CN103751173A - 一种二氢杨梅素在制备肝再生药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药领域，更具体地，涉及二氢杨梅素在制备治疗促进肝再生药物上的应用。二氢杨梅素作为一种黄酮类化合物，显示出了较强的抗氧化和促进细胞生长的特性。试验证明，二氢杨梅素可以有效地缓解急性肝衰竭的肝脏组织坏死，并能促进肝细胞增殖，显著提高急性肝衰竭模型小鼠的存活率。同时二氢杨梅素能显著提高组织与血清中超氧化物歧化酶的活性，提高血清白蛋白含量，降低谷草转氨酶，谷丙转氨酶及肿瘤坏死因子alpha的水平。
Description
技术领域
本发明涉及肝再生技术，更具体地，涉及一种二氢杨梅素在制备肝再生药物中的应用。
背景技术
肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。引起肝衰竭的主要诱因包括肝炎病毒（主要是乙型肝炎病毒），药物及肝毒性物质等引起的肝损伤，以及物理性伤害（外伤，肝切除手术等）。
肝癌是临床常见恶性肿瘤之一，全球每年新发肝癌患者约60万，患者死亡率高居世界第三位。在我国70%~80%原发性肝癌患者都是在病毒性肝癌所致的肝硬化的基础上产生的。目前治疗肝癌最有效的方法仍是手术切除。虽然肝脏具有极强的再生能力， 但是当肿瘤较大或者患者肝功能较差时，手术极易诱发急性肝衰竭。因此，在肝癌患者术后辅以促进肝再生的药物，可有效降低手术风险，缩短患者术后恢复时间，减轻患者痛苦。
二氢杨梅素（Dihydromyricetin, DHM），又名蛇葡萄素（Ampelopsin）。提取自葡萄科蛇葡萄属植物藤茶的叶中，属黄酮类化合物，其分子式为C15H12O8。有研究证明，DHM可加速乙醇代谢产物乙醛的快速分解，从而降低酒精对肝脏的损害，另外，DHM已被证明的护肝作用还包括改善肝细胞损伤引起的血清乳酸脱氢酶活力增加，抑制肝性M细胞胶原纤维形成等。但目前为止未见有将二氢杨梅素作为抗缓解急性肝衰竭，促进肝再生药物的报道。
发明内容
本发明发现了二氢杨梅素的新作用，提供一种二氢杨梅素在制备肝再生药物中的应用。
所述的肝再生药物为提高组织与血清中超氧化物歧化酶的活性的药物。
所述的肝再生药物为提高血清白蛋白含量的药物。
所述的肝再生药物为降低谷草转氨酶，谷丙转氨酶及肿瘤坏死因子的药物。
所述的肝再生药物为提高肝细胞分裂能力的药物。
所述的肝再生药物为促进肝损伤后肝再生的药物。
所述的肝损伤包括肝物理损伤或肝化学损伤。
所述的肝物理损伤为肝切除、肝破裂或肝穿刺。
所述的肝化学损伤为肝毒性损伤、肝硬化、肝衰竭或肝炎。
所述的二氢杨梅素的用量为50~500mg每公斤体重。
本发明的优点在于，
1. 本发明发现了二氢杨梅素的新应用，在抗肝癌的基础上，本发明还发现二氢杨梅素可以促进肝细胞再生长，从而大大的扩大了二氢杨梅素的应用范围。
2. 二氢杨梅素对肝细胞再生有很强的促进作用，特别是应对肝衰竭患者，在48小时的小鼠生存率超过70%。
附图说明
图1 为DHM给药后CCl4肝损伤模型小鼠血清指标浓度变化情况示意图，其中A为小鼠血清ALT浓度变化情况，B为小鼠血清AST浓度变化情况，C为小鼠血清Albumin浓度变化情况。
图2为肝组织切片中细胞坏死情况示意图，其中，A为CCl4 + DHM组处理3 d时肝组织切片中坏死细胞情况；B为CCl4 组处理3 d时肝组织切片中坏死细胞比例情况。
图3为肝组织切片中PCAN+细胞数量示意图，其中，A为SABC染色显示CCl4 + DHM组处理3d后肝组织切片中PCAN+细胞数量；B为SABC染色显示CCl4组处理3d后肝组织切片中PCAN+细胞数量；C为两组切片中PCAN+细胞数量的统计值。
图4为CCl4 ± DHM组第1~7 d血清指标浓度变化趋势示意图；其中A为血清IL-1β浓度变化趋势，B为血清IL-6浓度变化趋势，C为血清TNF-α浓度变化趋势。
图5为CCl4 ± DHM组肝细胞凋亡检测结果。其中A为Caspase 3活性测定结果；B为Caspase 6活性测定结果；C为Caspase 8活性测定结果；D为Caspase 9活性测定结果；E为CCl4 + DHM组TUNEL染色照片，F为CCl4组TUNEL染色照片，图中深染的细胞核显示凋亡细胞，未着色的部分为未发生凋亡的细胞；G为两组细胞TUNEL染色阳性细胞数的统计结果。
图6为DHM对肝损伤小鼠JNK通路蛋白表达影响示意图，其中A为JNK通路机制图；B为CCl4 ± DHM组JNK下游凋亡通路蛋白表达Western Blotting结果；C为CCl4组；CCl4 + DHM组；CCl4 + SP600125组和CCl4 + SP600125+ DHM组JNK, P-JNK, TNF-α蛋白表达Western Blotting结果。
图7为DHM治疗对急性肝衰竭小鼠生存率的影响示意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购的试剂、设备和常规使用的方法。
四氯化碳（CCl4）是一种常用的诱发化学性肝损伤模型的剧毒类化学药物，因其接触后发病率高，在动物实验中重现性好，并能准确反映肝细胞的形态学变化。因此，CCl4诱导的肝损伤与急性肝衰竭模型被广泛应用于临床与科学研究。
实施例1 DHM对小鼠肝再生相关血清学指标的影响
一、急性肝损伤小鼠模型的建立与给药
本试验使用的实验动物为8周龄C57BL/6雄性小鼠（购自广东省医学实验动物中心），以1mL/Kg体重腹腔注射CCl4（Sigma）溶液（CCl4与玉米油1:3混溶）建立急性肝损伤小鼠模型。
Dihydromyricetin（DHM, Sigma）溶解于0.5 %羧甲基纤维素钠（CMC-Na, Sigma）水溶液中，终浓度为200mg/mL，在注射CCl4后1 h，按照150mg/Kg体重的剂量灌胃给药，对照组小鼠于相同时间灌胃相同体积的CMC-Na。每日灌胃DHM溶液2次(每间隔12 h给药一次)，连续处理7日。
二、血清学检验
在CCl4处理后0.5 d, 1 d, 2 d, 3 d, 5 d和7 d分别采集小鼠血液并分离血清，分别使用谷丙转氨酶(Alanine transaminase, ALT), 谷草转氨酶（Aspartate Transaminase, AST）和白蛋白（Albumin）检测试剂盒（南京建成生物工程研究所），检测血清中ALT, AST和Albumin含量。
结果显示，在CCl4处理后1 d, 血清中的ALT和AST浓度快速提升至最高值，然后出现缓慢下降的趋势，但在CCl4处理后1~5 d, DHM均可有效地抑制血清ALT和AST浓度升高（图1-A, B）；在肝损伤治疗过程中，血清中Albumin水平升高被认为是肝脏功能恢复的经典指征之一，在本试验中，DHM给药组小鼠血清中Albumin水平在CCl4处理后显著高于对照组（P＜0.05，图1-C），提示DHM在肝损伤过程中不仅能起到降低损伤程度的作用，同时在肝脏恢复的过程中也能起到积极作用。
实施例2 DHM对肝损伤小鼠肝细胞形态学的影响
一、急性肝损伤小鼠模型的建立与给药
本试验使用的实验动物为8周龄C57BL/6雄性小鼠（购自广东省医学实验动物中心），以1mL/Kg体重腹腔注射CCl4（Sigma）溶液（CCl4与玉米油1:3混溶）建立急性肝损伤小鼠模型。
DHM（Sigma）溶解于0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na, Sigma）水溶液中，终浓度为200 mg/mL，在注射CCl4后1 h，按照150 mg/Kg体重的剂量灌胃给药，对照组小鼠于相同时间灌胃相同体积的CMC-Na。每日灌胃DHM溶液2次（每间隔12 h给药一次），连续处理7日。
二、组织学损伤分级
在CCl4处理的2 d处死小鼠，取肝脏组织，福尔马林溶液固定24 h，石蜡包埋，4 μm切片，苏木精-伊红染色观察急性肝损伤后肝细胞炎症及坏死情况，计数炎症及坏死细胞。
结果显示，CCl4+DHM组肝组织切片（图2-A）中炎症及坏死细胞的比例显著低于CCl4组（图2-B），CCl4组肝细胞的坏死情况非常明显，但CCl4 + DHM组肝组织几乎未见坏死。提示DHM具有一定的抗肝毒素作用。
实施例3 DHM对肝细胞增殖的影响
增殖细胞核抗原（Proliferating cell nuclear antigen, PCNA）是一种DNA聚合酶δ的辅助蛋白，因其只存在于增殖细胞核内，是反映细胞增殖状况的良好指标。本试验通过对PCNA+细胞染色，检验DHM对肝损伤小鼠肝细胞增殖能力的影响。
一、急性肝损伤小鼠模型的建立与给药
本试验使用的实验动物为8周龄C57BL/6雄性小鼠（购自广东省医学实验动物中心），以1mL/Kg体重腹腔注射CCl4（Sigma）溶液（CCl4与玉米油1:3混溶）建立急性肝损伤小鼠模型。
DHM（Sigma）溶解于0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na, Sigma）水溶液中，终浓度为200 mg/mL，在注射CCl4后1 h，按照150 mg/Kg体重的剂量灌胃给药，对照组小鼠于相同时间灌胃相同体积的CMC-Na。每日灌胃DHM溶液2次（每间隔12 h给药一次），连续处理7日。
二、PCNA检测
在CCl4处理2 d后处死小鼠，取肝脏组织，中性福尔马林溶液固定24 h，石蜡包埋，4 μm切片，使用小鼠抗PCNA单克隆抗体进行免疫组化染色，SABC法显色（PCNA抗体及SABC染色试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司），计数12 mm2切片面积下PCNA+细胞数。
结果显示，在CCl4处理后2 d，CCl4 + DHM组（图3-A）的PCNA+细胞数显著高于CCl4组（图3-B）提示DHM能够快速地启动肝细胞增殖（图3-C），在肝组织受损时有效促进肝再生。
实施例4 DHM对血清IL-1β, TNF-α, 和IL-6含量的影响
血清IL-1β, TNF-α, 和IL-6通常被认为是机体炎性反应的生物标志物，因此，检测上述因子在血清中的表达量可有效地说明肝损伤的恢复程度。
一、急性肝损伤小鼠模型的建立与给药
本试验使用的实验动物为8周龄C57BL/6雄性小鼠（购自广东省医学实验动物中心），以1mL/Kg体重腹腔注射CCl4（Sigma）溶液（CCl4与玉米油1:3混溶）建立急性肝损伤小鼠模型。
DHM（Sigma）溶解于0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na, Sigma）水溶液中，终浓度为200 mg/mL，在注射CCl4后1 h，按照150 mg/Kg体重的剂量灌胃给药，对照组小鼠于相同时间灌胃相同体积的CMC-Na。每日灌胃DHM溶液2次（每间隔12 h给药一次），连续处理7日。
二、血清IL-1β, TNF-α, IL-6 和 IL-1Ra含量检测
在CCl4± DHM处理的0.5 d, 1 d, 2 d, 3 d, 5 d和7 d分别采集小鼠外周血并分离血清，检测ELISA法对血清中IL-1β, TNF-α和IL-6的含量，检测方法按ELISA试剂盒说明书进行。
结果显示，IL-1β在CCl4处理后1~2 d逐步提升至一个较高的水平，但随着时间的推移，IL-1β的表达量会逐步下降。与CCl4组相比，CCl4 + DHM组的IL-1β表达量的变化趋势会更为平稳温和（图4-A）。TNF-α在CCl4处理2 d后的浓度会迅速达到最高值，随后其表达量会逐渐降低，但CCl4 + DHM组TNF-α的峰值相较CCl4组有显著降低，也更早恢复正常水平。（图4-B）。与CCl4组相比，CCl4 + DHM组在处理后血清IL-6含量虽然均会在1 d达到峰值，但CCl4 + DHM组的峰值显著低于CCl4组。（图4-C）。
以上数据充分说明在遭受肝损伤后，通过给以DHM处理的小鼠，其肝脏恢复及再生的速度显著高于未经处理的对照组。说明DHM可有效地减轻肝脏损伤并促进肝再生。
实施例5 DHM对CCl
4---
诱导肝损伤小鼠肝脏细胞凋亡的影响
一、急性肝损伤小鼠模型的建立与给药
本试验使用的实验动物为8周龄C57BL/6雄性小鼠（购自广东省医学实验动物中心），以1mL/Kg体重腹腔注射CCl4（Sigma）溶液（CCl4与玉米油1:3混溶）建立急性肝损伤小鼠模型。
DHM（Sigma）溶解于0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na, Sigma）水溶液中，终浓度为200 mg/mL，在注射CCl4后1 h，按照150 mg/Kg体重的剂量灌胃给药，对照组小鼠于相同时间灌胃相同体积的CMC-Na。每日灌胃DHM溶液2次（每间隔12 h给药一次），连续处理7日。
二、肝组织内Caspase3, 6, 8, 9活性测定
半胱氨酸蛋白酶家族（Caspases）在细胞在细胞内充当着凋亡起始者和执行者的角色，因此当细胞内的Caspases家族活性增高时，即代表着组织与细胞发生了坏死及凋亡。
在CCl4处理2 d后处死小鼠，分离肝组织，ELISA法检测肝组织内Caspase3，6，8，9的活性。结果显示，CCl4 + DHM组肝细胞中Caspases活性显著低于CCl4组，说明CCl4 + DHM组肝脏中凋亡细胞细胞少于CCl4组（图5-A, B, C, D）。
三、TUNEL法检测肝细胞凋亡情况
细胞在发生凋亡时，会激活某些DNA内切酶，这些内切酶会切断核小体间的基因组DNA。基因组DNA断裂时，暴露的3’-OH可以在末端脱氧核苷酸转移酶(Terminal Deoxynucleotidyl Transferase, TdT) 的催化下加上荧光素 (FITC) 标记的dUTP (fluorescein-dUTP) ，从而可以通过荧光显微镜或流式细胞仪进行检测，这就是TUNEL (TdT-mediated dUTP Nick-End Labeling) 法检测细胞凋亡的原理
结果显示，在肝组织石蜡切片中，CCl4 + DHM组的凋亡细胞总是显著低于CCl4组（图5-E, F, G）。
以上结果表明DHM可有效减少受损肝脏的细胞凋亡，从而发挥护肝作用。
实施例6 DHM对肝损伤小鼠JNK通路蛋白表达的影响
一、急性肝损伤小鼠模型的建立与给药
本试验使用的实验动物为8周龄C57BL/6雄性小鼠（购自广东省医学实验动物中心），以1mL/Kg体重腹腔注射CCl4（Sigma）溶液（CCl4与玉米油1:3混溶）建立急性肝损伤小鼠模型。
DHM（Sigma）溶解于0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na, Sigma）水溶液中，终浓度为200 mg/mL，在注射CCl4后1 h，按照150 mg/Kg体重的剂量灌胃给药，对照组小鼠于相同时间灌胃相同体积的CMC-Na。每日灌胃DHM溶液2次（每间隔12 h给药一次），连续处理7日。
JNK抑制剂SP600125以50 mg/kg体重的剂量，于DHM处理前1 h腹腔注射小鼠。
本实验共分4组，分别为：CCl4组；CCl4 + DHM组；CCl4 + SP600125组和CCl4 + SP600125+ DHM组。
二、JNK通路相关蛋白表达检测
在注射CCl4后2 d处死小鼠，分离各组小鼠肝脏组织提取蛋白，Western Blotting法对肝组织总蛋白中的JNK, P-JNK, TNF-alpha, Cytochrome C和Bax表达进行相对定量，比较并分析使用DHM治疗对小鼠肝脏中上述蛋白表达量变化的影响(本段所提及的蛋白之间相互关系见图6-A)。
结果显示，DHM治疗能够显著提高小鼠肝脏中JNK蛋白的表达量，并能提高该蛋白活化状态P-JNK的含量，同时DHM治疗还能降低肝细胞中肿瘤坏死因子TNF-alpha，及JNK下游促凋亡蛋白Bax和Cytochrome C的表达量（图6-B, C），但注射过SP600125的小鼠，无论是否使用DHM治疗，其细胞内JNK及P-JNK水平不再升高，且TNF-alpha水平表达量也不会降低（图6-C）。
本实施例可有利证明DHM对受损肝脏的保护作用和促进肝细胞增殖作用是通过调控JNK相关通路来完成的。
实施例7 DHM对急性肝衰竭小鼠生存率的影响
本试验使用的实验动物为8周龄野生型C57BL/6雄性小鼠，以2.6mL/Kg体重腹腔注射CCl4溶液（CCl4与玉米油1:1混溶），使试验小鼠处理24 h后致死率达到50 %，制备急性肝衰竭小鼠模型。
DHM溶解于0.5 %羧甲基纤维素钠（CMC-Na）水溶液中，终浓度为200 mg/mL，在注射CCl4后1 h，按照150 mg/Kg体重的剂量灌胃给药，后每12 h以相同剂量给药一次，连续5 d。对照组小鼠于相同时间灌胃相同体积的CMC-Na。
JNK抑制剂SP600125以50 mg/kg体重的剂量，于DHM处理前1 h腹腔注射小鼠。
本实验共分4组，分别为：CCl4组；CCl4 + DHM组；CCl4 + SP600125组和CCl4 + SP600125+ DHM组。
从注射CCl4开始计时，每12 h统计一次各组存活小鼠数量，比较CCl4 + DHM组和CCl4组小鼠存活率的差异。
结果显示，在经过半数致死剂量CCl4处理后，DHM能有效提高急性肝衰竭小鼠的存活率，与对照组结果差异显著(P < 0.001)，但经过SP600125处理的小鼠由于细胞内JNK通路受到抑制，其死亡率不再因DHM处理而降低（图7）。本实施例有力地证明了DHM对急性肝衰竭小鼠肝脏的保护作用，同时阐明了DHM对肝脏的保护作用是通过JNK通路发挥作用的。
Claims (9)
1.一种二氢杨梅素在制备肝再生药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肝再生药物为提高组织与血清中超氧化物歧化酶的活性的药物。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肝再生药物为提高血清白蛋白含量的药物，或降低谷草转氨酶，谷丙转氨酶及肿瘤坏死因子的药物，或提高肝细胞分裂能力的药物。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肝再生药物为治疗肝硬化、肝炎或肝衰竭的药物。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肝再生药物为促进肝损伤后肝再生的药物。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的肝损伤包括肝物理损伤或肝化学损伤。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的肝物理损伤为肝切除、肝破裂或肝穿刺。
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的肝化学损伤为肝毒性损伤。
9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的二氢杨梅素的用量为50~500mg每公斤体重。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140430 |