CN103796714A - 用于自动调整心脏再同步治疗控制参数的系统与方法 - Google Patents

Abstract

一种心脏再同步治疗（“CRT”）的系统与方法，其中使用基线心脏电活动的模型（诸如从各种体表心电图（“ECG”）信号中导出的全局基线心脏电活动的模型），来自动地调节心脏植入性电设备（“CIED”）的起搏控制参数。将基线模式与CRT响应模式比较，基于患者特定的响应模式表现型确定来以迭代方式使用经修改的起搏控制参数，直到心室电异步最小化。使用导致最小心室电异步的起搏控制参数来生成CRT的最终控制参数。

Description

用于自动调整心脏再同步治疗控制参数的系统与方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年7月14日提交的、且名为“An Operating System andHardware for Automated Optimized Adjustment of Cardiac ResynchronizationTherapy Control Parameters Using Enhanced Patient-Specific VentricularActivation Fusion Response Phenotype Recognition（使用增强的患者特定心室激动融合响应表现型识别来自动优化调整心脏再同步治疗控制参数的操作系统与硬件）”的美国临时专利申请系列号No.61/507,760的权益。

背景技术

本发明的领域是心律与心力衰竭管理的系统与方法。更具体地，本发明涉及用于执行心脏再同步治疗的系统和方法，其中相关于心脏电活动的模型（诸如全局心脏电活动的模型）来自动地做出对于起搏控制参数的调节。

电治疗针对具有与心脏时序异常相关联的心力衰竭的患者。这是由于最优心脏泵血功能取决于由电时序精确且动态地安排（orchestrated）的各组成部分的系统性排布（methodical arrangement）的情况。这种电机械排序(ordering)发生在多个解剖级别处，包括心房内、房室间、心室之间、且尤其是在左心室内。不合适的电时序破坏了这些系统性排布，可在任何解剖级别处单独或以各种组合地发生不合适的电时序，且劣化了心脏泵血功能。

由左束支阻滞引起且经常伴随有房室延迟的左心室内的传导延迟，定义了异步心力衰竭。更特定地，由于束支阻滞引起的左心室传导延迟引起收缩与延展的区域异质性、或异步，这减少了泵血功能并激发了不利的左心室重构（表征为增加的腔室体积）。实验性模型展示了左心室电激动、心脏力学、和重构之间的直接关联。用于异步心力衰竭的多部位起搏（也被称为心脏再同步治疗（“CRT”）或双心室起搏）的概念基础，是最小化心室传导延迟，这减少了收缩异步并改进了腔室力学。

左心室电激动异步的最小化（术语表达为“再同步”）恢复了左心室力学中部分或所有的由LBBB引起的损害。再同步引起所谓“逆向”重构（表征为心室体积减少）、和改进的泵血功能（表征为增加的心室射血分数）。作为结果，逆向重构还相关联于减少的心力衰竭发病率和死亡率。此外，对房室时序的合适调节，CRT的二阶效果，最大化了左心室预载和舒张期充盈。因此，CRT可通过在收缩期间卸载异步左心室并在充盈期间最大化左心室预载来改进泵血功能，但是这两个效果是彼此独立的，这是由于对于心室电机械再同步而言并不要求舒张功能的最优房室时序且最优房室时序在逆向体积心室重构方面不起作用，且即使将房室关系不当地定时或房室关系不存在时也可发生逆向重构。

响应于用于异步心力衰竭的多部位起搏的再同步和逆向体积重构的转换机制是心室激动波阵面融合，这在起搏12导联体表ECG上是明显的。不论基线底物条件如何，心室激动波阵面融合的存在预示了逆向重构的高概率，而没有激动波阵面融合则预示了重构的低概率。

不利的底物条件，诸如较高的心肌瘢痕量或少量心室传导延迟，不可由起搏技术所修改。反之，起搏策略可易于适用于修改心室激动，例如来引起心室激动波阵面融合，且可在具有心脏植入性电设备（“CIED”）的完全能够走动的患者中自动地实现这样的指令。然而，最近的实验证据表明，仅有三分之二的CIED患者在常规CRT过程中具有心室激动波阵面融合的起搏体表ECG迹象。这表示临床应答之间存在较大的患者间异质性，且表示尽管有常规CRT起搏，没有校正心室传导延迟仍然极大地造成体积重构无响应。

因此，期望的将是提供一种用于心脏再同步治疗的系统与方法，该系统与方法利用了与临床结果测量(诸如心力衰竭发病率和死亡率以及最值得注意的逆向体积重构)的改进相关的测量结果。还期望的将是具有一种系统与方法，在患者特定基础上更准确地表征CRT响应模式，且导致临床上可靠的测量结果和对于起搏控制参数的改变。

发明内容

本发明通过提供心脏再同步治疗（“CRT”）的系统与方法来克服了上述缺陷，在该系统与方法中，使用基线心脏电活动的模型（诸如从各种体表心电图（“ECG”）信号中导出的全局基线心脏电活动的模型），来自动地调节心脏植入性电设备（“CIED”）的起搏控制参数。更特定地，基线心室激动序列和起搏的CRT激动序列二者都使用从体表ECG信号导出的增强的基于QRS波群的可视符号语言来予以表征。将基线模式与CRT响应模型相比较，基于患者特定的融合响应模式表现型确定（其表示激动序列变化）以迭代方式修改起搏控制参数，直到心室电异步最小化。使用导致患者特定最优融合表现型和最小心室电异步（心室传导延迟的最大减少）的起搏控制参数来生成CRT的最终控制参数。因此，这个方法精心制作了用于在CRT期间改进患者特定响应的操作框架，该操作框架使用ECG融合表现型识别和关联的电异步度量来选择最优左心室导线位置并滴定调节（titrate）最佳电异步度量。

本发明的一方面在于提供用于使用心律管理（CRM）设备向患者心脏传递心脏再同步治疗的方法。该方法包括使用与CRM设备电通信的电极获取表示患者心脏内的心脏电活动的信号，并将所获取的心脏电活动信号与从体表导联心电图测量中导出的基线电活动相比较。该方法还包括基于该比较确定心室激动融合响应表现型且基于所确定的心室激动融合响应表现型来设置一个或多个起搏控制参数。然后使用该一个或多个起搏控制参数将心脏再同步治疗传递至患者心脏。

本发明的另一方面是提供用于向患者心脏传递心脏再同步治疗的心脏植入性电设备。心脏植入性电设备可包括用于接收表示心脏内心脏电活动的信号的输入、脉冲传递系统，用于将电脉冲传递至心脏的从而将心脏再同步治疗提供至心脏、用于存储起搏控制参数以及从体表心电图信号中导出的基线心脏电活动的存储器、以及与该存储通信的处理器。该处理器被配置为接收所接收到的信号，使用将所接收到的信号表征为全局心脏电活动的替代项的形态学框架来将所接收到的信号与基线心脏电活动比较，并基于该比较来确定心室激动融合响应表现型。该处理器进一步被配置为基于所确定的心室激动融合响应表现型和所接收到的信号与所存储的基线心脏电活动的比较来调节所存储的起搏控制参数，并与脉冲传递系统通信来根据所接收到的所确定和所调节的起搏控制参数中的至少一个来向心脏传递心脏再同步治疗。

本发明的又一方面在于提供一种用于使用心律管理（CRM）设备向患者心脏传递心脏再同步治疗的系统。该系统包括输入和输出，该输入配置为耦合至与CRM设备电通信的电极从而获取表示患者心脏内的心脏电活动的信号，且该输出配置为向CRM设备通信操作控制参数。该系统还包括处理器，该处理器配置为接收表示心脏电活动的信号、访问基线心脏电活动信息、并将表示心脏电活动的信号与基线心脏电活动比较。该处理器进一步被配置为基于表示心脏电活动的信号与基线电活动的比较来确定患者特定的激动融合响应表现型、使用该激动融合响应表现型来确定用于控制起搏的至少一个经调整的操作控制参数、并将至少一个经调整的操作控制参数通信至CRM设备来使用该至少一个经调整的操作控制参数来执行心脏再同步治疗。

本发明的前述及其他方面以及优点将在以下描述中呈现。在该描述中，参考了形成本发明的一部分的附图，在这些附图中作为说明示出了本发明的优选实施例。然而，这些实施例未必表示本发明的全部范围，并且因此参考权利要求书和本文来解释本发明的范围。

附图说明

图1是在实现本发明的实施例时采用的用于心律管理（“CRM”）的示例性心脏植入性电设备（“CIED”）的图示；

图2是一组示例性QRS波群象形符号（hieroglyph）、或“字形(glyph)”的图示，其形成用于将心脏电活动的CIED测量与全局心脏电活动的体表ECG测量相关联的形态学框架，该形态学框架被示出来预测心室泵血功能的改进（逆向重构）；

图3A-3F是刺激波阵面和表示偏斜融合（oblique fusion）响应表现型的所得融合波阵面的图示；

图4是刺激波阵面和表示抵消融合（cancellation fusion）响应表现型的所得波阵面的图示；

图5是刺激波阵面和表示相加融合（summation fusion）、或融合故障响应表现型的所得波阵面的图示；

图6是与心脏刺激位置有关的融合响应表现型的示意性表示；

图7是示出当在横向和前向刺激位置处提供刺激时，逆向重构的可能性和响应于刺激的QRS持续时间变化之间的关系的图；

图8是示出逆向重构的可能性和融合响应表现型引起的QRS持续时间变化之间的关系的图；

图9是说明用于标识心脏再同步治疗期间的融合响应表现型的示例性方法的步骤的流程图；

图10是说明用于滴定调节与所识别的偏斜融合响应表现型有关的心脏再同步治疗起搏参数的示例性方法的步骤的流程图；

图11是与图10的流程图相关联的示例性激动序列度量日志的图示；

图12是与图10的流程图相关联的另一个示例性激动序列度量日志的图示；

图13A-13D是示出在滴定调节心脏再同步治疗起搏参数期间的激动序列特性的患者特定的关系的图。

图14是说明用于滴定调节与所识别的抵消融合响应表现型有关的心脏再同步治疗起搏参数的示例性方法的步骤的流程图；

图15是与图14的流程图相关联的示例性激动序列度量日志的图示；

图16是与图14的流程图相关联的另一个示例性激动序列度量日志的图示；

图17是说明用于滴定调节与所识别的相加融合响应表现型有关的心脏再同步治疗起搏参数的示例性方法的步骤的流程图；

图18是与图17的流程图相关联的示例性激动序列度量日志的图示；

图19是与图17的流程图相关联的另一个示例性激动序列度量日志的图示；

图20是与来自多电极左心室导线的心脏刺激位置有关的融合响应表现型的示意性表示；

图21是说明用于滴定调节与所识别的相加融合响应表现型有关的心脏再同步治疗起搏参数和起搏刺激位置的示例性方法的步骤的流程图；

图22是与图21的流程图相关联的示例性激动序列度量日志的图示；

图23是说明在心脏再同步治疗期间的融合响应表现型和最优起搏参数的周期性评估的示例性方法的步骤的流程图；和

图24是在实践本发明的实施例时采用的心脏植入性电设备（“CIED”）的示例性起搏发生器外壳的图示；

图25是在心脏再同步治疗期间用于全局心室机动的基于CIED的ECG替代项和ECG导出的融合响应表现型的图示。

具体实施方式

利用被植入的心律管理（“CRM”）设备（诸如起搏器和具有起搏功能的植入性复律除颤器（“ICD”））的常规心脏起搏，涉及经由与心脏的期望部分电接触的心脏内电极传递电起搏脉冲至患者心脏。该CRM设备一般被皮下地植入在患者胸部。

对于用于心脏再同步治疗（“CRT”）的起搏控制系统的手动、自动、和半自动的调整的常规心脏可植入电设备（“CIED”）方法的局限在于它们仅依赖于在生理学方面未知的基于设备的测量结果，这些测量结果没有关联于任何临床结果测量（诸如心力衰竭发病率和死亡率以及最值得注意的逆向体积重构）的改进。无法做出这些关联的理由包括缺乏对于CRT响应而言至关重要的生理学参数的了解、对于如何将这些参数与心脏活动改进的概率相关的理解不充分、以及缺乏对于将这些参数用于起搏刺激技术的已知目标了解。如将描述的，本发明提供了有助于临床医生对于底物条件、治疗实现和传递、以及治疗响应之间的交互的改进的理解的能力，从而获得增强的临床应答的结果并将完全没应答转换为临床应答。

现参考图1，示出了用于CRT的示例性CIED100。这样的示例性CIED100包括与心脏内导线系统104电通信的植入性脉冲发生器102。

通过上部静脉系统的血管（诸如上腔静脉）；或者到达心脏的其他方法，心脏内导线系统104的部分可被插入患者心脏106。心脏内导线系统104包括一个或多个电极，该一个或多个电极被配置为产生代表在电极位置处、在空间上间隔开的电极之间、或在电极的各种组合与脉冲发生器102的外壳108之间所感测到的心脏电活动的电描记图（“EGM”）信号，或者被配置为传递起搏电脉冲至电极的位置。任选地，心脏内导线系统104可包括一个或多个电极，该一个或多个电极被配置为感测诸如心腔压力、动作、收缩力、振动、或温度之类的生理学参数。

导线系统104可包括被置于一个或多个心腔内、上、或周围的一个或多个心脏内电极110-114，用于从患者心脏106感测电信号并传递起搏脉冲至心脏106。心脏内电极110-114，诸如图1中所示的电极，可被用于感测心脏的一个或多个腔室中的电活动或用于起搏心脏的一个或多个腔室，包括左心室、右心室、左心房、和右心房。导线系统104可包括用于传递复律/去纤颤电击至心脏的一个或多个去纤颤电极。

脉冲发生器102包括用于检测心律失常、并控制通过导线系统104被传递至心脏106的电刺激脉冲或电击形式的起搏或去纤颤治疗的电路。脉冲发生器102的外壳108还与各种可选择的心脏内电极110-114组合来作为用于记录远场EGM的感测电极。这样的控制器由与用于程序和数据存储的存储器电通信的微处理器形成。其它控制器设计对于本领域技术人员而言是容易理解的。

用作控制器的脉冲发生器102被配置为以数个编程模式来操作CIED100，每一个编程模式定义了响应于所感测到的心脏电活动或者在没有自发心脏电活动的情况下如何输出起搏脉冲。还提供了通信电路用于帮助控制器和外部通信设备之间的通信，外部通信设备诸如是，例如，便携式或床侧通信台、患者携载/佩戴的通信台、或外部编程器。通信电路还可辅助与一个或多个植入的、外部的、皮肤或皮下生理学或非生理学传感器、患者输入设备、或信息系统之间的单向或双向通信。

控制器根据存储于存储器中的编程指令来控制CIED100的整体操作。更特定地，CIED100的感测电路单独地或以各种组合，从由特定通道的电极所感测的电压中，生成多个心房、心室、和远场EGM信号（表示在本征或起搏的心跳期间发生的心脏去极化的时程和幅值）。控制器解译从心脏内电极110-114、和用脉冲发生器102的外壳108形成的远场电极感测到的EGM信号，并根据编程起搏模式来控制起搏电脉冲的传递。

建立形态学框架来提供对由CIED或其他CRM设备获得的EGM与采用体表-导联（surface-lead）系统的心电图（“ECG”）设备获得的心电图的直接的、比较性的分析。特定地，在用CRM设备起搏之前和之后获得的ECG中形成心脏电活动的模型。因此，此模型传递了与异常基线全局心脏电活动、由CRM设备完成的全局心脏电活动中的变化、以及最大化心室激动波阵面融合的理想全局心脏电活动相关的信息，藉此确保心脏泵血功能改进的最大可能性。尽管EGM与由ECG设备通常采用的体表导联系统没有采用相同的视角来记录全局心脏活动，通过形态学框架的方式，心脏电活动的模型可被直接与由CIED所记录的EGM所比较。因此，多个CIED EGM用作全局心脏电活动的体表ECG测量的形态学替代项。

形态学框架被称为心室激动图案比较的QRS象形符号框架（hieroglyphicframework）。简而言之，在每一个体表导联（surface lead）中起搏前和起搏后QRS复合体被解构为四个可能的波形元素：R、S、Q、和QS。每一个QRS复合体的所有元素的以毫伏（“mV”）计的绝对幅值和以毫秒（“ms”）计的持续时间被用于表征特定激动图案。每一个导联中的心室激动可用九个可能的图案、或QRS象形符号（“字形”）来表征，如下述表格1所描述和图2所示的那样。

表1

字形描述

R	仅出现R-波
		RS	出现具有相同幅值的R-波和S-波
Rs	出现R-波和S-波，R-波具有较大幅值
		rS	出现R-波和S-波，S-波具有较大幅值
QS	出现具有相同幅值的Q-波和S-波
		qR	出现Q-波和R-波，R-波具有较大幅值
QR	出现具有相同幅值的Q-波和R-波
		Qr	出现Q-波和R-波，Q-波具有较大幅值
QRS	Q-波、R-波、和S-波全都出现

上述字形被用于构建可视符号语言，用于分类心室激动序列。每一个字形表征来自单个视点的心室激动的模式，且字形组合可被用于表达来自多个角度（换言之，全局角度）的激动。可数值地分析每一个QRS象形符号的成分波形的幅值、方向性、持续时间、和其他方面来量化心室激动。例如，分析时，心室激动的正向变化的迹象（在心室传导延迟期间一般是相反的基线力）可表示心室泵血功能的改进。

在左侧束支阻滞（“LBBB”）过程中的典型心室激动表现为额面中的右向左、水平面中的前向后、和体表ECG中的可变轴。以示例的方式，为了在QRS象形符号框架中表征用导联所记录的心脏电活动，这种类型的心室传导阻滞产生印刷术（steretypic）象形符号签名，该签名具有体表导联I,aVL中的主导正作用力（字形：R、Rs）、aVR中的负作用力（字形：QS）、II,III,AVF中的可变作用力（字形：R,Rs,rS,QS）、V1-V2中的主导负作用力（字形：QS,rS）、V3-V5中的瞬变（字形：rS变为Rs,R）、和V5-V6中的主导正作用力（字形：R,Rs）。可为不同形式的心室传导阻滞类似地构建其他特征QRS象形符号签名。

LBBB的实验性模型展示了当通过心室激动波阵面融合最小化左心室间电异步时发生心室泵血功能的最大改进。在多部位起搏期间的波阵面相反和逆转给出心室激动波阵面融合的可预测的ECG迹象，表征为在两个正交平面内表达的QRS波形元素的方向性变化、QRS波形元素的幅值变化（诸如出现、增加、衰减、或减少）、和/或心室激动时间（其表示为相对于基线激动的CRT起搏的QRS持续时间（“QRSd”））的变化。例如，额面电轴中的变化导致正常的或电轴左偏（“LADEV”）变化至电轴右偏（“RADEV”）。这个偏差表示额面中的激动的逆转，例如，从右向左变成左向右。类似地，水平表面中的激动逆转用从前向后到后向前的主导电作用力的变化来表示。全局心室电活动中的这样的代表性方向变化是相关联的，不过取决于基线电活动、起搏活动、起搏控制参数、起搏导联位置、和其他考虑事项之间的相互作用而表现为不同程度。表征心室融合的迹象的可选方法是使用在表示起搏前后的激动波阵面逆转的期望方向中的最大R-波、S波、或QS波幅值变化的局部或全局性测量。

此外，当向右的作用力并入具有主导的向左作用力的导联中时，QRS象形符号签名的变化变得明显。例如，在导联I和aVL中，qR、QR、和QS字形替代R、Rs、或RS字形。这些变化表示额面中的激动的逆转（从右向左变成左向右）。附加地，前向作用力并入具有主导后向作用力的导联中，如导联V1中的QS字形至rS,RS,Rs,或R字形的变化；导联V2中的QS或rS字形至RS,Rs,或R字形的变化；导联V3中的rS或RS字形至R字形的变化；等所表征的。这些变化表示水平面中的激动的逆转（从前向后变成后向前）。涉及全局心脏电活动的基线导联测量和在多部位起搏过程中的这些测量的期望的变化的上述信息，被转换为QRS象形符号框架，被结合至心脏电活动的模型中，其可被CIED所解译并被与其中记录的EGM所比较。

值得注意的是在局部和区域QRS象形符号签名中的所期望的变化在特定体表ECG导联中被最多地显现：I、aVL，且特别是V1、和V2，此处被称为“中枢(pivotal)导联”。这些中枢导联表征垂直的额面和水平面中的全局心室激动。导联I和aVL表示额面中的右向左方向的全局激动，而导联V1和V2表示水平表面中正向后方向中的全局激动。因此，在不牺牲准确度的情况下，分析全局心室激动的可选方法使用具有来自减少的体表ECG导联组（仅包括中枢导联）的信息的心脏电活动模型。因此，示例性的减少的导联组包括用于评估额面中的激动波阵面逆转的一个到两个导联（诸如I、aVL导联）和在水平面中的一个到两个导联（诸如V1、V2导联）。附加地，包括仅中枢导联I和V1的甚至更简单的体表ECG导联组可可选地提供用于检测额面和水平面中的激动波阵面逆转的足够的观察力。

心脏再同步治疗传递的目前的方法被粗略地分为两阶段。第一，心脏电活动的模型被产生并被提供至CRM设备，和第二，由CRM设备记录的EGM被实时地和所提供的模型相比较，从而在持续、逐次搏动、或近乎持续的基础上，持续地调节起搏控制参数来提供基本最优全局心室激动波阵面融合。为产生心脏电活动的模型，首先是从起搏之前和之后的导联中获取ECG信号。然后为全局心室激动分析这些信号。使用QRS象形符号框架，在所获取的ECG信号中的全局心室激动波阵面融合的标记被转换为体表ECG测量的CIED EGM替代项。这样的替代项可由单个或多个、互补的心脏内、局部和远场EGM QRS字形形成。这些替代项消除了后来对于体表ECG的绝对依赖，或可选地，与周期性的基于体表ECG的评估和调整共存，且这是在患者特定的基础上自动滴定调节起搏治疗的终点(endpoint)目标。

在上述目前的方法中，所执行的是用于滴定调节起搏治疗的单个通用过程。然而，分析显示，尽管有对于起搏参数的持续调节，患者对于优化波阵面融合的一般起搏治疗方法表现出不同响应。更特定地，在异步心力衰竭患者中，在CRT前后对于心室激动序列特性的基于ECG的分析示出对于CRT的三种不同的、互相排斥的、且相包含（encompassing）的心室激动响应模式表现型。进一步，患者逆向重构和心脏功能改进的概率可直接相关于诱发的响应模式表现型。鉴于此，本发明的方法可被用于进一步理解和表征对于起搏治疗的响应模式并使用该响应模式来确定心脏功能改进的概率并基于该响应模式来通过实现和维持最优心室激动波阵面融合的患者特定迹象来最大化起搏治疗的滴定调节，从而最大化改进心脏功能的可能性。

一般而言，CRT涉及从两个或多个源或刺激部位（诸如在双心室起搏期间的右心室和左心室的最为电延迟的段）处提前波阵面。根据波动力学的原理，可用高相干性（high coherence）来表征这些波阵面源，因为它们在时空上是恒定的。更特定地，由于通过CIED控制器由稳定、定时的起搏刺激来启动波阵面，波阵面具有例如等于恒定刺激速率的相同频率（每单位时间的波数）。类似地，由于刺激部位和传播路径在解剖学上被固定，刺激波阵面在空间上是恒定的。要注意，这些关系适用于任何一对刺激电极（例如，单电极刺激导线之间、位于单个导线上的多个刺激电极之间、或在有多个电极的导线之间）。

融合波阵面是数个独立波阵面的组合，且受到该独立波阵面的相位关系和幅值的影响。相位关系受到刺激时序（诸如数次刺激相比于连续的刺激）、路径长度、和对于波阵面传播的阻碍（诸如瘢痕量）的影响。一般而言，较高的波阵面相干性的结果是波阵面之间的相对相位关系是恒定的、或被固定的。然而，可能，由于居间心肌组织的传导性质的波动，可发生波阵面行为中的某些动态变化。此外，通过操纵起搏控制参数，可改变波阵面相位关系。由此，可通过起搏控制参数来操纵集合（collective）融合波阵面，从而实现与临床改善（特定地，逆向重构）的增加的可能性相关的，且为单独患者所定制的，特定且期望的模式。

根据本发明，提供了使用波动力学的概念性框架来分析波阵面传播，用于对有效和无效的心室激动波阵面融合响应做出总体识别。更特定地，这个框架提供了用于表征LBBB和CRT期间的特定激动模式的理论构造。在这个构造中，CRT示出在来自两个或多个源或刺激部位（诸如在双心室起搏期间的右心室和左心室的最为电延迟的段）的各个提前的波阵面之间的高相干性波阵面干涉的示例。除了简单的有效/无效观测外，采用这个步骤，可将所展示的波阵面干涉特性区分为对于CRT的三个不同的、相互排斥的、且互补的心室激动响应模式表现型（偏斜融合应答表现型、抵消融合应答表现型、以及相加融合无应答表现型），如下文进一步所述。

如上所述，融合波阵面是数个独立波阵面的组合，且受到各独立波阵面的相位关系和幅值的影响。如果传播的波阵面是相反的，融合波阵面的所得激动模式反映出相消干涉。本文中所使用的“相消干涉”意味着两个前进的相反的波阵面，通过相减，区域彼此抵消到不同程度。因此，在这个情况下，由变化的相反前进的波阵面的混合体的有效起搏的心室激动序列来替换LBBB的基线心室激动序列签名。本文中所使用的“有效”意味着相对于LBBB减少心室传导延迟的激动序列，这是左心室（“LV”）泵血功能改进的必需的要求。

反之，由相长干涉来表征对于CRT期间LBBB基线激动序列的扩张（exaggeration）的观测。本文中所使用的“相长干涉”意味着两个前进的波阵面通过相加来彼此增强，且因此恶化了基线心室传导缺陷。这个形式的无效起搏的心室激动序列、或者融合失败，相对于LBBB并没有减少心室传导延迟，藉此消除了改进LV泵血功能的可能性。而且，在某些情况下，相长干涉可增强潜在的心室传导延迟。

可通过与基线波阵面序列比较来分析传播的波阵面的相对相位关系（波阵面峰值和谷值的相对时序）和相对波幅值，来表征上述干涉模式。此外，起搏的波形和基线波形之间的QRS持续时间（"QRSd"）可反应波形的相位关系和相对幅值，并且量化总的心室电异步中的变化。这个差异计算，被称为“QRSdiff”（或可选地，"QRSdec"）可根据下式从12导联ECG中推导出：

QRSdiff=(pQRSD)–(bQRSD)

基线QRSd（"bQRSd"）是对于总的基线心室电激动时间（"bVAT"）的测量。起搏的QRSd（"pQRSd"）是对于总的起搏心室电激动时间（"pVAT"）的测量。因此，QRSdiff是对于CRT之前和之后总的心室激动（“VAT”）的差异的测量。当pQRSd比bQRSd短时，QRSdiff为负（小于零），表示总的心室电异步的减少和更有效的电再同步。相对于较小的负QRSdiff值而言，增加的负的QRSdiff指示对于基线心室传导延迟的较大修正，且与逆向重构的增加的可能性相关联。反之，当pQRSd比bQRSd更长时，QRSdiff为正（大于零），表示总的心室电异步的增加和更低效的电再同步，这可关联于逆向重构的减少的可能性（结合附加迹象，诸如不存在心室激动序列的正向变化，如下文进一步所述）。此外，相应地，中性、或零值QRSdiff表示VAT没有变化。还可将QRSdiff用作响应于CRT的基线LV传导延迟的变化测量。QRSdiff，在例如最大左心室电激动时间（"LVATmax"）方面，对基线LV传导延迟予以考虑。对于任何给定pQRSd，较大的（更为负的）QRSdiff暗示了LVATmax已经减少了（从较长的bQRSd）。反之，较小的（更为正的）QRSdiff暗示了LVATmax没有变化或被延长了。

相关于上述波阵面干涉模式和特性，在下列段落中描述所观察到的三种不同的、互相排斥的波阵面融合表现型。标识这些表现型可有助于确定逆向重构的概率，且还可被用于提供用于确定最优CRT起搏参数的特定滴定调节序列。

偏斜（非对称）融合应答表现型

偏斜（oblique）或非对称融合波阵面示出并不直接相反的波阵面的组合。术语“偏斜”在本文中使用时是指并不平行也不垂直的波阵面干涉。用高相干性（相同频率）、恒定但中度相反的相位关系（大于-90度，但是小于-180度）、和相等或不同的峰值幅值，来表征各个波阵面。

通过在传导延迟逆转的期望方向中新的QRS分量波形的出现和现有分量波形的衰退（表示激动序列的有效或积极改变）（与CRT之前测得的基线波阵面比较），来表征偏斜或非对称融合波阵面表现型的相消波阵面干涉。不要求负的QRSdiff（示出总的心室电异步的减少）来表征这个表现型，但是经常观察到负的QRSdiff，且该负的QRSdiff不受起搏控制参数的影响。在某些患者中，虽然在期望方向中有激动序列的正向变化，但是QRSdiff是中性的或减少的（更为正）。此外，采用横向壁刺激部位时，最为经常观察到偏斜融合应答表现型。

在图3A-3F中示出偏斜融合波阵面表现型的各种示例性波阵面特性的示意性表示。特定地，图3A示出从横向刺激部位进行同时双心室起搏期间的单腔室右心室波阵面输出（"RVO"）和单腔室左心室波阵面输出（"LVO"）。这两个波阵面示出高相干性、不相等的幅值（LVO大于RVO）、时间上对齐、以及相反的相位关系。所得的融合波阵面示出表示激动中的正向变化的R字形，和表示总VAT中略微减少的略微负的QRSdiff。下面进一步描述相比基线波阵面来确定这些特性的方法。

图3B示出从横向刺激部位进行同时双心室起搏期间的RVO波阵面和LVO波阵面。这两个波阵面示出高相干性、不相等的幅值（LVO大于RVO）、时间上不对齐（由于不同的传导时间或传导路径的原因）、和中等的异相关系。所得的融合波阵面示出表示激动中的正向变化的RS字形，和表示总VAT中没有变化的中性（零值）QRSdiff。

图3C示出从横向刺激部位进行同时双心室起搏期间的RVO波阵面和LVO波阵面。这两个波阵面示出高相干性、不相等的幅值（LVO大于RVO）、时间上不对齐（由于不同的传导时间（具有左心室延迟）的原因）、和中等的异相关系。所得的融合波阵面示出表示激动中的正向变化的qR字形，和表示总VAT中没有变化的中性（零值）QRSdiff。

图3D示出在顺序双心室起搏（左心室，然后右心室）期间的RVO波阵面和LVO波阵面。这两个波阵面示出高相干性、不相等的幅值（LVO大于RVO）、时间上不对齐（由于顺序起搏的原因）、和中等的异相关系。所得的融合波阵面示出表示激动中的正向变化的RS字形，和表示总VAT中没有变化的中性（零值）QRSdiff。

图3E示出在顺序双心室起搏（左心室激动延迟）期间的RVO波阵面和LVO波阵面。这两个波阵面示出高相干性、不相等的幅值（LVO大于RVO）、时间上对齐（由于左心室捕捉延迟或传出阻滞的原因）、以及相反的相位关系。所得的融合波阵面示出表示激动中的正向变化的R字形，和表示总VAT中没有变化的中性（零值）QRSdiff。

图3F示出从前静脉刺激部位进行同时双心室起搏期间的RVO波阵面和LVO波阵面。这两个波阵面示出高相干性、不相等的幅值（RVO大于LVO）、时间上对齐、以及中等的异相关系。所得的融合波阵面示出表示激动中的小幅正向变化的rS字形，和表示总VAT较小增加的略微正的QRSdiff。

抵消（对称）融合应答表现型

抵消或对称融合波阵面表现型示出直接相反的波阵面的组合。“抵消”在本文中使用时是指直接相反（换言之，平行或完全异相）的波阵面干涉。用高相干性（相同频率）、恒定的高度反相关系（接近-180度，或反相）、以及相同或类似的波阵面峰值幅值来表征这些激动波阵面。

抵消或对称融合波阵面展示出较大程度的抵消。更特定地，在这样的情况下，其中传播的波阵面完全异相，一个波阵面的波峰与另一个波阵面的波谷重合并抵偿。因此，合并的融合波阵面是由于相减引起的两个独立波阵面的合成减少。通过主导QRS分量波形的消除（这指示激动序列的突然的正向变化），来表征抵消或对称融合波阵面的相消波阵面干涉。所有的QRS波阵面分量被减少，且最大化了QRSdiff（指示相对于基线LBBB的总的心室电异步的较大减少）。

在采用横向壁刺激部位的情况下，基本排他地观察到抵消融合应答表现型。起搏的QRSd一般最短并带有抵消融合应答，且作为结果，对于任何的基线QRSd而言，和上述偏斜融合波阵面表现型所观察到的QRSdiff相比，QRSdiff一般更大（更为负）。QRSdiff的较大增加（指示总的心室电异步的减少）是强制性的（mandatory），且可为抵消融合表现型的唯一标记。进一步，波形衰退尽管经常被观察到，却不是强制性的。例如，在中枢(pivotal)导联中次要（次主导）和主要（主导）QRS波成分的衰退（诸如V1-V3中的R衰退和V1-V3中的QS/S衰退）是典型的，但不是必须的。

图4中示出示例性抵消（对称）融合表现型的示意性表示。特定地，图4示出在从横向刺激部位进行同时双心室起搏期间的RVO波阵面和LVO波阵面。这两个波阵面示出高相干性、相同幅值、时间上对齐、和反相（180度）关系。所得的融合波阵面示出表示激动中的正向变化（后向力（posterior force）的衰退）的qs字形，和表示总VAT中较大减少的较大负的QRSdiff。

相加融合无应答表现型

相加融合波阵面表现型示出同相波阵面（被认为平行和不相反，其中波峰和波谷对齐）的组合。这些激动波阵面表征为高相干性（相同频率）、但恒定的高度同相关系，导致波阵面相加。相加融合波阵面的相长波阵面干涉表征为中枢导联的非期望的QRS变化、之前存在的波形的增大、以及中性或正的QRSdiff（指示总VAT的增加）。经任何测量，不存在激动的正向变化的迹象。这些关系的结果是，基线心室激动序列没有变化或增大（“放大”）。

放大暗示着基线心室传导延迟已经被恶化。这可伴随着中性（没有差异）或更经常为正值的QRSdiff，指示总心室电异步的不期望的增加（“传导延迟叠加”）。最经常在非横向壁刺激部位情况下观察到这个响应模式，但是在应用不合适的起搏控制参数期间在横向壁刺激部位处也记录到这个响应模式，和/或这个响应模式被记录作为对于有效起搏的激动波阵面传播的与底物相关的阻碍物的结果。

相加融合无应答表现型包括两个子类型：真实的、或显性（manifest）融合失败表现型，以及隐形（concealed）融合失败表现型。显性融合失败表现型示出如上所表征的真实的相长干涉。图5中示出示例性显性融合失败表现型的示意性表示。特定地，图5示出从中间心静脉刺激部位进行同时双心室起搏期间的RVO波阵面和LVO波阵面。这两个波阵面示出高相干性、相同幅值、时间上对齐、和同相（相加）关系。所得的融合波阵面示出表示激动中没有正向变化的持续的QS字形，和表示总VAT中较大增加的较大的正的QRSdiff。

在具有相长干涉的假象（false form）的患者中表征隐性融合失败表现型。即，虽然通过任何测量在激动序列中都没有正向变化，存在起搏控制参数的变化可引起到偏斜融合或是到抵消融合响应（即，相消干涉）的换转的可能性。特定地，如下文进一步所述，双心室起搏时序的变化（诸如从同时到顺序心室刺激）或使用多电极LV引线来选择可选的刺激路径，可生成足够异步的波阵面频率时序，并展现之前隐性的偏斜或抵消融合响应表现型。隐性融合响应可能是由于不同双向心室传导时间（通常是从左到右比从右到左更大）、固定的传导阻滞（例如由于瘢痕量引起）、功能性传导阻滞、左心室捕捉延迟或传出阻滞、和/或本领域技术人员已知的其他因素，所引起的。

图6示出起搏刺激部位、心室激动波阵面传播、波阵面相干模式、和心室激动响应模式表现型之间的关系汇总。特定地，抵消融合发生在波阵面之间（例如，RV1和LV1之间）的直接相反、或180度相位关系期间，偏斜融合发生在波阵面之间（例如，RV1和LV2之间）的并非直接相反、或90到180度相位关系期间，且相加融合发生在波阵面之间（例如，RV1和LV4之间）的同相、或0到90度相位关系期间。可使用与逆向重构相关的这些所示出参数之间的相互作用来制定对于融合响应表现型特定的CRT的自动滴定调节，如下文进一步所述。

可将上述融合响应表现型的每一种一般地相关联于逆向重构的概率以及心脏功能的改进。进一步，除了其他参数外，对于正确的融合响应表现型的标识，可被用于更明确地估算逆向重构的可能性。认识到，尽管底物、LV刺激部位的单个参数，应用起搏控制参数、或心室激动融合响应模式中没有单一参数足以在个别患者的基础上解释逆向重构的可能性，不过研究表明，在具有良好参数组合的患者中观察到最高的重构可能性，而在缺乏多个良好参数的患者中发生最低的重构可能性。此外，一个或多个良好参数的较强显示可克服缺乏一个或多个良好参数。相反，在某些情况下，良好参数的任意组合不可胜过单个明显负面的参数（诸如较小的左心室激动时间）。例如，下列表2示出表示高、中、和低逆向重构概率的特性参数组合，包括在这样的情况下的总的重构率、和与所观察到的偏斜融合表现型和抵消融合表现型相关联的逆向重构率。

表2

参看上述表2，可认识到，偏斜和抵消融合表现型（说明相消干涉）相关联于逆向重构的增加的可能性，而显性融合失败表现型（说明相长干涉）相关联于逆向重构的显著减少的可能性或没有逆向重构可能性。同样，对于横向壁刺激部位而言，QRSdiff对于逆向重构的影响最大，而对于非横向壁刺激部位而言影响最小。即，对于非横向部位而言，重构可能性很大程度上与QRSdiff的值无关，如图7中所示。作为结果，了解左心室刺激部位可影响CRT起搏控制参数。此外，QRSdiff对于逆向重构可能性的影响随融合响应表现型而不同。如图8中所示，逆向重构和较大的QRSdiff之间的增加的关系，对于抵消融合比对于偏斜融合而言更为陡斜（steeper）。进一步，偏斜融合期间的重构率显示对于QRSdiff的条件敏感度。例如，不论QRSdiff如何，具有良好底物条件（诸如较低的LV瘢痕分数）的偏斜融合应答表现型相关于较高的重构可能性，而具有不良好底物条件（诸如较高的LV瘢痕分数）的偏斜融合表现型，当QRSdiff较大（更为负）时重构率类似地较高但当QRSdiff较小（更为正）时重构率较差。此外，抵消融合期间的重构率高度敏感于QRSdiff。例如，不管底物条件如何，对于具有较大（更为负）的QRSdiff的抵消融合，观察到最高的重构率，而对于在较小、中性、或增加的QRSdiff处的抵消融合，观察到显著较小的重构率。

因此，可将左心室逆向重构视为患者特定的三步骤事件链的可预测结果。第一步骤、或“底物步骤”，如前所述，是使用基线ECG法由瘢痕量和LVATmax固定和表征的。第二步骤、或“程序结果步骤”，表示在生成患者特定的ECG融合响应表现型的在植入时刻的LV引线（横向相对非横向）。第三步骤、或“ECG表现型滴定调节步骤”，指的是腔室时序，其调整了ECG融合响应表现型和由QRSdiff表示的VAT的减少。例如，下列表3示出基于上述三个步骤的重构率。

表3

根据上述表3，对于具有良好底物、横线引线、和融合无应答表现型的患者，重构率为40%。对于具有滴定调节的ECG融合响应（例如，即刻融合响应，或是从隐性无响应转换而得的融合响应）的同一患者，对于偏斜融合表现型，重构率增至几乎72%，对于抵消融合表现型重构率增至几乎100%。如果通过进一步减少VAT增强每一种融合响应表现型，重构率分别达到96.%和100%。这些滴定调节重构率表示，由LV引线部位和滴定调节电再同步可潜在地改进具有良好底物条件和已经具有良好重构可能性的患者。

对于具有较差底物条件、横向刺激部位、和融合无应答表现型的患者，重构率较低（47.6%）。生成任一种融合响应表现型会略微改进重构率，且向着抵消融合表现型的较大QRSdiff的滴定调节将该重构率增加至近乎90%。对于具有良好底物条件、非横向LV引线部位、和偏斜或抵消融合表现型的患者而言，相比具有横向引线的其他方面类似的患者，重构率显著较低。最后，对于具有较差底物条件和非横向引线的患者，不论融合响应表现型如何，重构率较低。

总而言之，ECG表现型是患者特定的CRT结果测量，其提供了存在或不存在LV传导延迟逆转的可视化迹象，且提供对于电再同步有效性的可数值地量化的指标。基于符号语言，使用经解构的QRS波群，显示融合表现型。使用波传播期间的干涉原理来生成三种子类型的融合字形。偏斜和抵消表现型表达了不同程度的有效波阵面融合，且相关联于增加的重构可能性。由关联于患者特定的融合响应表现型的QRSdiff来量化电再同步的有效性，其中该QRSdiff列举（enumerate）心室电异步（VAT）的减少，且与增加的重构可能性相关联。反之，融合无响应表现型表达为波阵面相加（融合失败），伴随着增加的VAT和减少的重构。ECG表现型、电再同步效率、以及逆向重构的可能性很大程度上受到LV引线部位的影响。由横向引线更为经常地生成两个ECG融合响应表现型，而融合无响应表现型与非横向引线相关联。对于每一种融合响应表现型，相比非横向引线，对于横向引线而言，VAT的减少（QRSdiff）、重构的可能性、以及LV体积的减少要更大。几乎排他地由横向引线生成抵消融合响应表现型，其伴随着最大的QRSdiff、LV体积的最大减少、以及最高的重构可能性。最后，相比非横向引线而言对于横向引线、且相比偏斜融合响应表现型而言对于抵消融合响应，VAT的减少（较大QRSdiff）和增加的重构可能性之间的关系更为陡斜（steeper）。

根据本发明，识别融合应答表现型的方法一般包括使用传送给基于CIED的EGM替代项的上述ECG分析架构来构建全局心脏电活动模型，以及对于表示特定融合表现型的标准来分析波阵面特性。

更特定地，如图9中所示，使用体表ECG方法来分析（过程框200）基线心室激动从而确定QRS象形符号签名、心室激动的全局测量、以及QRS持续时间。接着，发起（过程框202）单腔室右心室和左心室起搏，并使用体表ECG方法分析（过程框204）各心室激动序列从而确定QRS象形符号签名、心室激动的全局测量、以及起搏的QRS持续时间。单腔室起搏之后，发起双心室起搏（过程框206），并使用QRS象形符号方法来分析（过程框208）起搏的心室激动序列从而确定QRS象形符号签名、心室激动的全局测量、以及起搏的QRS持续时间。在同时双心室起搏期间，确定起搏的QRSd和基线QRSd之间的QRSdiff（过程框210）。确定QRSdiff后，将基线心室激动序列与起搏的心室激动序列比较（过程框212），且确定是否满足表示偏斜（非对称）融合应答表现型的参数（过程框214）。如果是，标识偏斜融合应答表现型（过程框216）且标识过程完成（过程框218）。如果不是，确定是否满足表示抵消（对称）融合应答表现型的参数（过程框220）。如果满足这样的参数，标识抵消融合应答表现型（过程框222）且标识过程完成（过程框218）。如果不是，确定是否满足表示融合无应答表现型的参数（过程框224）。如果满足这样的参数，标识融合无应答表现型（过程框226）且标识过程完成（过程框218）。

表示偏斜融合应答表现型的参数组包括：在中枢导联（诸如V1-V3）中出现新的前向力（R波）；在中枢导联（诸如V1-V3）中具有/不具有后向力（QS,S波）的衰退；在中枢导联（诸如I,aVL）中具有/不具有左向力（R波）的衰退；在中枢导联（诸如I,aVL）中具有/不具有右向力（Q,QS波）的出现；QRSdiff为负、中性、或正。

表示抵消融合应答表现型的参数组包括：通过中枢导联，在期望的激动逆转方向中没有出现新的QRS波形分量；在中枢导联（诸如V1-V3）中后向力（QS,S波）的衰退；在中枢导联（诸如V1-V3）中具有/不具有前向力（R,r波）的衰退；在中枢导联（诸如I,aVL）中具有/不具有左向力（R波）的衰退或右向力（QS,S波）的放大；QRSdiff值为负。

表示融合无应答表现型的参数组包括通过中枢导联在期望的激动逆转方向中没有出现新的QRS波形分量；通过中枢导联，在期望的激动逆转方向中现有的波形分量没有或最小限度衰退；现有QRS波形分量的放大（与期望的激动逆转方向相反）；QRSdiff为中性、或正。

一旦标识了融合响应表现型（如所示，通过完成图9的过程），开始对于所标识的表现型特定的用于滴定调节起搏控制参数从而实现最优融合激动的过程。示例性控制参数调节包括，诸如通过缩短等来操纵起搏的房室间期（"pAVI"）、或者诸如在早期激动的心室之前通过以固定或可变间隔来刺激电延迟的心室从而使用心室-心室或“V-V”定时间期来操纵顺序定时的双心室（“BV”）起搏时序。此外，在某些情况下，如下文进一步所述，在某些患者中通过使用多电极LV引线可增强特定融合响应表现型的优化。

图10中提供了用于滴定调节偏斜融合应答中的最优激动融合的示例性过程的概览。这个过程的总体目的在于标识实现最优偏斜融合和房室再同步的起搏控制设置的组合。由于pAVI、右心室和左心室刺激的时序、以及左心室传导延迟的修正之间的关系，可经由两个主要序列来进行这个过程：双心室起搏（特定地，LV激动时序）的优化和pAVI的优化。要理解，下文描述的图10的过程步骤宽泛地概述了这个方法且并非穷尽。

首先，以固定pAVI（例如，以100ms、或50%本征AVI，"iAVI"）来进行同时BV起搏（在过程框228）。在某些情况下，可继续从图9中的标识过程进行的同时BV起搏。然后，生成激动序列度量日志（过程框230），如图11所示，该日志包括基线波形（例如，在起搏前获得）和由上述同时BV起搏所创建的波形的激动序列输出度量或测量。这样的测量包括，但是并不一定限于，来自中枢导联V1的最大R波幅值、来自基线的R波幅值的变化、QRS字形响应、QRS持续时间、和QRSdiff。首先，该激动序列度量日志可包括基线度量，从而所观察到的融合波形度量可被可视地比较（在R波幅值变化和QRSdiff方面进行比较）、或由处理器进行数值地汇总。根据图11的示例性激动序列度量日志，该基线波形表现出没有R波（且因此R波幅值具有0mV）、QS字形、和200ms的QRSd，在第1行示出。在处理框228执行的同时BV起搏，创建了融合波形，其表现出2mV的最大R波幅值、R波幅值中2mV的变化、rS字形、200ms的QRSd、以及0ms的QRSdiff，如第2行中所示。根据这个示例，可注意，在同时BV起搏期间，发生R波出现和S波衰退，如QS字形到rS字形的转换所示，因此示出偏斜融合。

接着，以固定的pAVI（诸如100ms）来进行迭代的顺序BV起搏（处理框232），其中逐渐增加V-V时序间期，即，以增量值（诸如+10ms、+20ms、+30ms等）来逐渐使得左心室刺激的时序相对于右心室刺激提前。标识出每一个迭代的融合波形度量并记录在激动序列度量日志中（处理框234）。以示例的方式，图11示出采用+10ms LV激动的顺序BV起搏创建了一个融合波形，其表现出5mV的最大R波幅值、R波幅值中5mV的变化、RS字形、180ms的QRSd、以及-20ms的QRSdiff，如第3行中所示。采用+20ms LV激动的顺序BV起搏创建了一个融合波形，其表现出8mV的最大R波幅值、R波幅值中8mV的变化、Rs字形、170ms的QRSd、以及-30ms的QRSdiff，如第4行中所示。采用+30ms LV激动的顺序BV起搏创建了一个融合波形，其表现出10mV的最大R波幅值、R波幅值中10mV的变化、R字形、220ms的QRSd、以及+20ms的QRSdiff，如第5行中所示。可注意到，在这个示例中，在顺序起搏期间，R波幅值逐渐增加且S波减弱，表示基线传导缺陷的逐渐逆转（从前-后到后-前）。

然后调查每一个顺序BV起搏设置的激动序列输出度量（处理框236），从而标识出实现最优融合表现型波阵面（表征为在最小起搏的QRSd处获得最大负（增加的）QRSdiff的激动正向变化的最大迹象（由QRS字形表示））的起搏控制设置，特定地，LV激动时序。因此，返回参看图11中所示的示例性度量日志，采用+20mv LV激动的顺序BV起搏（图示于第4行）表现出最优偏斜融合波阵面，由激动的正向变化、最小的QRSd、和最负的QRSdiff（总VAT中的最大减少）所确定。要注意，由于偏斜融合波阵面可表现出伴随着中性或减少的QRSdiff的激动序列的正向变化，在某些情况下，在这样的条件下的最优起搏控制设备可以是仅获得最小起搏的QRSd的那些设置（尽管有激动序列中的正向变化，总VAT是中性的或增加的）。

一旦在过程框236处确定最优LV激动时序，进行迭代的同时BV起搏（过程框238），此处以增量值（诸如120ms、100ms、80ms、60ms等）来逐渐改变pAVI。标识出每次迭代的融合表现型波形并记录（过程框240）在激动序列度量日志中，该日志包括至少基线波阵面度量。以示例的方式，图12示出采用基线波形的激动序列度量日志，其表现出没有R波（且因此R波幅值具有0mV）、QS字形、和200ms的QRSd，在第1行示出。采用120ms pAVI的同时BV起搏创建了一个融合波形，表现出2mV的最大R波幅值、R波幅值中2mV的变化、rS字形、200ms的QRSd、以及0ms的QRSdiff，如第2行中所示。采用10ms pAVI的同时BV起搏创建了一个融合波形，表现出7mV的最大R波幅值、R波幅值中7mV的变化、RS字形、180ms的QRSd、以及-20ms的QRSdiff，如第3行中所示。采用80ms pAVI的同时BV起搏创建了一个融合波形，表现出8mV的最大R波幅值、R波幅值中8mV的变化、Rs字形、170ms的QRSd、以及-30ms的QRSdiff，如第4行中所示。采用60ms pAVI的同时BV起搏创建了一个融合波形，其表现出10mV的最大R波幅值、R波幅值中10mV的变化、R字形、220的QRSd、以及+20的QRSdiff，如第5行中所示。

然后调查每一个同时起搏设置的激动序列输出度量（处理框242），从而标识出实现最优融合表现型波阵面（表征为在最小起搏的QRSd处获得最大负（增加的）QRSdiff的激动正向变化的最大迹象（由QRS字形表示））的起搏控制设置，特定地，pAVI。因此，返回参看图12中所示的示例性度量日志，采用80ms pAVI的同时BV起搏（图示于第4行）表现出最优偏斜融合波阵面，由激动的正向变化、最小的QRSd、和最负的QRSdiff所确定。如上所示，由于偏斜融合波阵面可表现出激动序列的正向变化，伴随着中性或减少的QRSdiff，在某些情况下，在这样的条件下的最优起搏控制设置可以是仅获得最小起搏的QRSd的那些设置。

一旦在过程框242中确定最优pAVI设置，执行附加pAVI设置检验（过程框244）。这个附加检验确保在过程框242处确定的最优pAVI满足心房感测和心房起搏的条件，如之前公开中所规定地。例如，如果持续时间太短（诸如来自图12的第5行的60ms pAVI等），则所选择的pAVI可能不满足这样的条件。如果所选pAVI不满足这样的条件，通过检查激动序列输出度量来选择“次最佳”的pAVI（过程框246）。如果pAVI确实满足心房感测和心房起搏条件，将所选择的LV激动时序和pAVI用作CRT的最终起搏控制设置（过程框248）。因此，根据上述方法，可选择满足下列条件的最优偏斜融合的最终起搏控制设置：最大化偏斜融合应答表现型的激动序列中的正向变化的迹象；最小化起搏的QRSd；最大化负（增加的）QRSdiff或最小化正（减少的）QRSdiff；以及在心房感测和起搏的条件下满足最优pAVI要求。

据了解，在起搏控制参数（pAVI、顺序双心室刺激、和/或本领域技术人员已知的其他操作）的滴定调节期间激动序列度量的变化可显示通常可预测的趋势和行为。例如，据了解，在LV在RV激动之前的极端情况下，R幅值和起搏的QRSd位于最大值处，表示总心室逆转和总心室电异步增加，这一般是正确的。然而，在滴定调节起搏控制参数期间的激动序列度量的变化还表现出显著的患者内或患者间异质性。例如，图13A-13D示出有关于R波出现和QRSdiff比对的示例性患者特定激动度量响应曲线。如图13A中所示，对于时序参数中的迭代变化，某些患者展示出相对“平的”偏斜融合表现型激动度量响应曲线，而其他患者展示出最优偏斜融合表现型度量的单个枢转点，每一侧上以不充分的融合或过度修正括住（bracketed）。

可理解，尽管图11和12中所显示的激动序列度量用于确定最优波阵面融合是准确的，但是其仅是代表性的。还可收集融合滴定调节序列过程期间足以允许对于QRS字形改变的准确量化的多种多样的附加度量。可类似地理解，还可使用用作关键（critical）体表ECG字形的量化替代项的CIED字形的类似方法与逻辑来构造并行的激动序列变化度量日志。进一步，在某些情况下，可并行地执行上述两个滴定调节过程来进一步限定个别患者的最优起搏控制参数。在这个情况下的示例性方法在所有允许的pAVI的值的范围内迭代地改变顺序双心室起搏。这可增加激动序列变化度量日志中的数据点的数量，并精细调节个别患者的最优起搏控制参数。进一步，心房感测和起搏的调节期间，这些并行滴定调节过程的结果可与最优pAVI滴定调节完全地结合。

图14中提供了用于滴定调节抵消（对称）融合应答中的最优激动融合的示例性过程的概览。这个过程的总体目的在于标识出实现最优抵消融合和房室再同步的起搏控制设置的组合。可以与上述相对于偏斜融合的类似逻辑与结构来进行这个抵消融合的优化过程，但是该过程可包括不同的操作参数和激动序列变化输出度量。继续上述逻辑，由于pAVI、右心室和左心室刺激的时序、以及左心室传导延迟的修正之间的关系，经由两个主要序列来进行这个过程：双心室起搏和优化和pAVI的优化。要理解，下文描述的图14的过程步骤宽泛地概述了这个方法且并非穷尽。

首先，以固定pAVI（例如，以100ms、或50%iAVI）来进行同时BV起搏（在过程框250）。在某些情况下，可继续从图8中的标识过程进行的同时BV起搏。然后，生成激动序列度量日志（过程框252），如图15所示，该日志包括基线波形和上述同时BV起搏所创建的波形的激动序列输出度量或测量。这样的测量可包括，但是并不一定限于，来自中枢导联V1-V3的最大QS波幅值、来自基线的QS波幅值的变化、QRS字形响应、QRS持续时间、和QRSdiff。在某些情况下，在这个过程中，可用S波度量来替换QS波度量。根据图15的示例性激动序列度量日志，该基线波形表现出没有10mV的QS波幅值、QS字形、和200ms的QRSd，在第1行示出。在处理框250执行的同时BV起搏创建了一个融合波形，表现出9mV的QS波幅值、QS波幅值中-1mV的变化、QS字形、180ms的QRSd、以及-20ms的QRSdiff，如第2行中所示。

接着，以固定的pAVI（诸如100ms）来进行迭代的顺序BV起搏（处理框254），其中以增量值（诸如+10ms、+20ms、+60ms等）来逐渐使得左心室刺激的时序相对于右心室刺激提前。标识出每一个迭代的融合波形度量并记录在激动序列度量日志中（处理框256）。以示例的方式，图15示出采用+10ms LV激动的顺序BV起搏创建了一个融合波形，表现出6mV的QS波幅值、QS波幅值中-4mV的变化、QS字形、160ms的QRSd、以及-40ms的QRSdiff，如第3行中所示。采用+20ms LV激动的顺序BV起搏创建了一个融合波形，表现出4的QS波幅值、QS波幅值中-6mV的变化、QS字形、150ms的QRSd、以及-50ms的QRSdiff，如第4行中所示。采用+60ms LV激动的顺序BV起搏创建了一个融合波形，表现出0的QS波幅值、QS波幅值中-10mV的变化、R字形、200ms的QRSd、以及0ms的QRSdiff（表示过度修正），如第5行中所示。可注意到，在这个示例中，在顺序起搏期间，QS衰退被逐渐地放大，表示基线传导缺陷的逐渐逆转（从前-后到后-前）。

然后调查每一个顺序BV起搏设置的激动序列输出度量（处理框258），从而标识出实现最优融合波阵面（表征为在最小起搏的QRSd处获得最大负（增加的）QRSdiff的激动正向变化的最大迹象（由QRS字形中的衰退表示））的起搏控制设置，特定地，LV激动时序。与偏斜融合应答不同，增加的QRSdiff是抵消融合期间激动序列正向变化的迹象的唯一强制性要求。进一步，与偏斜融合应答不同，QRS字形变化并不包括出现新的QRS波形。而是，QRS字形变化被限制为左向和后向力的衰退（特定地QS、S波）。因此，对于抵消融合应答，在这些条件下的最优起搏控制设置是获得最大负值的QRSdiff（或最小起搏的QRSd）的那些设置。

因此，返回参看图15中所示的示例性度量日志，采用+20mv LV激动的顺序BV起搏（图示于第4行）表现出最优抵消融合表现型波阵面，由最小的QRSd、和最负的QRSdiff所确定。注意到，在这个起搏参数下，QRS字形未变化，但是幅值消减达60%，且起搏的QRSd消减达25%（因此导致“抵消”）。在这个示例中，较小程度的顺序双心室起搏（+10ms LV激动）获得激动的正向变化的较弱迹象（QS衰退）、较长的起搏的QRSd、和较小（较少负）的QRSdiff，而较大程度的顺序双心室起搏（+60ms LV激动）获得总体激动逆转（由单R字形表示）、抵消到偏斜融合表现型转换、最大的起搏的QRSd、和正值的QRSdiff。较大程度还获得总心室电异步的不期望的增加，以及抵消融合表现型的全部消除。

一旦在过程框258处确定最优LV激动时序，进行迭代的同时BV起搏（过程框260），其中以增量值（诸如130ms、120ms、100ms、80ms等）来逐渐改变pAVI。标识每次迭代的融合波形度量并记录（过程框262）在激动序列度量日志中，该日志包括至少基线波阵面度量（且可或不可包括来自序列BV起搏的度量）。以示例的方式，图16示出具有基线波形的激动序列度量日志，其表现10mV的QS波幅值、QS字形、和200ms的QRSd，在第1行示出。采用130ms pAVI的同时BV起搏创建了一种抵消融合波形，表现出11mV的QS波幅值、QS波幅值中1mV的变化、QS字形、180ms的QRSd、以及-20ms的QRSdiff，如第2行中所示。具有120ms pAVI的同时BV起搏，创建了抵消融合波形，表现出7mV的QS波幅值、QS波幅值中-3mV的变化、QS字形、165ms的QRSd、以及-35ms的QRSdiff，如第3行中所示。采用110ms pAVI的同时BV起搏创建了一种抵消融合波形，表现出5mV的QS波幅值、QS波幅值中-5mV的变化、QS字形、150ms的QRSd、以及-50ms的QRSdiff，如第4行中所示。采用80pms pAVI的同时BV起搏创建了抵消到偏斜融合波形转换，表现出QS波消除（表现为0mV的QS波幅值、QS波幅值中-10mV的变化）、新出现的R字形、200ms的QRSd、以及0ms的QRSdiff，如第5行中所示。

然后调查每一个同时起搏设置的激动序列输出度量（处理框264），从而标识实现最优融合表现型波阵面（表征为在最小起搏的QRSd处获得最大负（增加的）QRSdiff的激动正向变化的最大迹象（由QRS字形表示））的起搏控制设置，特定地，pAVI。如上所示，由于抵消融合波阵面可能没有表现出激动序列的正向变化（伴随有中性或减少的QRSdiff或QRS字形中可观察到的衰退），在这样的条件下的最优起搏控制设置可以是获得最为负的QRSdiff的那些设置。因此，返回参看图16中所示的示例性度量日志，采用100ms pAVI的同时BV起搏（图示于第4行）表现出最优抵消融合波阵面，由最小的QRSd、和最负的QRSdiff所确定。

一旦在过程框264中确定最优pAVI设置，执行附加pAVI设置检验（过程框266）。这个附加检验确保在过程框242处确定的最优pAVI满足心房感测和心房起搏的条件。例如，如果持续时间太短（诸如来自图16的第5行的80ms pAVI等），则所选择的pAVI不满足这样的条件。如果所选pAVI不满足这样的条件，通过检查激动序列输出度量来选择“次最佳”的pAVI（过程框268）。如果pAVI确实满足心房感测和心房起搏条件，将所选择的LV激动时序和pAVI用作CRT的最终起搏控制设置（过程框270）。因此，根据上述方法，最优抵消融合的最终起搏控制设置可以是满足下列条件的设置：最大化激动序列中正向变化的迹象，由中枢导联V1-V3中的后向力的衰退（QS、S波）所示；最小化的起搏的QRSd；最大化负（增加的）QRSdiff；以及在心房感测和起搏的条件下满足最优pAVI要求。

如上相对于偏斜融合所述，据了解，在起搏控制参数（pAVI、序列BV刺激、或对于本领域技术人员而言已知的其他操作）的滴定调节期间激动序列度量的变化显示出通常可预测的趋势和行为，但也展现出显著的患者内和患者间异质性。例如，在某些患者中，pAVI和顺序BV起搏的特定组合对于实现最优波阵面融合是必需的。类似地，在其他方面类似的患者中，同时BV起搏期间仅pAVI的变化可实现最优抵消融合。在其他患者中还可能，LV电极对、pAVI、和顺序双心室起搏的特定组合对于实现最优波阵面融合是必需的。

此外，应理解，尽管图15和16中所显示的激动序列度量用于确定优化波阵面融合是准确的，但是其仅是代表性的。还可收集融合滴定调节序列过程期间足以允许对于QRS字形改变的准确量化的多种多样的附加度量。可类似地理解，还可使用用作关键（critical）体表ECG字形的量化替代项的CIED字形的类似方法与逻辑来构造并行的激动序列变化度量日志。进一步，在某些情况下，可并行地执行上述两个滴定调节过程来进一步精细调节个别患者的最优起搏控制参数，如上述相对于偏斜融合地那样。

继续上述逻辑和分析方法，在图17中提供了用于标识隐性融合应答表现型的示例性过程。这个过程的总体目标在于标识出具有伪装为融合无应答表现型的相消干涉的假象的患者。一般而言，使用对起搏控制参数的改变来引起转换为偏斜融合或抵消融合应答，可实现此举。特定地，对于导致异步波阵面频率时序的双心室起搏的时序的改变（诸如顺序心室刺激）、或者对于路径长度的改变（诸如使用多电极LV引线的可选的刺激路径），可展现出被同时双心室刺激所隐藏的偏斜或抵消融合应答表现型。此举利用了这样的观测结论：顺序BV刺激可克服在同时BV起搏期间已知会抑制激动序列的正向变化的因素，包括不同的双向心室传导时间、固定的传导阻滞（来自瘢痕量）、功能性传导阻滞、左心室捕捉延迟、和/或本领域技术人员抑制的其他因素。应理解，下文描述的图17的过程步骤宽泛地概述了这个方法且并非穷尽。

首先，以固定pAVI（例如，以100ms、或50%iAVI）来进行同时BV起搏（在过程框272）。在某些情况下，可继续从图8中的标识过程进行的同时BV起搏。然后，生成激动序列度量日志（过程框274），如图18所示，该日志包括基线波形和上述同时BV起搏所创建的波形的激动序列输出度量或测量。这样的测量可包括，但是并不必须限于，QRS字形响应、来自中枢导联V1-V3的最大QS和R波幅值、来自基线的QS和R波幅值的变化、QRS持续时间、和QRSdiff。在某些情况下，在这个过程中，可用S波度量来替换QS波度量。根据图18的示例性激动序列度量日志，该基线波形表现出QS字形、0mV的R波幅值、10mV的QS幅值、和200ms的QRSd，在第1行示出。在处理框272执行的同时BV起搏创建了一个融合波形，表现出QS字形、12mV的QS波幅值、R波幅值中0mV的变化、QS波幅值中2mV的变化、220ms的QRSd、以及+20ms的QRSdiff，如第2行中所示。

接着，以固定的pAVI（诸如100ms）来进行迭代的顺序BV起搏（处理框276），其中以增量值（诸如+10ms、+20ms、+30ms、+60ms等）来逐渐使得左心室刺激的时序相对于右心室刺激提前。标识每一个迭代的融合波形度量并记录在激动序列度量日志中（处理框278）。以示例的方式，图18示出采用+10msLV激动的顺序BV起搏创建了一个融合波形，表现出QS字形、6mV的QS波幅值、R波幅值中0mV的变化、QS波幅值中-4mV的变化、160ms的QRSd、以及-40ms的QRSdiff，如第3行中所示。采用+20ms LV激动的顺序BV起搏创建了一个融合波形，表现出rS字形、2mV的R波幅值、5mV的QS波幅值、R波幅值中2mV的变化、QS波幅值中-5mV的变化、180ms的QRSd、以及-20ms的QRSdiff，如第4行中所示。采用+30ms LV激动的顺序BV起搏创建了一个融合波形，表现出RS字形、5mV的R波幅值、5mV的QS波幅值、R波幅值中5mV的变化、QS波幅值中-5mV的变化、200ms的QRSd、以及0ms的QRSdiff，如第5行中所示。采用+60ms LV激动的顺序BV起搏创建了一个融合波形，表现出R字形、6mV的R波幅值、R波幅值中6mV的变化、QS波的消减（表示为QS波幅值中-10mV的变化）、210ms的QRSd、以及+10ms的QRSdiff，如第6行中所示。

来自处理框276的顺序BV起搏可引起相移，相移可通过引起偏斜或抵消融合来增强融合刺激。因此，调查每一个顺序BV起搏设置的激动序列输出度量（过程框280）来标识隐性的偏斜或抵消融合表现型的出现。例如，返回参看图18，采用-10ms LV激动的BV顺序起搏（在第3行中示出）展现出向抵消融合表现型的转换。这由所有波形分量的衰退（最显著是QS幅值的40%的减少）、QRSd的40%的减少来表示，得到-40ms的QRSdiff，表示总心室异步的显著减少。进一步，继续进行采用较大的LV激动时序的顺序双心室起搏，引起向偏斜融合表现型的进一步转换，如图18的度量日志中的第4行所示。这表现为从QS到rS的QRS字形变化，反映了前向力的出现（R波）。顺序双心室起搏的进一步增加使持续的偏斜融合表现型提前，伴以预期的QRS字形变化，QRSd的增加和QRSdiff的减少。此外，在这个示例中，以+20-ms LV刺激进行BV顺序起搏（如第3行中所示）期间，当发生向抵消融合表现型的转换时，观察到在最小起搏的QRSd处获得最大负（增加的）QRSdiff的激动正向变化的最大迹象（QRS字形响应）。

如果观察到从融合无应答转换为偏斜或抵消融合表现型的转换（如在过程框282处所确定地），然后执行如上所述的各优化序列（过程框284）。在某些情况下，可在每一次迭代后记录并评估迭代序列输出度量，从而，只要观察到偏斜或抵消融合表现型，可执行各优化过程（不必一定继续之后的迭代）。

如果融合无应答表现型持续（如过程框282处所确定地），则进行迭代的同时BV起搏（过程框286），此处以增量值（诸如120ms、110ms、100ms等）来逐渐改变pAVI。标识每次迭代的融合波形并记录（过程框288）在激动序列度量日志中，该日志包括至少基线波阵面度量。类似于上述，然后调查每一个同时BV起搏设置的激动序列输出度量（过程框290）来标识隐性的偏斜或抵消融合表现型的出现。如果观察到从融合无应答转换为偏斜或抵消融合表现型的转换（如在过程框292处所确定地），然后执行如上所述的各优化序列（过程框294）。

如果融合无应答表现型持续（如过程框292处所确定），则确认显性融合无应答表现型（过程框296），且不再施加起搏控制参数的进一步操纵，即，不进行使用双心室起搏来用起搏控制参数引起激动的正向变化的进一步努力。

图19示出示例性激动序列度量日志，包括激动序列输出度量或测量（例如，上述从过程框272到280），指示显性融合无应答。图19的基线波形展示出QS字形、10mV的QS幅值、和200ms的QRSd，如第1行中所示。采用固定的100ms pAVI的同时BV起搏创建了一个融合波形，表现出持续的QS字形、12mV的QS波幅值、QS波幅值中2mV的变化、200ms的QRSd、以及0ms的QRSdiff，如第2行中所示。以LV+20ms、采用固定的100ms pAVI的顺序BV起搏创建了一个融合波形，表现出QS字形、10mV的QS波幅值、QS波幅值中0mV的变化、220ms的QRSd、以及+20ms的QRSdiff，如第3行中所示。以LV+30ms、采用固定的100ms pAVI的顺序BV起搏创建了一个融合波形，表现出QS字形、15mV的QS波幅值、QS波幅值中5mV的变化、230ms的QRSd、以及+30ms的QRSdiff，如第4行中所示。

如图19的示例性度量日志所示，同时BV起搏引起基线LBBB QRS字形放大（特定地，QS模式维持、Q幅值增加20%、QRSd和QRSdiff不变）。继续顺序双心室起搏，放大过程被增强，表现为QRS字形模式的逐渐增加（特定地，QS幅值）、增加的QRSd和减少的QRSdiff。这个模式满足了传导延迟叠加（stacking）的定义，如上所述。在某些情况下，一旦确定了传导延迟叠加，上述过程直接前进至过程框296且不再施加对于起搏控制参数的任何进一步操纵。

在过程框296处，如果尽管对起搏控制参数加以操纵，融合无应答表现型持续（如果识别出显性融合无应答表现型），恢复心室再同步的可选策略是必须的，包括但不限于选择新的LV起搏部位从而改变起搏的心室传导路径。这可通过重新放置LV起搏引线或从多电极LV引线中选择可选的LV电极来实现此举，如下文所述。传导路径的变化可有利地影响所得的起搏心室激动序列并展现出隐性的偏斜或抵消融合表现型。例如，路径长度的变化可引起相移，从而激动波阵面移动为反相。

参看图20，根据本发明的多电极LV引线，包括电极LV1,LV2,LV3,LV4,LV5,和LV6，示意性图示为穿过LV半球的横向壁。多电极LV引线（其中电极可成对使用或在数腔室间使用）可特定地被实现为选择植入处的患者特定的最优LV刺激部位、增强融合激动表现型识别、修改融合应答的优化、并将融合无应答转换为应答表现型，藉此贡献逆向重构的增加的可能性和临床改善。如上所述，通过在双心室起搏期间改变波阵面干涉的形式，改变LV刺激部位可获得不同的激动融合响应表现型。这个效果涉及波阵面对向、传导路径长度、以及波阵面传播的其他物理性质的变化。

因此，继续上述的逻辑和分析方法，在图21中给出经由多电极LV引线，通过传导路径调整，转换隐性融合应答的示例性过程。该过程包括用基线波形度量来生成激动序列度量日志（过程框298）。然后使用来自多电极LV引线的不同组电极来进行同时和/或顺序BV起搏（过程框300）。标识所使用的每一个电极对的融合波形度量并记录在激动序列度量日志中（处理框302）。然后调查该融合波形度量（过程框304）来确定哪个电极对表现出到抵消或偏斜融合的转换，或者进一步，哪个电极对表现出抵消或偏斜融合。然后将所选择的LV电极应用于CRT的最终起搏控制设置（过程框306）。

以示例的方式，图22示出所生成的带有基线波形的激动序列度量日志，其表现QS字形、具有10mV的QS波幅值、和200ms的QRSd，在第1行示出。采用固定的100ms pAVI的同时BV起搏使用电极对LV1-LV2创建了一个融合波形，表现出QS字形、0mV的R波幅值、12mV的QS波幅值、QS波幅值中2mV的变化、220ms的QRSd、以及+20ms的QRSdiff，如第2行中所示。采用固定的100ms pAVI的同时BV起搏使用电极对LV2-LV3创建了一个融合波形，表现出QS字形、6mV的QS波幅值、QS波幅值中-4mV的变化、160ms的QRSd、以及-40ms的QRSdiff，如第3行中所示。采用固定的100ms pAVI的同时BV起搏使用电极对LV4-LV5创建了一个融合波形，表现出rS字形、2mV的R波幅值、5mV的QS波幅值、R波幅值中2mV的变化、QS波幅值中-5mV的变化、180ms的QRSd、以及-20ms的QRSdiff，如第4行中所示。采用固定的100ms pAVI和LV+20ms的顺序BV起搏使用电极对LV4-LV5创建了一个融合波形，表现出RS字形、5mV的R波幅值、5mV的QS波幅值、R波幅值中5mV的变化、QS波幅值中-5mV的变化、200ms的QRSd、以及0ms的QRSdiff，如第5行中所示。采用固定的100ms pAVI和LV+40ms的顺序BV起搏使用电极对LV4-LV5创建了一个融合波形，表现出R字形、6mV的R波幅值、0mV的QS波幅值、R波幅值中6mV的变化、QS波幅值中-10mV的变化、210ms的QRSd、以及+10ms的QRSdiff，如第6行中所示。

使用图22的示例性波形度量，使用LV电极对LV1-LV2的同时BV起搏引起基线LBBB QRS字形被放大（特定地，QS模式持续、Q幅值增加20%，且QRSd增加20%，导致正的QRSdiff，表示总心室异步的增加）。使用LV电极对LV2-LV3的同时BV起搏引起向抵消融合表现型的转换。这由所有波形分量的衰退（最显著是QS幅值的40%的减少）和QRSd的40%的减少来表示，给出-40的QRSdiff，表示总心室异步的显著减少。采用LV电极对LV4-LV5的同时双心室起搏引起向偏斜融合表现型的进一步转换。这表现为从QS到rS的QRS字形变化，反映了前向力的出现（R波）。采用LV电极对LV4-LV5的顺序双心室起搏的添加提前了持续的偏斜融合表现型，伴以QRS字形变化（基线QS到RS和R）、QRSd的增加、和QRSdiff的减少。因此，在这个示例中，在使用电极对LV2-LV3的BV同时起搏期间，在发生向抵消融合表现型转换时，观察到最优波形融合，其表征为在最小起搏的QRSd处给出最大负（增加的）QRSdiff的激动正向变化的最大迹象（QRS字形响应）。

在某些情况下，可在保持同时双心室起搏恒定并改变LV电极对的同时，在操纵pAVI期间，进行类似的流程。进一步，本领域技术人员易于了解这个方法的其他变形。在任何情况下，一旦观察到从融合无应答到偏斜或抵消融合表现型的转换，可发生到合适的优化序列的转换。此外，在某些情况下，上述图21的过程可被用于获得如果LV刺激部位限制于不同部位则不可实现的最优的激动融合响应度量组。

本发明的多电极LV引线的另一个方面在于用作激动序列变化的指示。由于LV引线位置在于左心室的横向壁，LV引线上电极和前向放置的电极（诸如RV线圈、SVC线圈、脉冲发生器的外壳）之间生成的EGM可提供有关于在前到后方向中的激动波阵面传播有关的准确信息。特定地，没有被用于起搏刺激的数个单独的LV电极或LV电极对可附加地应用于这个目的。这些EGM可用作体表QRS字形的替代项来在患者特定的基础上表征并滴定调节激动融合表现型和相关联的电再同步度量。

要注意，一些常规CRT系统可采用多电极LV引线。然而，在这些系统中，它们的目的仅在于提供附加可选刺激部位从而克服局限于目标LV静脉中特定部位的不期望的生物力学属性。可测试这样的可选刺激部位并通过经CIED重新编程来非侵入性地应用。因此，在一般使用中常规多电极引线设计的意图在于在不需要通过外科手术重新放置或替换原始植入的LV引线的情况下提供对于可选刺激部位的选择。尽管这个安排对于克服不期望的物理刺激特性（诸如心脏外，即，膈神经刺激、不期望的高心室起搏阈值等）的所意在的目的而言是潜在有用的，但是这个安排并没有改进CRT的主要治疗目的，主要治疗目的在于识别并根据信息来修正心室传导延迟，表示为特定激动波阵面响应模式，如上所述。进一步，多电极LV引线的这种使用与任何常规起搏引线之间基本没有任何不同，即，来传递起搏刺激，这种起搏刺激导致并不胜任（unqualified）心室传导序列上的特定刺激的结果的心脏刺激。

鉴于参看图10-22所上述的方法，可使用激动变化度量日志来数值地量化最优激动输出参数，且可标识出用于模板匹配的、表示患者特定的最优心室激动融合的一个或多个起搏的QRS字形。这些QRS字形的每一个的对应激动输出度量提供了QRS分量波形之间的大小关系的准确副本项（duplication），这表达了激动已被积极地修改的程度。因此，在最优偏斜或抵消融合激动期间不仅检查QRS模板，还检查分量波形、起搏的QRSd、和QRSdiff之间的量化关系。QRS字形模板、基于CIED的EGM字形替代项、字形特定的相应激动输出度量、以及对应的起搏控制参数，可形成本发明用于自动生成并更新患者特定的最优心室激动融合的方法的集成基础。一般而言，这些操作参数之间的交互关系汇总如下：起搏的QRS字形和基于CIED的EGM替代项提供激动序列中正向变化的患者特定的迹象；量化的激动输出度量，在最优心室激动融合期间，标识患者特定的起搏的QRS字形和基于CIED的EGM替代项；使用这些激动输出度量和相关联的临界起搏控制参数来滴定调节并周期性更新患者特定的融合模式；字形模板匹配和激动融合度量二者被用于此处所述的患者特定的滴定调节和更新方法，因为这些参数之间的关系对于各个患者而言是独特的；且字形模板匹配和激动融合度量提供滴定调节过程的内部验证机制。作为示例，期望，在一些偏斜融合应答中记录到减少的（更为正的）QRSdiff，而不管激动序列中的正向变化。相应的字形模板提供验证：总心室电异步的增加是由于激动序列中的正向变化的原因，伴随相抗(competitive)的非对称相反的波阵面的缓慢传播。以此方式，尽管有减少的（更为负的）QRSdiff，字形模板提供发生了具有缓慢传导的电再同步的迹象，而不是激动序列的负向变化，如在相加融合失败期间观察到的。

鉴于上述描述，本发明提供了基于ECG的符号语言来识别、优化、和自动滴定调节特定的心室激动融合响应表现型。以各种方式来利用这个符号语言来评估、更新、指令、并确定与生成目标心室激动融合响应模式相关的设备起搏控制参数。根据本发明，可以各种方式周期性地进行这样的评估，如图22中所汇总地。

在一种方法中，该过程是完全基于CIED的。这个方法可利用起搏刺激传递所不涉及的独立的EGM输入系统。然后可将最优心室激动融合的基于CIED的EGM替代项与基线目标实时地比较。对于双心室起搏模板“查看”的这样的独立的EGM输入可使用皮下源，如下文进一步描述地，和心脏内源（诸如上述的多电极LV引线）。此外，在外部编程器中该过程可被并行地实现为用户接口应用（UI应用），用作如下目的中的一个或多个：（1）作为患者选择引导，通过使用UI应用-基线ECG交互来表征逆向重构的底物条件并基于各种假设（引线位置、ECG融合表现型）来预测逆向重构的可能性；（2）作为植入引导，通过使用UI应用-基线ECG交互操纵ECG融合表现型从而通过引线部位、电极对、和腔室间电极组合来标识ECG表现型，通过选择不同引线部位、多电极引线、或腔室间电极组合来修改ECG表现型，通过操纵RV刺激部位来修改ECG表现型；（3）用于CRT植入后的预先放电,通过使用UI应用-基线ECG交互来滴定调节患者特定的最优ECG融合表现型；（4）用于长期随访，通过使用UI应用-设备交互来标识影响最优ECG表现型的条件的变化并调节滴定调节用于改变患者情况。

还可在与外部编程器通信期间来进行周期性评估。在这个方法中，可在编程器上的各单独患者文档中存储植入时刻患者特定的最优激动融合响应表现型的参数、和/或最近的随访。与CIED的通信可建立与特定患者文档的链接并启动模板比较（模态分析）的软件。可实时地在体表ECG上的QRS字形和反映自植入时或最近随访时的最优激动融合表现型的QRS字形之间做出量化比较。类似地，可在体表激动的基于CIED的EGM字形替代项之间做出量化比较。以此方式，评估用于滴定调节优化心室融合的迹象的主要数据源，体表ECG，而不是单独去评估基于CIED的EGM替代项。如上所述，可将体表ECG减少为中枢导联，藉此增加在随访期间使用的便利性。

还可在与通过数字网络访问的多个基于服务器的计算资源之间的例行安排或触发的通信期间，自动地进行周期性评估，该数据网络是通过便携式或床侧通信站连接至CIED的。基于服务器的软件可对于患者特定的激动融合响应表现型的基于CIED的EGM替代项进行形态学和量化的比较。识别出激动融合响应表现型中的重要变化可立刻地或响应于下一个编程器交互，生成电子“标记”用于向临床医生报告、或者触发CIED中的优化序列的自动循环。这样的“基于云”的策略的优势在于，相比基于CIED或编程器的策略，具有更多的计算资源容量。对于基于编程器或“基于云”的方法共有的另一个优势在于，消除了对于非专用于起搏刺激传递的独立CIED-EGM输入系统的需要。

因此，如图23中所示的一般性评估方法可包括创建具有植入时刻（atimplant）的最优参数的患者文档（处理框308）、存储表现型模板和波阵面度量（过程框310）、以及例如使用CIED314、外部编程器316、远程站点318、和/或其他基于云的方法320来周期性地运行实时比较（过程框312）。如果所存储的模板和波阵面度量与当前表现型和波阵面度量相匹配（过程框322），安排下一次检查（过程框324）。如果存在不匹配（过程框326），执行新的优化序列，例如根据本发明的一个或多个所述方法，且使用新的表现型模板和波阵面度量来更新患者文档（过程框328）。

如上所述，本发明的一方面在于在这些任务中应用体表ECG激动模式的基于CIED的EGM替代项（QRS字形）。目前，EGM常规CRT系统是从一个或多个心脏内EGM导出的。尽管这些心脏内EGM可与幅值、持续时间、和方向性中的签名变化相关联作为有关的体表ECG信号，但它们可能局限为更为局部化的，由心脏空间的必要的解剖学限制所进一步约束的视点。根据本发明的某些实现，可使用皮下记录源来克服这些解剖学限制，更紧密地近似出一个或多个体表ECG信号，并提供关于激动波阵面传播和形状的更好的解决方案。

例如，CRT脉冲发生器102的外壳108，如图1和24中所示，可用作皮下记录源。由于CRT脉冲发生器102一般被植入在左胸上段，认识到有紧密地近似出中枢ECG导联V1-V3的可能。位于脉冲发生器102上的多个电极116-122可被成对地使用（用于局部记录）或者与所选心脏内电极组合地使用（用于远场记录）。特定地，使用皮下电极和位于多电极LV引线124上的一个或多个可选电极对，可提供对于前向后方向中的激动序列变化的高分辨率。因此，在一些实现中，多电极LV引线和皮下记录源可用作上述激动融合优化过程的集成部件，而不仅用作起搏刺激的传递系统。

在图25中示出全局心室激动的体表ECG登记的CIED生成的心电图字形替代项的示例。观察到LBBB期间V1中的典型QS字形（顶部行，左侧）。相应的Can-LV字形（例如图24中的局部SQ EGM源2和LV电极LV3或LV3-LV4电极对等）是RS（底部行，左侧）。CIED字形在单腔室RV（RVO）起搏期间变化为rS（底部行，中间），且在单腔室LV（LVO）起搏期间变化为QS（底部行，中间）。在同时的BV（BVO）起搏期间观察到V1中的典型R字形（满足偏斜融合表现型）（顶部行，右侧）。相应的Can-LV字形是QS（底部行，右侧）。注意，LBBB、单腔室、和双心室起搏中的每一个情况给出独特的CIED激动字形。注意，CIED字形持续时间在LVO起搏期间最大，这是典型的。还要注意，相比LBBB，对于BVO起搏而言减少了CIED字形时序时间（可视地更短的VAT），与反映在中枢导联V1中的体表ECG字形中的VAT的变化是并行的。在这个示例中，对于起搏和EGM记录二者都利用LV电极。认识到，用于EGM记录和起搏刺激目的的一个或两个的单腔室、腔室间、或皮下电极对的可选组合，可获得单独患者中全局心室激动的ECG体表登记的最优CIED字形替代项。

已在一个或多个优选实施例方面描述了本发明，并且应当理解，除明确陈述以外的许多等效物、替代项、变体、以及变型都是可能的且落在本发明的范围内。

Claims (21)

1.一种用于通过心律管理（CRM）设备将心脏再同步治疗传递至患者心脏的方法，所述方法的步骤包括：

a)使用与所述CRM设备和外部编程器中的一个电通信的电极，获取表示所述患者心脏中的心脏电活动的信号；

b)将所获取到的心脏电活动信号与基线心脏电活动进行比较；

c)基于步骤b)中的所述比较来确定激动融合响应表现型；

d)基于步骤c)中所确定的所述激动融合响应表现型来设置一个或多个起搏控制参数；和

e)使用所述一个或多个起搏控制参数将心脏再同步治疗传递至所述患者心脏。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤b)包括在所获取的心脏电活动信号中标识一个或多个QRS波群字形。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤b)还包括将所标识出的QRS波群字形与所述基线心脏电活动中的相应QRS波群字形相比较。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤b)还包括将所获取的心脏电活动信号中的QRS持续时间与所述基线心脏电活动中的相应QRS持续时间进行比较。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c)包括设置房室间期和心室-心室间期中的至少一个。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括将步骤a)中所获取的信号表征为包括来自多个心脏再同步治疗刺激部位的传播波模式的融合波阵面。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，还包括基于所述传播波模式来表征所述融合波阵面中的波阵面干涉的模式。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述激动波阵面响应表现型包括抵消融合响应表现型、偏斜融合响应表现型、和相加融合响应表现型中的一个。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，当步骤c)中确定相加融合响应表现型时，步骤d)包括设置所述一个或多个起搏控制参数以意图改变所述激动响应表现型。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括基于步骤b)中的比较和步骤c)中的确定来估算心脏再同步治疗期间逆向重构的可能性。

11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，估算心脏再同步治疗期间逆向重构的可能性是基于至少一个心脏再同步治疗刺激部位的。

12.一种用于将心脏再同步治疗传递至患者心脏的心脏植入性电设备，所述心脏植入性电设备包括：

用于接收表示所述心脏内的心脏电活动的信号的输入；

脉冲传递系统，用于向所述心脏传递电脉冲从而将心脏再同步治疗传递至所述心脏处；

存储器，用于存储起搏控制参数和基线心电图电活动；

与所述存储器通信的处理器，所述处理器被配置为：

接收所接收到的信号；

使用将所接收到的信号表征为全局心脏电活动的替代项的形态学框架，来将所接收到的信号与所述基线心电图电活动进行比较；

基于所述比较来确定激动融合响应表现型；

基于所述激动融合响应表现型和所接收到的信号与所述基线心电图电活动的比较，来生成调节的起搏控制参数；以及

与所述脉冲传递系统通信来根据所述经调节的起搏控制参数向所述心脏提供心脏再同步治疗。

13.如权利要求12所述的心脏植入性电设备，其特征在于，其中所述处理器被进一步配置为在所接收到的信号中标识出一个或多个QRS波群字形。

14.如权利要求13所述的心脏植入性电设备，其特征在于，所述处理器被进一步配置为将所标识出的QRS波群字形与所述基线心电图电活动中的相应QRS波群字形相比较。

15.如权利要求12所述的心脏植入性电设备，其特征在于，其中所述处理器进一步被配置为将所接收到的信号与波阵面传播特性相关联来获取融合波阵面。

16.如权利要求12所述的心脏植入性电设备，其特征在于，其中脉冲传递系统包括多电极引线来改变用于传递电脉冲的刺激部位。

17.如权利要求16所述的心脏植入性电设备，其特征在于，其中所存储的起搏控制参数包括所述刺激部位。

18.如权利要求12所述的心脏植入性电设备，其特征在于，其中所存储的起搏控制参数包括房室间期和心室-心室间期。

19.如权利要求12所述的心脏植入性电设备，其特征在于，所述处理器进一步配置为与外部编程器通信。

20.如权利要求12所述的心脏植入性电设备，其特征在于，其中所述处理器进一步配置为与通过数字网络访问的计算资源进行通信，所述数字网络是通过便携式或床侧通信站点链接的。

21.一种用于通过心律管理（CRM）设备将心脏再同步治疗传递至患者心脏的系统，所述系统包括：

输入，配置为耦合至与所述CRM设备电通信的电极，从而获取表示所述患者心脏内的心脏电活动的信号；

输出，配置为将操作控制参数通信至所述CRM设备；

处理器，配置成：

接收表示心脏电活动的信号；

访问基线心脏电活动信息；

将表示心脏电活动的信号与所述基线心脏电活动进行比较；

基于表示心脏电活动的信号与所述基线心脏电活动的比较来确定患者特定的激动融合响应表现型；

使用所述激动融合响应表现型来确定用于控制起搏的至少一个经调节的操作控制参数；且

将所述至少一个经调节的操作控制参数通信至所述CRM设备来使用所述至少一个经调节的操作控制参数执行心脏再同步治疗。

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