回逆成有毒的氰化物。硝酸甘油降压作用缓和，但是易产生头痛、面红及体位性低血压等不良反应，且易出现耐药性。肼苯哒嗪是可以口服的血管扩张剂，副作用主要为反射性兴奋交感神经，引起肾素分泌增加，心率增快，心搏出量和心肌耗氧量增加，还有钠水潴留。这些都不利于降压，所以，一般不单独应用，常与利尿剂和β受体阻滞剂合用。
尽管人们已经做出了巨大的努力，但是目前仍有35%的高血压患者血压控制不良。在采用了各种降压药物来控制血压的人群中，只有1/3的患者可免于中风和心脏事件。因此，寻找新的具有特色的降压药物仍是长期研究的热点。
发明内容
本发明的一个目的在于，公开了一类含吡啶的哌嗪衍生物及其药用盐。
本发明的另一个目的在于，公开了以一类含吡啶的哌嗪衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。
本发明的再一个目的在于，公开了含吡啶的哌嗪类衍生物及其药用盐的制备方法。
本发明还有一个目的在于，公开了含吡啶的哌嗪类衍生物及其药用盐在制备降压药物方面的应用。
现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。
本发明具体涉及式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000475756050000021
其中：
m=1或2；n=1,2或3。
X，Y为N,N原子或C,N原子。
R1为氢，
Figure BDA0000475756050000022
R2，R3同时或分别为氢，C1-C4的支链或直链烷基。
R4，R5同时或分别为氢，C1-C4的支链或直链烷基，取代的C1-C4的支链或直链烷基，卤素原子，腈基，苯基，取代苯基。
优选以下化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
m=1或2；n=1,2或3。
X，Y为N,N原子或C,N原子。
R1为氢，
Figure BDA0000475756050000023
R2，R3同时或分别为氢，甲基，乙基，异丙基，二甲基。
R4，R5同时或分别为氢，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基，三氟甲基，氟，氯，溴，腈基，苯基，甲苯基。
本发明的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中部分化合物为：
Ⅰ-1）N-环丙基-2-(4-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)丁基)哌嗪-1-基)烟酰胺；
Ⅰ-2）2-(4-(2-(4-叔丁基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)乙基)哌嗪-1-基)-N-环丙基烟酰胺；
Ⅰ-3）N-环丙基-2-(4-(3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氨基)丙基)哌嗪-1-基)烟酰胺；
Ⅰ-4）6-乙基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)-1,4-二氮杂庚烷-1-基)丁基)吡啶-2-胺；
Ⅰ-5）2-甲基-6-(3-(4-(吡啶-2-基)-1,4-二氮杂庚烷-1-基)丙基氨基)吡啶-3,5-二甲腈；
Ⅰ-6）3,5-二溴-6-甲基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2-胺；
Ⅰ-7）5-溴-4,6-二甲基-N-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)嘧啶-2-胺；
Ⅰ-8）4-叔丁基-N-(4-(2-甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
本发明的具有式Ⅰ结构的化合物，其药学上可接受的盐系指：本发明化合物与无机酸、有机酸成盐。其中特别优选的盐是：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、氨基酸盐、葡萄糖酸盐，等等。
式Ⅰ化合物的制备路线如下：
Figure BDA0000475756050000031
m、n、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5如前述定义
将1-（3-取代基吡啶-2-基）哌嗪或1-（3-取代基吡啶-2-基）高哌嗪(Ⅱ)溶于二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMF等溶剂中，在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂的催化下，滴加二卤代烷烃，40～150℃反应，即得关键中间体(Ⅲ)。中间体(Ⅲ)溶于二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、苯或甲苯中，在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂的催化下，将中间体(Ⅳ)加入反应体系，45～150℃搅拌反应，即可得相应的式Ⅰ化合物，其中各取代基的定义同前。
将反应制得各种中间体或所得产物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，滴加无机酸或有机酸，制成药学上可接受的盐。
具体是将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加盐酸乙醚至pH=2，制成盐酸盐；或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，加入等摩尔葡萄糖酸，加热搅拌得其葡萄糖酸盐；抑或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加浓硫酸至pH=3，制成硫酸盐，等等。
此类化合物对于治疗人类因血管收缩而引起的高血压是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配置直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。
本发明化合物的药物组合物制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节。通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)，另一优选的范围为0.5%～70%。
本发明的具有式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐，在抗高血压方面有明显的效果。
具体实施方式
下面结合实例对本发明做进一步地说明。实例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。所述的化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)进行检测。随后可采用诸如红外光谱(IR)，核磁共振谱(1H-NMR，13C-NMR)，质谱(MS)等进一步确证其结构。
参考实施例1：
中间体Ⅲ-1
Figure BDA0000475756050000041
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.46g N-环丙基-2-(哌嗪-1-基)烟酰胺，用10mL DMF将其溶解，加入无水碳酸钾1.38g，室温下滴加1,4-二溴丁烷，滴完后回流反应12h（板层显示反应完全）。向反应液中加入20mL蒸馏水，乙酸乙酯萃取（3×10mL），合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸尽溶剂，无水乙醇重结晶即得淡黄色固体Ⅲ-1（HPLC：98.5%）。HRMS(m/z)：381.1284。
表1中间体Ⅲ-2～Ⅲ-8
Figure BDA0000475756050000042
Figure BDA0000475756050000051
实施例1：
N-环丙基-2-(4-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)丁基)哌嗪-1-基)烟酰胺(化合物Ⅰ-1)
Figure BDA0000475756050000052
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入3.81g（0.01mol）中间体Ⅲ-1，1.62g6-(三氟甲基)吡啶-2-胺（0.01mol）及碳酸氢钾1.0g，用15mL DMF将其溶解，搅拌，60℃下反应约6h，TLC检测反应完全，过滤不溶物，将滤液倒入蒸馏水（20mL）中，乙酸乙酯萃取（3×15mL），无水硫酸钠干燥，蒸干有机溶剂，硅胶柱层析得化合物Ⅰ-1：白色固体，HPLC：99.4%，收率80.1%。HRMS（m/z）：463.2428。
实施例2：
2-(4-(2-(4-叔丁基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)乙基)哌嗪-1-基)-N-环丙基烟酰胺（化合物Ⅰ-2）
参照实施例1的方法，4-叔丁基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺，与中间体Ⅲ-2反应，硅胶柱层析得白色固体产物（HPLC：99.7%），收率75.8%。HRMS（m/z）：492.2693。
实施例3：
N-环丙基-2-(4-(3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氨基)丙基)哌嗪-1-基)烟酰胺（化合物Ⅰ-3）
Figure BDA0000475756050000062
参照实施例1的方法，4,6-二甲基嘧啶-2-胺，与中间体Ⅲ-3反应，硅胶柱层析得白色固体产物（HPLC：99.3%），收率70.2%。HRMS（m/z）：410.2663。
实施例4：
6-乙基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)-1,4-二氮杂庚烷-1-基)丁基)吡啶-2-胺（化合物Ⅰ-4）
Figure BDA0000475756050000063
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入3.12（0.01mol）中间体Ⅲ-4，1.44g6-乙基吡啶-2-胺（0.12mol）及无水碳酸钾1.0g，用20mL乙腈将其溶解，搅拌，回流反应约8h，TLC检测反应完全，过滤，蒸干有机溶剂，硅胶柱层析得化合物Ⅰ-4：淡黄色固体，HPLC：99.5%，收率77.5%。HRMS（m/z）：354.2652。
实施例5：
2-甲基-6-(3-(4-(吡啶-2-基)-1,4-二氮杂庚烷-1-基)丙基氨基)吡啶-3,5-二甲腈（化合物Ⅰ-5）
Figure BDA0000475756050000064
参照实施例4的方法，2-氨基-6-甲基吡啶-3,5-二甲腈与中间体Ⅲ-5反应，硅胶柱层析得白色固体产物（HPLC：99.2%），收率64.4%。HRMS（m/z）：376.2244。
实施例6：
3,5-二溴-6-甲基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2-胺（化合物Ⅰ-6）
Figure BDA0000475756050000071
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.70g（0.01mol）中间体Ⅲ-6，5.32g（0.02mol）3,5-二溴-6甲基吡啶-2-氨基，乙基1.0g叔丁醇钾，用20mL DMF将其溶解，搅拌，于室温下搅拌约6h（板层显示反应完全）。加入30mL蒸馏水，乙酸乙酯萃取（3×15mL），无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽乙酸乙酯，得黄色油状物，硅胶柱层析得黄色固体产物（HPLC：99.2%）。收率81.4%。HRMS（m/z）：454.0236。
实施例7：
5-溴-4,6-二甲基-N-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)嘧啶-2-胺（化合物Ⅰ-7）
Figure BDA0000475756050000072
参照实施例6的方法，5-溴-4，6-二甲基嘧啶-2-胺与中间体Ⅲ-7反应，硅胶柱层析得白色固体产物（HPLC：99.2%），收率74.4%。HRMS（m/z）：405.1397。
实施例8：
4-叔丁基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺（化合物Ⅰ-8）
Figure BDA0000475756050000073
参照实施例6的方法，4-叔丁基-6-（三氟甲基）嘧啶-2-胺与中间体Ⅲ-8反应，硅胶柱层析得白色固体产物（HPLC：99.5%），收率67.9%。HRMS（m/z）：451.2792。
实施例9：
化合物1成盐酸盐：取化合物1白色固体产物2.0g，溶于10mL无水乙醚。冰水浴冷却至0℃，滴加25%盐酸乙醚溶液至pH为2，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，得白色固体。
实施例10：
化合物4成柠檬酸盐：取化合物4淡黄色固体产物2.0g，溶于12mL无水乙醇。加热至回流后加入等摩尔柠檬酸，继续于回流下搅拌反应约2h。反应完毕，于室温下静置24h。过滤，得浅黄色固体。
实施例11：
化合物12成硫酸盐：取化合物8白色固体产物2.0g，溶于20mL无水甲醇。冰水浴冷却至5℃，滴加浓硫酸溶液至pH为3，继续于冰水浴下搅拌约0.5h。过滤，得浅黄色固体。
为了更充分地说明本发明的含吡啶的哌嗪衍生物类化合物的药物组合物，下面提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物，优选使用实施1-11中所描述的化合物。
实施例12：
用下述成分制备硬明胶胶囊：
Figure BDA0000475756050000081
将上述成分混合后，以460mg填充入硬明胶胶囊中。
实施例13：
用下述成分制备片剂：
Figure BDA0000475756050000082
将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2－3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整粒，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。
实施例14：
注射液的制备：
Figure BDA0000475756050000091
取活性成分加入到已溶解山梨醇和丙二醇的注射用水中，加入药用碱调节pH值至4－8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭、精滤、灌封、灭菌。
实施例15：
注射用冻干粉的制备：
化合物4的柠檬酸盐      100mg
药用碱                  0.1-7%
甘露醇                  55－85%
取活性成分加入注射用水，用药用碱调节pH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口，即得。
实施例16：
下面通过药效学实验进一步说明本发明化合物的抗高血压作用。
对大鼠肾性高血压模型作用试验
1.实验药物：
发明化合物及其药用盐（均由发明人自制提供）。
2.实验动物：
Wistar大鼠：150～200g，雌雄各半，中国医学科学院实验动物研究所提供，许可证号SCXK(京)2005－0013。
3.实验方法与结果：
造模：以两肾一夹型手法造模，空白组除外，各组术前禁食12h，不禁水，3%戊巴比妥钠（40mL/kg）腹腔注射麻醉后，将大鼠养我位固定，常规备皮，消毒，铺巾。于腹中纵行切口，以此暴露肾脏，在腹膜后近主动脉钝性分离左肾动脉，并用内径0.2mm银夹钳夹，右肾动脉不触及。逐层关腹，术后注射青霉素钠盐10万U/只，常规饲养。假手术组行手术而不上银夹，其余处理同造模组。待造模4周后，以尾动脉收缩压较术前升高22.6mmHg以上，超过135mmHg者为造模成功。
动物分组及给药：筛选造模成功的大鼠32只，随即分为4组，每组8只，另有空白组8只。造模后第5周起各鼠每日灌胃给药1次，其中化合物组均以100mg/kg灌服，模型组给予同溶剂生理盐水溶液。灌胃溶剂均为10mL/kg，连续一周。
血压测定：采用尾动脉波动法，在干燥、通风、安静的环境中将大鼠置于25W灯下加热，预热10min使大鼠尾动脉充分扩张，待大鼠短暂躁动停止后，测血压。结果见下表2。
表2对双肾一夹大鼠肾性高血压模型的影响
Figure BDA0000475756050000111
试验结果显示，本发明化合物有明显的抗高血压作用。

Claims (8)

1.具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000475756040000011
其中：m=1，2；n=1，2，3；
X，Y为C，N；
R1为氢，
Figure FDA0000475756040000012
R2，R3同时或分别为氢，C1-C4烷基；
R4，R5同时或分别为氢，C1-C4烷基，三氟甲基，卤素，腈基，苯基，甲苯基。
2.如权利要求1所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，选自：
Figure FDA0000475756040000013
Figure FDA0000475756040000021
3.如权利要求1所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为：式I化合物与无机酸、有机酸成盐。
4.如权利要求3所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，式Ⅰ化合物药学上可接受的盐为：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、氨基酸盐、葡萄糖酸盐。
5.权利要求1中具有式Ⅰ结构的化合物的制备方法，其特征在于：1-（3-取代基吡啶-2-基）哌嗪或1-（3-取代基吡啶-2-基）高哌嗪(Ⅱ)在二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或DMF溶剂中，在缚酸剂的催化下，与二卤代烷烃，于45～150℃反应，得中间体Ⅲ；中间体Ⅲ在二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈、DMF、丙酮、苯或甲苯溶剂中，在缚酸剂的催化下，与中间体(Ⅳ)，于40～150℃反应，即可得相应的式Ⅰ化合物，
Figure FDA0000475756040000022
m、n、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5定义如权利要求1所述。
6.如权利要求5所述的制备方法，所述的缚酸剂选自三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾。
7.一种药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1～2中任一项所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。
8.如权利要求1～2中任一项所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备抗高血压药物方面的应用。
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