CN103848996A - 尺寸均一的魔芋葡甘聚糖微球的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明属于功能高分子材料领域，涉及一种尺寸均一的魔芋葡甘聚糖微球的制备方法。本发明是在不同类型通道的微流控芯片上，以魔芋葡甘聚糖为分散相，span-80溶液为连续相，得到粒径均一的魔芋葡甘聚糖微球，然后将微球在交联剂存在的情况下加热，最终形成魔芋葡甘聚糖凝胶微球。本发明制备的魔芋葡甘聚糖微球尺寸均一，且尺寸可进行调控，是作为药物载体和传感器载体的理想材料，可应用到生物医药、农药、分析检测和传感器等领域。
Description
技术领域
本发明属于功能高分子材料领域，涉及一种尺寸均一的魔芋葡甘聚糖微球的制备方法。本发明以不同类型通道的微流控芯片为合成器件，以魔芋葡甘聚糖溶液为分散相，表面活性剂溶液为连续相，得到粒径均一的魔芋葡甘聚糖微球，加入交联剂，然后加热，最终形成魔芋葡甘聚糖凝胶微球。本发明制备的魔芋葡甘聚糖微球尺寸均一，且尺寸可进行调控，是作为药物载体和传感器载体的理想材料，可应用到生物医药、农药、分析检测和传感器等领域。
背景技术
魔芋葡甘聚糖（KGM）是从魔芋块茎中加工提取的多糖，其主链由D-甘露糖和D-葡萄糖以β-1，4吡喃糖苷键连结的杂多糖组成，具有良好的吸水性、高粘性、成膜性和生物相容性，在食品、医药和包装领域有广泛的应用。由于结肠的生理特性使其成为蛋白质、多肽药物及肠道药物的最佳吸收场所，因而结肠定位给药系统是实现蛋白质、多肽药物口服给药最具前景的途径。
KGM成为结肠药物控制释放凝胶材料的优势在于KGM只被存在于结肠部位的b-糖苷酶降解，而不能在上消化道被降解，以它为骨架材料的载药系统，可以保证药物的结肠定位释放（PCT Int.Appl.WO9517,831 (Cl.A23L1/052)； International Journal of Pharmaceutics,244, 117, 2002）。通常制备纳米和微米尺度范围内的聚合物材料要先进行液体分散, 目前主要的液体分散方法有膜分散、机械搅拌、静态混合、胶体磨和超声分散等。采用这些方法可有效地进行大规模的生产，但所得聚合物材料尺寸的均一性与过程的可控性难以得到保证(骆广生，石油化工，2010)。目前，国内外对KGM为基材的结肠定位给药载体研究主要集中在制备方法和释药机理方面。而载药系统的尺寸均一是研究释药机理和影响药效的关键因素。刘芝兰等分别以乳液聚合法制备KGM凝胶微球（CN200510018 518.9[P]）， 殷万春等在中性条件下以乳液聚合法制备KGM凝胶微球(CN200610030606.5[P])，这些传统制备方法在一定程度上都存在产品均一性和过程可控性差的问题。
20世纪90年代，为了适应对生物样品进行更高效、高灵敏、快速分离分析的需要，瑞士的Manz和Widmer等提出微全分析系统(uTAS)，主要应用于分析检测领域；21世纪初，whitesides和Quake分别发表论文介绍PDMS芯片的软刻蚀制作(Electophorosis,2000)以及微阀微泵为特征的微流控芯片(Science,2002)大规模集成，使微流控芯片成为全新的科研平台。方肇伦院士对于微流控技术下了一个非常简捷的定义:在微米级结构中操纵纳升至皮升体积流体的技术与科学。微流控芯片容纳流体的有效结构(包括通道、反应器和其他功能单元)至少有一个维度为微米级尺寸是微流控芯片的主要特征，使得流体环境的面积与体积比显著增大，进而导致了宏观条件下的实验装置不具有和较难实现的特殊性能，如毛细效应、层流效应、扩散效应等，这些性能使得微流控分析系统具有样品和试剂消耗小、装置简单并且微型化、功能单元集成、检测快速和高通量等特点，而这些特点是宏观系统下的分析系统不具备的。（方肇伦.北京:化学工业出版社，2005）在微流控芯片中形成的微液滴粒径均一、可控, 与传统的连续流体系相比, 具有能实现试剂的快速混合、通量更高等优点（任吉存，分析科学学报，2011)。
发明内容
本发明是一种尺寸均一的魔芋葡甘聚糖微球的制备方法。本发明分别在T型和水力聚焦型通道的微流控芯片上（如图1和图2所示），以魔芋葡甘聚糖为分散相，表面活性剂溶液为连续相，得到粒径均一的魔芋葡甘聚糖微球，加入交联剂，然后加热，最终形成魔芋葡甘聚糖凝胶微球。本发明方法简单，制备的魔芋葡甘聚糖微球尺寸均一，且尺寸可进行调控，是作为药物载体和传感器载体的理想材料。
技术方案：将0.1-5wt%的KGM溶液和2.0-5.0wt%的Span80/鲸蜡烷溶液分别从T型或水力聚焦型通道的微流控芯片的入口处以一定流速泵入，KGM溶液为分散相，表面活性剂溶液为连续相，调节分散相和连续相的流速0.01-100uL/min和流速比1:2-1:100，从芯片储液池中可得到尺寸均一的KGM微球,粒径为20-300um，变异系数小于1%。不同交联剂加入方式不同，碱交联剂加入到分散相中，戊二醛做交联剂则加在收集瓶中。将有交联剂的KGM微球30-70℃加热10-60分钟，自然降温，分别用石油醚、乙醇洗涤，冷冻干燥得产品。
附图说明
图1是具体实施方式（1）采用的T-型通道的微流控芯片。
图2 是具体实施方式（2）采用的水力聚焦型通道的微流控芯片。
图3 是由微流控芯片制备的KGM微球。
具体实施方式
（1）T型通道的PMMA微流控芯片制备KGM微球
如图1所示制备T型通道的PMMA微流控芯片，通道宽100-250um,深30-100um。将0.1-5wt%的KGM和等体积的1.5M的碳酸钠溶液混合成分散相溶液，配制2.0-5.0wt%的Span80/鲸蜡烷溶液的表面活性剂溶液，为连续相。将两种溶液吸入500uL的注射器中，分别用导管连接注射器和微流控芯片通道的入口，用注射泵控制调节两相的流速，0.01-10um/min。通过显微镜观察，当调节两相流速比为1:2时，芯片储液池中可得到尺寸均一的KGM微球（如图3所示），立即在出口处放一盛有20mL鲸蜡烷的小玻璃瓶，将储液池的导管插入小瓶中收集液滴。然后置于30-70℃烘箱1-6h，用石油醚洗三次，用无水乙醇洗三次，冷冻干燥后得均一尺寸的KGM凝胶微球。用显微镜记录微球形成过程和测量微球尺寸。所得微球粒径为50um，球径变异系数小于1%。
（2）水力聚焦型通道COC微流控芯片制备5-氟尿嘧啶KGM微球
如图2所示制备水力聚焦型COC微流控芯片，通道宽100-250um,深30-100um。将0.01-0.1g的5-氟尿嘧啶和0.1-1gKGM溶于10mL去离子水中，混合均匀作为分散相溶液，配制2.0-5.0wt%的Span85/石蜡溶液的表面活性剂溶液，为连续相。将两种溶液吸入500uL的注射器中，分别用导管连接注射器和微流控芯片通道的入口，用注射泵控制调节两相的流速。通过显微镜观察，当调节到合适的两相流速比值时，芯片储液池中可得到尺寸均一的负载药物KGM微球，立即在出口处放一盛有20mL0.2%-5%戊二醛溶液的小玻璃瓶，将储液池的导管插入小瓶中收集液滴。然后置于30-70℃烘箱1-6h，用石油醚洗三次，用无水乙醇洗三次，冷冻干燥后得均一尺寸的负载5-氟尿嘧啶的KGM凝胶微球。用显微镜记录微球形成过程和测量微球尺寸。调节两相流速比1:10-1:100，可得到粒径10-300um的微球。相同条件下所得微球球径变异系数小于1%。
Claims (7)
1.本发明属于功能高分子材料领域，涉及一种尺寸均一的魔芋葡甘聚糖微球的制备方法，其特征在于用微流控芯片制备尺寸均一的KGM微球。
2.如权利要求1所述的尺寸均一的魔芋葡甘聚糖微球的制备方法，特征在于采用T型和水力聚焦型微流控芯片为合成器件，芯片材料是PMMA和COC，通道宽100-250um, 深30-100um。
3.如权利要求1所述的尺寸均一的魔芋葡甘聚糖微球的制备方法，特征在于以浓度为0.1-5wt%魔芋葡甘聚糖为分散相，2-5wt% Span/有机烃类为连续相，有机烃为12及以上碳链长度的有机物。
4.如权利要求1所述的尺寸均一的魔芋葡甘聚糖微球的制备方法，特征在于在微球形成后，加入碱或戊二醛交联剂，然后再加热交联。
5.如权利要求1所述的尺寸均一的魔芋葡甘聚糖微球的制备方法，特征在于采用浓度为1-10%的碱和1-5%戊二醛做交联剂。
6.如权利要求1所述的尺寸均一的魔芋葡甘聚糖微球的制备方法，特征在于分散相和连续相的流速为0.01-100uL/min，流速比1:2-1:100，微球粒径为20-300um。
7.如权利要求1所述的尺寸均一的魔芋葡甘聚糖微球的制备方法，特征在于KGM成为药物载体和传感器载体理想材料的合成方法。
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