CN103732763A - MAD2L2在用新pan-CDK抑制剂治疗乳腺肿瘤中作为分类标志物的用途 - Google Patents

MAD2L2在用新pan-CDK抑制剂治疗乳腺肿瘤中作为分类标志物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及MAD2L2在用式(I)的新pan-CDK抑制剂治疗乳腺肿瘤中作为分类标志物的用途。

Description

MAD2L2在用新pan-CDK抑制剂治疗乳腺肿瘤中作为分类标志物的用途
本发明涉及MAD2L2在用新pan-CDK抑制剂治疗乳腺肿瘤中作为分类标志物的用途。
真核细胞分裂周期通过经由一系列协调的和受控的事件确保基因组的复制及其向子细胞分配。细胞周期分为4个连续阶段：G1期表示DNA复制之前的时间，其中细胞生长。在S期中，细胞复制其DNA，在G2期中，其准备进入有丝分裂。在有丝分裂(M期)期间，复制的DNA分离并进行细胞分裂。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)驱动细胞通过细胞周期，细胞周期蛋白依赖性激酶为丝氨酸/苏氨酸激酶家族，其成员需要结合细胞周期蛋白(Cyc)作为调节亚基用于它们的激活。在细胞周期的不同阶段活化不同的CDK/Cyc对。对于细胞周期的基本功能而言重要的CDK/Cyc对是例如CDK4(6)/CycD、CDK2/CycE、CDK2/CycA、CDK1/CycA和CDK1/CycB。因此，例如，CDK4(6)/CycD和CDK2/CycE复合物的活性驱动细胞进入细胞周期并通过“限制点”，这标志着细胞独立于用于启动的细胞分裂结束的其它生长信号。
许多控制机制确保细胞分裂阶段的有序进行以及复制的遗传物质正确分裂至子细胞。特别地，CDK的活性受抑制蛋白(如p21、p16或p27)的影响，并且细胞周期蛋白的表达和降解受到调控。在细胞分裂周期的有丝分裂期期间，纺锤体组装检查点的蛋白质确保纺锤体装置正确粘附至复制的染色体以及将染色体正确分配至子细胞。纺锤体组装检查点的必需蛋白为MAD1、MAD2、BUB1、BUBR1、TTK(Mps-1)和cdc20。在人细胞中，有两种MAD2蛋白的亚型(MAD2L1和MAD2L2(MAD2B))。
细胞周期蛋白E的失调表达和细胞周期蛋白E片段的出现导致CDK2/CycE复合物的过度激活和细胞分裂周期的刺激，这得到以下假设：具有肿瘤细胞周期蛋白E过量表达的患者更可能受益于CDK2靶向疗法(Hunt,K.K.,Keyomarsi,K.,Sem.Cancer Biol.15,319,2005)。
Rimkus等人(Int.J.Cancer120,207,2006)描述了在所检测的118个人结肠癌样品中的25个(21%)中至少升高3倍的MAD2L2表达。升高的MAD2L2表达与患者减少的存活时间相关。
虽然CDK抑制剂已临床开发多于10年，但是到目前为止，尚未记载能够预测患者对用CDK抑制剂治疗的响应的生物标志物。这样的分类标志物能够对那些更可能会受益于CDK抑制剂疗法的患者进行靶向治疗。此外，分类标志物增加临床研究成功的可能性。
WO2010/046035公开了特别有效的式(I)的pan-CDK抑制剂，以及它们的盐、非对映异构体和对映异构体：
Figure BDA0000465957200000021
其中
X表示-O-或-NH-，并且
R1表示甲基、乙基、丙基或异丙基，并且
R2和R3互相独立地表示氢、甲基或乙基，并且
R4表示C1-C6-烷基或C3-C7-环烷基环。
本申请基于以下定义：
C 1 -C 6 -烷基
在每种情况下，将C1-C6-烷基理解为意指直链或支化的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基或己基。
C 3 -C 7 -环烷基
将C3-C7-环烷基环理解为意指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。
在通式(I)中，X可以表示-O-或-NH-。
优选地，X表示-O-。
在通式(I)中，R1可以表示甲基、乙基、丙基或异丙基。
优选地，R1表示甲基。
在通式(I)中，R2和R3可以互相独立地表示氢、甲基或乙基。
优选地，R2和R3互相独立地表示氢或甲基。
特别优选地，R2表示甲基，R3表示氢或甲基。
在通式(I)中，R4可以表示C1-C6-烷基或C3-C7-环烷基环。
优选地，R4表示甲基或乙基，或者表示环丙基环。
特别关注的是化合物(2R,3R)-3-{[2-{[4-(R-环丙基亚氨基亚磺酰基)苯基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}丁-2-醇(化合物A)。
Figure BDA0000465957200000031
通过制备色谱法分离式I的非对映异构体。实验细节在WO2010/046035A1中给出。
本发明的目的是提供对于WO2010/046035的pan-CDK抑制剂的分类标志物，特别是对于(2R,3R)-3-{[2-{[4-(S-环丙基亚氨基亚磺酰基)苯基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}丁-2-醇(化合物A)的分类标志物。
令人惊讶的是，现在尚未发现MAD2L2适合在用WO2010/046035的新pan-CDK抑制剂治疗中，特别是在用化合物A治疗中作为人乳腺肿瘤细胞的分类标志物，并能够预测敏感性。
本发明的方法包括测定MAD2L2表达作为用CDK抑制剂治疗的肿瘤细胞或肿瘤的敏感性的标志物。为此，优选进行定量测定，其中在肿瘤组织或肿瘤细胞中测定MAD2L2在核酸水平或/和在蛋白质水平的表达程度，并且任选地与在周围正常组织中的表达程度进行比较。
可以通过标准方法测定MAD2L2的表达程度。优选实施方案是在核酸水平测定，例如测定转录物的量。在核酸水平定量测定MAD2L2表达可包括例如与标记的MAD2L2特异性探针杂交、核酸扩增反应、基因芯片杂交和/或转录物测序。优选的测定方法为定量PCR或实时PCR。在蛋白质水平定量测定可包括使用抗MAD2L2抗体的免疫学检测方法，例如以蛋白印迹或ELISA形式。
其中待测定MAD2L2表达的样品可以来自例如细胞培养物或生物体，如哺乳动物，特别是人，还可来自实验动物。特别优选地，对来自肿瘤细胞(特别是人肿瘤细胞)的培养物，或者来自肿瘤患者(特别是人患者或用于肿瘤研究的实验动物)的样品进行测定。样品可以来自肿瘤本身，或者来自分离的肿瘤细胞，例如来自体液(如血液)的循环肿瘤细胞。
在优选实施方案中，本发明的方法可以用于在治疗方法的过程中，患者(特别是人患者)的治疗中的疗法选择(抉择疗法、分类)。此外，在实验动物的治疗中，本发明的方法可以用来鉴定和/或表征新活性化合物。在另一优选实施方案中，所述方法可以在细胞培养物中进行，例如在筛选方法的情况下。
所述方法包括一个或多个测定。优选地，在第一次给药CDK抑制剂之前，测定待检测的细胞培养物或待检测的生物体的样品中MAD2L2的表达。
增殖测定法
方法1
该测定法用于以下细胞系：MCF10A、SK-BR-3、MCF7、HCT116、HT-29、SW480、Caco-2、MIAPaCa-2、DU145、PC3、HeLa、Caki2、786-O、A-375、NCI-H460、NCI-H69、NCI-H1975、A549。
将培养的人肿瘤细胞(最初获得自ATCC，HeLa-MaTu和HeLa-MaTu-ADR，最初获得自Epo GmbH,Berlin)以1000-5000个细胞/测量点的密度(取决于细胞系的生长速率)平板接种在96-孔多滴度板中的200μl生长培养基(DMEM/HAMS F12，2mM L-谷氨酰胺，10%胎牛血清)中。24小时后，将一块板(零时板)的细胞用结晶紫染色(见下文)，同时用加入了各种浓度(0μM和0.01-30μM；溶剂二甲基亚砜的终浓度为0.5%)的受试物质的新鲜培养基(200μl)替换其他板中的培养基。将细胞在受试物质的存在下孵育4天。通过用结晶紫将细胞染色来测定细胞增殖：在室温下通过加入20μl/测量点的11%强度戊二醛溶液来将细胞固定，持续15分钟。用水将固定的细胞洗涤三次，然后将板在室温下干燥。通过添加100μl/测量点的0.1%强度结晶紫溶液(通过添加乙酸将pH调至pH3)来将细胞染色。用水将染色的细胞洗涤三次，然后将板在室温下干燥。通过加入100μl/测量点的10%强度乙酸溶液来溶解染料。在595nm波长下通过光度法测定吸收。通过将测量值标准化(normalizing)至零点板的吸收值(=0%)和未处理(0μM)的细胞的吸收(=100%)来计算细胞生长的变化(以百分比计)。将测量数据标准化至0%抑制(没有抑制剂的细胞增殖)和100%抑制(零点板)。使用4-参数拟合在专有软件的辅助下测定IC50值。
方法2
该测定法用于以下细胞系：KPL-1、MDA-MB-453、Hs578T、MDA-MB-231、MCF10A、MDA-MB-468、ZR-75-1、T-47D、MDA-MB-435s、DU-4475、BT-20、BT-474、EVSA-T、BT-549、NCI-H460、NCI-H810、NCI-H441、NCI-H1838、NCI-H69、NCI-H2030、NCI-H358、NCI-H1793、NCI-H1048、SK-MES-1、NCI-H2347、NCI-H1975、A549、NCI-H23、NCI-H2170、NCI-H2228、NCI-H661、NCI-H1703、NCI-H1581、NCI-H226、NCI-H1563、NCI-H522、ChaGo-K-1、NCI-H1437。使用来自Invitrogen的Vybrant MTT细胞增殖测定法测定化合物A对细胞增殖的抑制。
Affymetrix基因芯片测定法
该测定法用来测定所用的肿瘤细胞系中的相对mRNA水平。
将培养的人肿瘤细胞以与增殖测定法中所用相同的细胞数量/cm2板面积接种在10cm细胞培养板中，并且在37℃下于生长培养基中孵育24小时。然后移除培养基，并将细胞洗涤2x，每次用5ml磷酸盐缓冲的氯化钠溶液(PBS)。然后将细胞悬浮在具有1%β-巯基乙醇的600μl RLT缓冲液(Qiagen)中。使用QIAShredder按照制造商的说明书将悬浮液均质化(homogenised)。随后使用RNeasy Mini试剂盒(Qiagen)按照制造商的说明书进行RNA提取。此外，使用不含核糖核酸酶的脱氧核糖核酸酶试剂盒(Qiagen)按照制造商的说明书进行脱氧核糖核酸酶消化。
通过测量在260和280nm下的光密度来测定最终RNA浓度。此外，在Agilent Bioanalyzer上检查RNA的质量。对于进一步的分析，仅使用28S/18S rRNA比例超过1.0的RNA。
将5μg的RNA样品用于在T7-寡(dT)24DNA寡核苷酸引物的存在下使用One-Cycle cDNA合成试剂盒(Affymetrix)按照制造商的说明书合成双链cDNA。合成之后，使用Affymetrix基因芯片样品提纯模块(GeneChip SampleCleanup Module)纯化cDNA。然后使用GeneChip IVT标记试剂盒(Affymetrix)在生物素化的核糖核苷酸的存在下体外转录纯化的cDNA，得到生物素标记的cRNA。然后使用基因芯片样品提纯模块(Affymetrix)纯化标记的cRNA。通过测量在260nm和280nm下的光密度定量测定标记的cRNA并将其在Agilent Bioanalyzer上进行质量检查。
使用来自基因芯片样品提纯模块(Affymetrix)的片段化缓冲液将30μg标记的cRNA片段化。然后将10μg片段化的cRNA在人U133Plus2.0类型的微阵列上杂交。然后将阵列洗涤，并用抗生蛋白链菌素-R-藻红蛋白(SAPE,Molecular Probes)标记。使用生物素化的抗-抗生蛋白链菌素山羊抗体(Vector Laboratories)放大信号，然后用SAPE进一步标记。利用基因芯片射流工作站(GeneChip Fluidics Station)450(Affymetrix)标记阵列。然后在570nm处使用共聚焦激光扫描仪(GeneChip-3000扫描仪，Affymetrix)扫描阵列并使用Affymetrix GeneChip软件转化为单独的定量值(每个信号1个值，每基因40个单独值)。通过施用来自Genedata
Figure BDA0000465957200000061
的AffymetrixMAS5算法总结单独的值以给出每基因一个值。
对于每个细胞系，在每种情况下使用3个微阵列(复制品)重复该操作。将所得的所有基因和复制品的单独值标准化至所有值的中位值。随后，通过计算调和平均值将每个基因和复制品的每个值总结为每个基因和细胞系的一个值。在以这种方式计算的mRNA表达值与上述来自增殖测定法的IC-50值之间，在每种情况下对所有细胞系计算基因与受试物质之间根据Pearson的相关系数。
在表1的细胞系中检测化合物A，所述细胞系用作所列子适应症(sub-indication)的实例。
表1
Figure BDA0000465957200000071
表2列出62个编码在细胞分裂周期中具有调控功能的蛋白质的基因，其用于相关分析。
表2
Figure BDA0000465957200000081
Figure BDA0000465957200000091
表3示出增殖测定的结果。
表3
化合物A
IC50[nM]
乳腺肿瘤细胞系
KPL-1 6.44
MCF10A 20
SK-BR-3 13
MCF7 15
MDA-MB-453 15.1
Hs578T 16.8
MDA-MB-231 20.2
MDA-MB-468 28.8
ZR-75-1 32.5
T-47D 33.8
MDA-MB-435s 36.4
DU-4475 37.3
BT-20 38.1
BT-474 42.6
EVSA-T 45
BT-549 84.1
结肠癌细胞系
HCT116 18
HT-29 29
SW480 15
Caco-2 16
胰腺癌细胞系
MIAPaCa-2 21
前列腺癌细胞系
DU145 8
PC3 25
子宫颈癌细胞系
HeLa 12
肾癌细胞系
Caki2 26
786-O 20
黑色素瘤细胞系
A-375 14
肺癌细胞系
NCI-H460(非小细胞肺癌) 27
NCI-H810(非小细胞肺癌) 9.01
NCI-H441(乳头状肺癌) 10
NCI-H1838(非小细胞肺癌) 15.9
NCI-H69(非小细胞肺癌) 27
NCI-H2030(非小细胞肺癌) 17.7
NCI-H358(非小细胞肺癌) 19.4
NCI-H1793(非小细胞肺癌) 22.5
NCI-H1048(小细胞肺癌) 25
SK-MES-1(鳞状细胞癌) 26.5
NCI-H2347(非小细胞肺癌) 28
NCI-H1975(非小细胞肺癌) 24
A549(非小细胞肺癌) 31
NCI-H23(非小细胞肺癌) 45.4
NCI-H2170(小细胞肺癌) 48.7
NCI-H2228(非小细胞肺癌) 52.1
NCI-H661(非小细胞肺癌) 53.1
NCI-H1703(非小细胞肺癌) 53.6
NCI-H1581(非小细胞肺癌) 53.8
NCI-H226(间皮瘤) 54.6
NCI-H1563(非小细胞肺癌) 59.1
NCI-H522(非小细胞肺癌) 65.4
ChaGo-K-1(未分化的支气管癌) 69.4
NCI-H1437(非小细胞肺癌) 69.9
表4示出在Affymetrix基因芯片杂交研究中测定的所检测的51个细胞系中的62个细胞周期调控基因的相对mRNA量。
Figure BDA0000465957200000121
Figure BDA0000465957200000131
Figure BDA0000465957200000141
Figure BDA0000465957200000151
Figure BDA0000465957200000161
Figure BDA0000465957200000171
Figure BDA0000465957200000191
Figure BDA0000465957200000201
Figure BDA0000465957200000211
Figure BDA0000465957200000221
Figure BDA0000465957200000231
Figure BDA0000465957200000241
Figure BDA0000465957200000251
Figure BDA0000465957200000261
Figure BDA0000465957200000271
实施例
表5.相关性分析的结果
在增殖测定法中测定51个人肿瘤细胞系对化合物A的敏感性。将测定的IC50值与在独立的基因芯片杂交研究(Affymetrix technology)中测定的62个细胞周期调控蛋白的相对mRNA量相关联(correlate)。表5总结了在乳腺肿瘤细胞系内发现的统计学上显著性相关(P<0.05)的基因。使用MicrosoftExcel2003和SigmaStat3.0计算相关系数和显著性值。
检查所分析的全部细胞系，在肺细胞系的部分组中，基因CCNE2(细胞周期蛋白E2)或MAD2L2的mRNA量与细胞系对化合物A的IC50之间没有相关性。令人惊讶的是，对于16个乳腺肿瘤细胞系的部分组，相关性分析显示基因CCNE2或MAD2L2的mRNA量与细胞对化合物A的敏感性(以IC50的形式测定)的统计学上高度显著性相关(表5.)。
这些数据确证基因CCNE2和/或MAD2L2的相对mRNA量可以表明人乳腺肿瘤细胞对化合物A的敏感性。发现正相关系数的高的基因CCNE2和/或MAD2L2的相对mRNA量表现出较高的IC50，等价于细胞对化合物A较低的敏感性。
附图
图1.在增殖测定法中测定的人乳腺肿瘤细胞系对化合物A的敏感性(以IC50[nM]的形式测定)相对于基因MAD2L2的相对mRNA量的图示。实线表示相关线。

Claims (11)

1.MAD2L2在用通式(I)的化合物或者用其生理学可接受的盐、非对映异构体或对映异构体之一治疗乳腺肿瘤中作为分类标志物的用途
其中
X表示-O-或-NH-，并且
R1表示甲基、乙基、丙基或异丙基，并且
R2和R3互相独立地表示氢、甲基或乙基，并且
R4表示C1-C6-烷基或C3-C7-环烷基环。
2.权利要求1的在用通式(I)的化合物或者用其生理学可接受的盐、非对映异构体或对映异构体之一进行治疗中的用途，其中
X表示-O-或-NH-，并且
R1表示甲基，并且
R2表示甲基，并且
R3表示氢或甲基，并且
R4表示甲基或乙基，或者表示环丙基环。
3.权利要求1的在用(2R,3R)-3-{[2-{[4-(R-环丙基亚氨基亚磺酰基)苯基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}丁-2-醇进行治疗中的用途。
4.权利要求1-3中任一项的在单一疗法或组合疗法治疗乳腺肿瘤中的用途。
5.选择可能对用式(I)的化合物治疗有响应的乳腺肿瘤患者的方法，其特征在于测定MAD2L2的表达程度。
6.权利要求5的方法，其特征在于在核酸水平测定所述MAD2L2的表达程度。
7.权利要求5的方法，其特征在于在蛋白质水平测定所述MAD2L2的表达程度。
8.权利要求5的方法，其特征在于对来自细胞培养物的样品测定所述MAD2L2的表达程度。
9.权利要求5的方法，其特征在于对来自哺乳动物生物体的样品测定所述MAD2L2的表达程度。
10.权利要求5的方法，其特征在于对来自人患者的样品测定所述MAD2L2的表达程度。
11.权利要求5的方法，其特征在于对来自细胞培养物或来自实验动物的样品测定所述MAD2L2的表达程度。
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