CN103864011A - 一种表面π键密度连续变化的金纳米颗粒阵列 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种表面π键密度连续变化的金纳米颗粒阵列，是通过调节N-环己基硫辛酰胺和N-苯基硫辛酰胺两种配位体的相对比例，并使所述配位体分子通过金硫键共价作用与金纳米颗粒连接后制得。本发明还公开了所述金纳米颗粒阵列在研究纳米颗粒材料与细胞间相互作用中的应用，同时还可以指导作为靶向载运药物、生物显影、疾病诊断及基因治疗等应用于生物医学领域的载体的设计。
Description
技术领域
本发明涉及一种金纳米颗粒阵列，尤其涉及一种表面π键密度连续变化的金纳米颗粒阵列；属纳米材料表面的功能化修饰技术领域。
背景技术
纳米材料作为一种新兴材料，被广泛的应用于运动用品、食品、化妆品、衣服、染料等，在生物医学领域如药物载体、癌症治疗、抗菌材料、组织工程、医学诊断和生物传感等方面具有广泛的应用前景。另一方面，纳米材料的安全性也日益受到人们越来越多的关注，尤其是纳米材料纳米特性对人类健康的影响，如小尺寸效应、表面和界面效应以及量子尺寸效应等。其中纳米材料的表面化学在其与生物体相互作用过程中起着重要的作用，而表面修饰配位体的亲疏水性、电荷密度、氢键性质、π键密度、空间位阻结构等都是影响其作用的重要因素。然而多种多样的表面配位体之间往往是多种表面性质同时在变化，即除了π键的不同之外还很可能还有其他作用力的变化，从而产生混合的作用，对我们研究π键对纳米材料与细胞间相互作用的研究具有较大的影响。经检索通过在同一纳米材料表面修饰不同比例的含简单苯环（π键）或其对应的环己基（不含π键）的配位体分子构建π键密度连续变化的纳米阵列以进行系统的研究纳米材料与细胞间的相互作用中单一变量π键的影响的文献及专利还未见报道。
发明内容
针对现有纳米材料表面化学修饰存在的问题，本发明的目的在于提供一种表面π键密度连续变化的金纳米颗粒阵列。
本发明所述表面π键密度连续变化的金纳米颗粒阵列，是通过调节非π键基团配位体和π键基团配位体的相对比例，并使所述配位体分子与金纳米颗粒连接后制得，其特征在于：所述非π键基团配位体选N-环己基硫辛酰胺，所述π键基团配位体选N-苯基硫辛酰胺，所述配位体分子通过金硫键共价作用与金纳米颗粒连接；制得的金纳米颗粒阵列由6种金纳米颗粒组成，分别以GNP-1、GNP-2、GNP-3、GNP-4、GNP-5、GNP-6表示，其中GNP-1表面连接有100%单配位体分子N-环己基硫辛酰胺，GNP-6表面连接有100%单配位体分子N-苯基硫辛酰胺，GNP-2、GNP-3、GNP-4或GNP-5表面连接有相对比例之和为100%的双配位体分子N-环己基硫辛酰胺/N-苯基硫辛酰胺，且双配位体分子中的N-环己基硫辛酰胺相对比例值在GNP-1至GNP-6的表面呈现连续的由100%减至0%变化，而N-苯基硫辛酰胺相对比例值在GNP-1至GNP-6的表面呈现连续的由0%增至100%变化；所述金纳米颗粒是粒径为8.0±0.1纳米的球形金纳米颗粒。
上述表面π键密度连续变化的金纳米颗粒阵列，是选取了一个非π键基团配位体和一个π键基团配位体，同时控制这两个配位体的其他性质例如亲疏水性、电荷密度、氢键性质和空间拓扑结构等保持相似，使这两个配位体分子的差别仅存在于π键上。
为了更好地理解本发明的实质和它的利用价值，下面用金纳米颗粒的制备实验及其表征结果来说明本发明所述表面π键密度连续变化的金纳米颗粒阵列在研究纳米颗粒材料与细胞间相互作用的应用。
1.金纳米颗粒阵列配位体及纳米颗粒的制备：
选择硫辛酸作为与金纳米颗粒相连的链接分子，另一端选择了环己胺和苯胺作为π键的调节分子，通过酰胺反应制备N-环己基硫辛酰胺（配位体1）和N-苯基硫辛酰胺（配位体2）两种配位体。
将单配位体（配位体1和2）分子或者不同比例的双配位体（N-环己基硫辛酰胺/N-苯基硫辛酰胺）分子溶于DMF中，然后将氯金酸加到此溶液中并在室温下搅拌30分钟，再将硼氢化钠的水溶液滴加入其中，在室温下继续搅拌4小时。用盐酸中和掉未反应完的硼氢化钠。所得的金纳米颗粒溶液用离心洗涤的方法进行纯化，即得到金纳米颗粒阵列。
2.金纳米颗粒阵列的形貌分析：
将全部金纳米颗粒进行透视电子显微镜的观察。在透视电子显微镜下观察到的金纳米颗粒形貌，结果：金纳米颗粒是粒径为8.0±0.1纳米的球形金纳米颗粒。如图2所示。
3.金纳米颗粒动态光散射粒径分布仪分析：
将每种金纳米材料取适量，稀释至50μg/mL，用移液枪移取1.0mL于DLS检测池中，待激光粒度分析仪（Zetasizer Nano ZS90，Malvern，英国）预热半小时后，进行粒径分布检测。
4.金纳米颗粒表面的配位体Zeta电位分析：
将每种金纳米材料取适量，稀释至50μg/mL，用1.0mL注射器吸取稀释好的溶液，缓慢注射进Zeta电位检测池中，进行Zeta电位的检测。结果见表1。
表1：金纳米阵列的水合动态粒径、表面zeta电位与亲疏水性指数Log P的测定结果
| 水合料径／nm | Zeta电位／mV | log P | |
| GNP-1 | 160.3±8.2 | -24.4±0.6 | 2.1±0.3 |
| GNP-2 | 142.0±10.3 | -27.9±1.1 | 2.4±0.2 |
| GNP-3 | 208.3±9.9 | -18.7±0.3 | 2.4±0.2 |
| GNP-4 | 158.7±3.4 | -22.0±1.1 | 2.7±0.1 |
| GNP-5 | 179.5±5.4 | -20.5±0.5 | 2.7±0.1 |
| GNP-6 | 220.8±6.6 | -23.0±0.5 | 2.7±0.1 |
5.表面π键密度连续变化的金纳米颗粒阵列用于研究纳米材料的细胞摄入：
THP-1细胞培养在含小牛血清、抗生素和β-巯基乙醇的1640培养基中。细胞接种到24孔板里，加入丙二醇甲醚醋酸酯（PMA）使THP-1细胞贴壁。放在恒温培养箱中孵育24小时后，吸掉每个孔培养基并用PBS缓冲溶液轻洗三遍，去除未贴壁细胞。然后将含0.5mL纳米颗粒的细胞培养基溶液加到孔里，再放在恒温培养箱中孵育2小时后，吸掉每个孔的培 养基并用PBS缓冲溶液洗三遍，加入胰酶，把细胞从孔底上消化下来，再加入培养基终止消化，对细胞计数。每个实验平行做三次。
取消化下来的细胞，加入王水，放在37℃过夜以彻底分解纳米颗粒成离子。从中取细胞分解液，用等离子体共振耦合-质谱（ICP-MS）测量细胞消解液中金的浓度可以计算出细胞内的纳米材料量（即细胞摄取量），结果见图4。
由以上实验结果可以得出以下结论：
根据结果可以计算出制备的金纳米颗粒阵列的表面配位体分子数比例，从而计算出金纳米颗粒阵列的表面π键密度。由此可以阐明本发明所述的金纳米颗粒阵列的表面π键密度有着连续的变化。进一步的，用此阵列研究纳米材料与细胞间π键作用发现，随着金纳米颗粒表面π键密度增加，进入细胞的纳米材料量变多，证明π键密度会影响纳米颗粒与细胞之间的相互作用。
本发明为了研究纳米材料与细胞间的相互作用中单一变量π键的影响，通过在同一纳米材料表面修饰不同比例的含简单苯环（π键）或其对应的环己基（不含π键）的配位体分子，构建了π键密度连续变化的纳米阵列。因上述两种配位体分子其他的性质非常类似，保证了纳米材料表面性质的单一化，以此通过本发明中的单一π键密度变化阵列可以进行系统的研究纳米材料与细胞之间的π键作用。
本发明公开的表面π键密度连续变化的金纳米颗粒阵列有6种金纳米颗粒组成，由于这些纳米颗粒表面π键密度不同，因而在同细胞发生相互作用时表现出不同的作用，可实现研究纳米颗粒与细胞之间的作用机制，还可以指导作为靶向载运药物、生物显影、疾病诊断及基因治疗等应用于生物医学领域的载体的设计。
附图说明
图1：本发明所述表面π键密度连续变化的金纳米颗粒阵列示意图。
图2：制备的金纳米颗粒粒径表征。其中：
a：为GNP-1在透射电子显微镜下的图片；其中比例尺为20nm；
b：为GNP-2在透射电子显微镜下的图片；其中比例尺为20nm；
c：为GNP-3在透射电子显微镜下的图片；其中比例尺为20nm；
d：为GNP-4在透射电子显微镜下的图片；其中比例尺为20nm；
e：为GNP-5在透射电子显微镜下的图片；其中比例尺为20nm；
f：为GNP-6在透射电子显微镜下的图片；其中比例尺为20nm。
图3：液相色谱-质谱-化学发光氮检测器（HPLC/MS/CLND）分析表征纳米材料表面的分子。其中：
a：为连接到金纳米颗粒表面的配位体分子的化学结构。
b：为对应于保留时间为4.2分钟的峰和4.3分钟的峰的电喷雾质谱图。
c：为配位体分子通过高效液相色谱分离后，氮监测器所记录的高效液相谱图。
图4：表面π键密度连续变化的金纳米颗粒阵列的细胞摄取量。
具体实施方式
实施例1
配位体分子的制备：
将硫辛酸（2.4mmol）与催化剂DCC（2.2mmol）在12mL二氯甲烷中搅拌两小时，待硫辛酸活化后，加入DMAP（0.2mmol）和环己胺（3mmol）或苯胺（3mmol），在室温下搅拌反应12小时，反应结束后，抽滤，将淡黄色滤液真空旋蒸后，加入少量乙酸乙酯，冰浴至出现白色粉末，抽滤，将滤液用0.05M的碳酸氢钠洗涤两次，用1.9%的盐酸洗涤一次，最后用高纯水洗涤一次，将有机相置于锥形瓶中，加入无水硫酸钠干燥半小时，抽滤后将滤液真空旋蒸，采取乙酸乙酯/石油醚体积比为2/1的洗脱剂过柱纯化，旋蒸浓缩，得配位体（N-环己基硫辛酰胺（配位体1）或者N-苯基硫辛酰胺（配位体2））分子，储存备用。
金纳米颗粒阵列的制备：
将单配位体分子（0.064mmol）或者不同比例的双配位体（N-环己基硫辛酰胺（配位体1）和N-苯基硫辛酰胺（配位体2））分子（相关比例见表2，两分子总量是0.064mmol）溶于DMF（20mL）中，然后将氯金酸（25.0mg,0.064mmol）加到此溶液中并在室温下搅拌30分钟。硼氢化钠（7.2mg,0.19mmol）的水溶液（12mL）滴加入其中。在室温下继续搅拌4小时。用1N HCl中和未反应完的硼氢化钠。所得的金纳米颗粒溶液用透析（截留分子量3500）或者超滤（截留分子量5000）洗涤的方法进行纯化。
表2：金纳米颗粒阵列制备中配位体分子的投料比例
实施例2
用透射电子显微镜（TEM）对金纳米颗粒阵列进行形貌分析：
将六种金纳米材料分别进行透视电子显微镜的观察。在JEOL1200EX透射电子显微镜，电压80KV，AMT2k CCD镜头下观察到的金纳米颗粒形貌如图2所示，金纳米颗粒呈近似球形，平均粒径在8纳米左右。
实施例3
金纳米颗粒表面π键密度的计算：
因为N-环己基硫辛酰胺是不带π键的配位体分子，而N-苯基硫辛酰胺是带π键的配位体分子，所以，设定GNP-1的表面π键密度为0%，GNP-6的表面π键密度为100%。
其它纳米颗粒的表面π键按照投料比例计算结果如下：GNP-2的表面π键密度为20%，GNP-3的表面π键密度为40%，GNP-4的表面π键密度为60%，GNP-5的表面π键密度为80%。
实施例4
金纳米颗粒水合动态粒径及表面zeta电位的测定：
将GNP-1～GNP-6金纳米颗粒分别取适量，稀释至50μg/mL，用移液枪移取1.0mL稀释好的样品溶液，加入DLS检测池中，待激光粒度分析仪（Zetasizer Nano ZS90，Malvern，英国）预热半小时后，测定纳米颗粒的粒度分布；用1.0mL注射器吸取1mL左右稀释好的样品溶液，缓慢注射进Zeta电位检测池中（切勿注入气泡），测定纳米颗粒的Zeta电位，每个样品平行测定三次。结果见表1。
实施例5
金纳米颗粒亲疏水性指数LogP的测定
溶剂的预饱和：将等体积的正辛醇（优级纯）和高纯水混合，搅拌24h，静置分层，分别取两相，保存备用。上层为水饱和的正辛醇溶液，下层为正辛醇饱和的水溶液。
亲疏水性指数LogP的测定步骤如下：
1)取含0.3mg GNPs的样品溶液，置于5mL离心管中，加入正辛醇饱和的水溶液至总体积为1mL，超声混匀后，加入1mL水饱和的正辛醇溶液，缠好封口膜，置于振摇器，25℃振摇24h。
2)振摇24h后，将离心管取下，静置分层，待两相分离界线清晰（大约0.5-1.0h），用移液枪分别取出两相溶液，再将固定体积两相溶液（视浓度而定）分别加入到10mL比色管中，120℃真空干燥至溶剂完全挥发。
3)每支比色管中分别加入500μL新制王水，消解12h后，加入高纯水，定容至10mL，酸度为5%。
4)配制标准曲线：根据计算的浓度范围，配制一系列浓度的标准溶液，保证酸度与样品一致。
5)用ICP-MS测定油相（正辛醇层）和水相中Au的含量，利用公式logP=lg(Co/Cw)计算每种金纳米颗粒的亲疏水性指数logP的值。结果见表1。
实施例6
细胞培养和细胞摄取纳米材料：
THP-1细胞培养在含10%小牛血清、1%抗生素和1‰β-巯基乙醇的1640培养基中。细胞接种到24孔板里，密度为40万/孔，加入终浓度为50ng/mL的丙二醇甲醚醋酸酯（PMA）使THP-1细胞贴壁。放在37℃，5%CO2的恒温培养箱中孵育24小时后，吸掉每个孔培养基并用PBS缓冲溶液轻洗三遍，去除未贴壁细胞。然后将含0.5mL纳米颗粒的细胞培养基溶液（50μg/mL）加到孔里，再放在37℃，5%CO2的恒温培养箱中孵育2小时后，吸掉每个孔的培养基并用PBS缓冲溶液洗三遍，加入200μL胰酶（0.25%Tripsin in PBS），把细胞从孔底上消化下来，再加入200μL培养基终止消化，对细胞计数。
每个实验平行做三次。
实施例7
用ICP-MS测量细胞内的纳米材料量：
取200μL消化下来的细胞，加入400μL王水，放在37℃过夜以彻底分解纳米颗粒成离子。从中取100μL的细胞分解液，用含50ppb236Y内标，1%硝酸的溶液稀释成5mL。并用此溶液配置金浓度标准溶液（1000，500，250，100，50，10，5和1ppb），作出标准曲线，用此曲线计算细胞消解液中金的浓度。然后计算出每个细胞的纳米材料量，同时还可以通过模拟计算每个细胞中金纳米球的个数，结果见图4。
Claims (2)
1.一种表面π键密度连续变化的金纳米颗粒阵列，是通过调节非π键基团配位体和π键基团配位体的相对比例，并使所述配位体分子与金纳米颗粒连接后制得，其特征在于：所述非π键基团配位体选N-环己基硫辛酰胺，所述π键基团配位体选N-苯基硫辛酰胺，所述配位体分子通过金硫键共价作用与金纳米颗粒连接；制得的金纳米颗粒阵列由6种金纳米颗粒组成，分别以GNP-1、GNP-2、GNP-3、GNP-4、GNP-5、GNP-6表示，其中GNP-1表面连接有100%单配位体分子N-环己基硫辛酰胺，GNP-6表面连接有100%单配位体分子N-苯基硫辛酰胺，GNP-2、GNP-3、GNP-4或GNP-5表面连接有相对比例之和为100%的双配位体分子N-环己基硫辛酰胺/N-苯基硫辛酰胺，且双配位体分子中的N-环己基硫辛酰胺相对比例值在GNP-1至GNP-6的表面呈现连续的由100%减至0%变化，而N-苯基硫辛酰胺相对比例值在GNP-1至GNP-6的表面呈现连续的由0%增至100%变化；所述金纳米颗粒是粒径为8.0±0.1纳米的球形金纳米颗粒。
2.权利要求1所述表面π键密度连续变化的金纳米颗粒阵列在研究纳米颗粒材料与细胞间相互作用中的应用。
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