CN103717193A - 储存诸如胰岛素的药物的容器 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于储存诸如胰岛素的药物的聚合物容器，其包括硬壳（2）和柔韧性薄膜（1），其中两个元件由相同材料制成。

Description

储存诸如胰岛素的药物的容器

技术领域

本发明涉及医疗容器，尤其是储存胰岛素的容器。

背景技术

现在市售的胰岛素输注设备有几种。第一代的一次性的注射器型容器和管子例如在美国专利2,631,847、3,771,694、4,657,486和4,544,369中描述。通常，这些设备的容器是对称的、圆形的和管状的，并且具有刚性壁，从而能让泵活塞（塞子）平滑运动，并保持适当的密封。

这些相对笨重的设备必须携带在病人的口袋中，或者固定到病人的皮带上。因此，流体输出管就长，一般长于60厘米，从而能让针插在身体上远的地方。这些带有长管的、不舒服的、笨重的流体输出设备不受大多数患糖尿病的胰岛素用户的欢迎，因为这些设备会妨碍正常的活动，例如睡眠和锻炼。此外，投射到青少年身体上的图像的影响在青少年中间是不可接受的。

为了避免管子的限制，已经开发出第二代的泵。这些泵包括壳体，位于壳体内的容器以及适合与该容器流体连通的注射针，其中壳体具有适合固定到用户皮肤上的底面。这些皮肤粘附设备与第一代的泵一起使用的输注装置一样，通常用每2-3天就丢弃。这种第二代设备描述在例如美国专利4,498,843、5,957,895、6,589,229和6,740,059中。其他结构的皮肤紧固型泵公开在例如美国专利6,723,072和6,485,461中。这些设备的容器，像用在第一代泵中的容器一样，是一般的管状，并且像注射器，因此需要相对大的占用空间和厚的壳体。

为了对付体积和成本约束，提出了第三代的皮肤紧固型泵，描述在例如美国专利7,935,104中。在例如分配补片装置中，分配补片装置包括两部分，一次性部分和可重复使用部分。可重复使用部分通常包括电子器件和计量部分。一次性部分通常包括为容器充填治疗流体的进口、防止药物递送不足的过滤器以及泵送机构和出口。在连接可重复使用部分和一次性部分以后，组装好的设备具有非常薄的尺寸，使得整个设备便宜、轻且可分离。

发明内容

本发明涉及用于储存例如胰岛素的药物的聚合容器，包括硬壳和柔韧性薄膜，其中两个元件由相同的材料制成。

对于本发明，相同的材料是由相同的化学个体、相同的聚合物或者单体制成的材料。此外，即使用于制造所述两种元件的方法不同，所述元件也具有至少一个相同的特征。

作为一个非限定性的实施例，如果相同的单体在聚合后形成一系列链条，那么它可能出现不同的机械性能，相同的单体聚合形成网格。我们认为在本发明中这两种材料是相同的材料。

有利的是，硬壳由单层制成。

硬壳的刚性和薄膜的柔韧性可以以不同的方法获得，有些公开在本文件中。例如，柔韧性薄膜可以根据如下方法制造，该方法在于相同材料的刚性聚合材料与弹性体配方的掺合物的制备。

有利的是，根据本发明的容器可以用作治疗液体的容器与糖尿病CSII疗法的便携式皮肤补片输注设备的组合。在一个实施方式中，容器包括上面紧紧地贴有热成型柔韧性薄膜的硬壳，使得在由病人执行的注入程序中无用容积和气泡最小。优选硬壳和柔韧性薄膜两者都由环形烯烃聚合物（COC）制成，并且确保打算使用的药物解决方案的完整性。

与类似的现有技术相比，该容器的一个固有的特征在于柔韧性薄膜由用和硬壳相同的聚合物制成的材料组成这一事实。在一个优选实施方式中，对于薄膜，COC弹性体被用作COC改性剂，以获得更坚韧且耐受性增强的柔韧性薄膜。在包含25%以下的COC弹性体的COC配方中，薄膜强度大大改善。

在另一个实施方式中，根据本发明的容器是透明的。

容器优选具有能够充填并保持密封并且可以由注射器充填的进口，以及由连接到输送流体的过滤器保护以防止气泡滞留的出口。

容器的材料可以由熔点低的材料制造，因此能够热焊接，并且可以耐得住包括焊接温度在内的高温。容器可足以耐水、耐防腐剂（例如苯酚，间甲酚），从而能储存含水和防腐剂（例如苯酚，间甲酚）的药剂，而在整个使用期间（例如6到12天）不会显著改变药剂的效力。容器的几何学结构可以让流体最佳充填，并且能全部或者几乎全部排空，即使有任何剩余体积，也是最小。提供的是单一材料的半挠性容器，它容纳流体，并且保持容纳在容器内的药物和/或防腐剂的化学稳定性，并且还避免可浸出的材料。另外，容器的薄壁适合充当流体蒸气的阻挡层，并且如壁材料的相对低的湿气渗透率（MVTR）所示，从化学性质来说，它钝于吸收流体组分（例如水，间甲酚，苯酚）。因此，容器壁的厚度让每天最多能有1.5%的流体损失应该足够了。

例如，柔韧性薄膜可以通过热加工成型而形成，然后与通过注塑获得的包含入口和出口组件的硬壳焊合，不用胶水。所述薄膜可以用能与可以与其接触的硬壳（2）的形状紧密配合的方式成形。在制造过程中，柔性膜贴附在硬壳上，以免在充填过程中封闭气泡。此外，折叠式容器可以被消毒，例如，通过γ辐射，并且可以用能保持其生物适应性并且能避免使用粘合剂例如胶水的生产方法制造。容器可以焊接，并且入口和出口可以通过压力被连接到泵送机构上。

附图说明

图1是容器的分解图。

图2显示了贴附在硬壳（2）上的柔韧性薄膜（1）。

图3是与泵送机构（7）对接的硬壳（2）的底视图。

图4表示用流程图描述的测试的程序。

图5显示胰岛素Aspart的胰岛素效力。

图6显示胰岛素Aspart中的间甲酚的防腐剂水平。

图7显示胰岛素Aspart中的苯酚的防腐剂水平。

图8表示Aspart的高分子量蛋白质水平。

图9显示了Aspart的有关B3Asp+A21Asp+B3isoAsp的化合物水平。

图10显示了Aspart的有关B28isoAsp的化合物水平。

图11表示具有相同厚度并且安装在硬壳中的不同薄膜的蒸发监测。

图12显示容器中的压力与注入体积的关系。

元件列表：

（1）柔韧性薄膜，

（2）硬壳，

（3）过滤器，

（4）入口，

（5）出口，

（6）底壳，

（7）泵送机构

具体实施方式

本发明参照以下非排他性的实施例更好理解，对其中一些实施例做了阐明。

本发明优选提出使用环状烯烃共聚物（COC）作为具有性能特征（profile）的特级聚合材料，在聚合过程中，作为基础材料，它可以在宽范围内变化以生产透明的、半柔韧性的、不漏水的容器，该容器用热成形并且贴附到用相同材料制造的硬壳上的单层软薄膜制成，该材料应该包括以下性质中的一个或多个：

1.与药物（胰岛素）的活性成分相容

2.不受或者基本不受流体损失（例如，水和防腐剂，例如，存在于所包含流体中的间甲酚）的影响；

3.合适的MVTR和厚度；

4.能实现柔韧性和贴附性的机械性能。

5.可灭菌（例如γ照射，蒸汽，环氧乙烷）；

6.不可浸出或者基本不可浸出；

7.能够焊接。

Topas环状烯烃共聚物在可见光和近紫外区中的高透明度联同1.53的折射率（Topas5013）使得该聚合物适合应用在必需透明的场合。Topas环状烯烃共聚物显示出独特的性能组合–像玻璃一样清澈的透明度、优良的水蒸汽阻挡性能、低吸水率以及对水介质、酸和碱以及对极性有机物有良好的耐化学性。因此，与它们优良的生物适应性一起，这些材料特别适合用作药物、医疗设备和诊断废弃物的基本包装。

容器设计

容器的可能设计描绘在附图中。容器包括用于填充作为隔膜的入口、用于保护下游流体路径以及泵送机构（在此情况下它是MEMS）的过滤器，以及套管接头出口。柔韧性薄膜也被防止与底壳机械接触。

图1是容器的分解图，显示了主要部件：（1）柔韧性薄膜，（2）硬壳，（3）过滤器，（4）入口，（5）出口和（6）底壳。

图2显示了贴附在硬壳（2）上的柔韧性薄膜（1）。

图3是硬壳（2）的底视图，它与泵送机构（7）对接，形成由过滤器（3）保护并且连接到出口（5）的下游流体路径。

在一个实施方式中，柔韧性薄膜（1）被封闭到额外的硬壳里，所述额外的硬壳包含开口，以确保所述额外的硬壳的内部和外部之间的压力平衡。

药物相容性和完整性

容器应该显示出为期12天的胰岛素溶液（Aspart）的良好相容性，与标记的预定使用（6天）相比，这代表两者的安全界限。药物相容性通过稳定性和外形来评估。

试验程序用表示在图4中的流程图描述。

这一研究的目标稳定性是6天，出于安全原因，研究已经进行13天，以模仿37℃时的最坏情况。对于胰岛素，选择了两个取样点，培育6天和13天之后。

用于显示药物完整性的验收标准和每个试验的基准列在表1中。分析和数据处理方法用外部协议和验证过的方法进行。

表1从英国药典2009（BP）和胰岛素厂商分析证明书（COA）中获得的进行试验的验收标准。

研究	验收标准	单位
			外观*	清澈，无色液体，非颗粒	N/A
胰岛素含量*	90-110	[%]
			间甲酚含量*	90-110	[%]
苯酚含量*	90-110	[%]
			HMWP含量*	≤1.5	[%]
B3Asp+A21Asp+B3isoAsp含量*	≤5	[%]
			B28isoAsp含量*	≤2.5	[%]
其他杂质*	≤3.5	[%]

关于胰岛素含量的结果出现于图5中，图5更精确地显示了胰岛素Aspart的胰岛素效力。三个一次性单位样品的结果表示为与标准溶液的相对百分比，误差直方图是高效液相色谱分析的相对标准偏差（RSD）（1.4%）。“药典”线是极限验收标准（90-110%），另一条线是5℃时的对照T（CTRL0胰岛素小瓶的本体溶液），另一条线是37℃时的对照T（CTRL37胰岛素小瓶的本体溶液），此时胰岛素在其原包装中遭受热应力。

胰岛素模拟溶液包含抗菌防腐剂：Aspart溶液-间甲酚（1.72mg/ml）和苯酚（1.5mg/ml），它们应该保持足够的水平以确保在美国药典中提到的抗菌效力。

图6显示了胰岛素Aspart中的间甲酚的防腐剂水平。三个一次性单位样品的结果表示为与标准溶液的相对百分比，误差直方图是高效液相色谱分析的相对标准偏差（0.8%）。COA线是极限验收标准（90-110%），另一条线是5℃时的对照T（CTRL0胰岛素小瓶的本体溶液），另一条线是37℃时的对照T（CTRL37胰岛素小瓶的本体溶液），此时胰岛素在其原包装中遭受热应力。"单独微型泵"虚线表示在相似的实验条件下培育6天之后单独微型泵出口处的间甲酚水平，而“美国药典（USP）”虚线表示根据美国药典标准间甲酚的有效水平。

图7显示胰岛素Aspart中苯酚的防腐剂水平。三个一次性单位样品的结果表示为与标准溶液的相对百分比，误差直方图是高效液相色谱分析的相对标准偏差（1.1%）。COA线是极限验收标准（90-110%），另一条线是5℃时的对照T（CTRL0胰岛素小瓶的本体溶液），另一条线是37℃时的对照T（CTRL37胰岛素小瓶的本体溶液），此时胰岛素在其原包装中遭受热应力。"单独微型泵"虚线表示在相似的试验条件下培育6天之后单独微型泵出口处的间甲酚水平，而“美国药典（USP）”虚线表示根据美国药典标准间甲酚的有效水平。

高分子量蛋白质值在13天内保持低于1.50%的阈值。

图8表示Aspart的高分子量蛋白质水平。三个一次性单位样品的结果表示为胰岛素含量的相对百分比（100%）。“药典”线是极限验收标准（1.5%），另一条线是5℃时的对照T（CTRL0胰岛素小瓶的本体溶液），另一条线是37℃时的对照T（CTRL37胰岛素小瓶的本体溶液），此时胰岛素在其原包装中遭受热应力。

在13天的试验过程中，在所有的输送样品中，有关物质保持低于阈值。

图9显示了Aspart的有关B3Asp+A21Asp+B3isoAsp的化合物水平。三个泵样品的结果表示为胰岛素含量的相对百分比（100%）。“药典”线是极限验收标准（5%），另一条线是5℃时的对照T（CTRL0胰岛素小瓶的本体溶液），另一条线是37℃时的对照T（CTRL37胰岛素小瓶的本体溶液），此时胰岛素在其原包装中遭受热应力。

图10显示了Aspart的有关B28isoAsp的化合物水平。三个一次性单位样品的结果表示为胰岛素含量的相对百分比（100%）。“药典”线是极限验收标准（2.5%），另一条线是5℃时的对照T（CTRL0胰岛素小瓶的本体溶液），另一条线是37℃时的对照T（CTRL37胰岛素小瓶的本体溶液），此时胰岛素在其原包装中遭受热应力。

13天之后溶液中未检测到其他相关物质，培育6天之后pH值是7.73。

当前的研究显示了在最恶劣的条件下Aspart与本文献中公开的容器13天的相容性。这些结果符合先前的研究，显示诸如Aspart的胰岛素类似物与“寻呼机状”的CSII设备在延长的使用期限内的胰岛素相容性。

MVTR和厚度

比较研究在安装在相同硬壳上的三层薄膜（BK）和单层COC薄膜之间进行，以显示阻挡层蒸发率。对于BK和COC薄膜，薄膜的相对厚度分别是42μm和51μm。

图11表示具有相同厚度并且安装在硬壳中的不同薄膜的蒸发记录。

与三层薄膜相比，具有相似厚度的COC薄膜显示出更好的蒸发阻挡作用。这确保保持药物溶液的完整性，如表1所示。

能实现柔韧性和贴附性的机械性能。

薄膜以及它结合到硬壳应该达到能阻挡由于容器过满而造成的可能的过压。此外，添加在柔韧性薄膜中的弹性聚合物部分应该足够少，以免导致在正常使用过程中在容器中留下任何剩余弹性强度。

图12显示容器中的压力与注入体积的关系。

输送系统可以对容器中的升高的过压和负压灵敏（在第一种情况下有过输注的风险，而在第二种情况下有泵堵塞的风险），薄膜应该制成为避免在容器排空过程中（阶段1）因其变形有大的压力变化。

此外，容器薄膜可以确保在泵的正常使用过程中（阶段2）容器中是零压力或者稍微的负压。

在容器排空过程中（阶段3），薄膜的软度确保压力缓慢下降。这使得在触发排空警报的时间和泵不能有效注入更多液体的时间之间可以有大的储备体积。

在一个优选实施方式中，柔韧性薄膜（1）在稳态下可以施加+/-20毫巴之内的压力。（注意：通过稳态，我们理解图12中所谓的“正常使用”，即起动阶段之后的时间——容器中液体的量大于所述容器的额定值，以及排空阶段——一部分薄膜与容器的硬壳接触。）

可以灭菌和生物相容

在许多情况下，在配药和诊断部门使用塑料需要塑料的灭菌。已经调查了使用用高能辐射（伽马射线和电子束）、环氧乙烷、热空气和热蒸汽的各种灭菌方法对Topas的影响。标准试验样品须经受模拟一个定时曝光的情况。Topas不应该用在需要多于一个或两个灭菌循环的应用中。在暴露于50kGy剂量的γ辐射之后，Topas COC测试样品仍保持机械性能。像许多其他塑料一样，在暴露于γ辐射之后，Topas COC表现出与剂量相关的变色。可以要求在γ辐射中颜色稳定性提高的级别。

在配药和诊断部门塑料的使用标准在国家药典（美国、欧洲和日本）中有规定，并且被适当的管理机构规定。材料试验程序指南由美国食品与药物管理局和国际标准化组织（ISO10993）规定。试验程序取决于特殊的应用和与人体接触的持续时间。Topas COC材料的生物适合性测试根据美国食品与药物管理局蓝皮书备忘录和由国际标准化组织（ISO10993）给出的指南进行。Topas级别的范围受该材料生物适合性试验程序的支配。协议包括以下内容：急性内吸收和皮内毒性，肌肉注射，理化试验，血液相容性（溶血），和细胞毒性。这些等级满足美国药典XXIII–VI级的规范。特殊等级的相应的证书是可以利用的。化学表征和抽样试验已经根据在美国、欧洲和日本药典中描述的协议成功地进行。这些试验打算作为材料的一般筛选。这里论述的信息仅应用作包装/设备厂商考虑有待用于专用于特殊应用的试验的协议的出发点。因此介绍这些结果不打算代替包装或者设备厂商需要进行的试验。也不应该认为推荐该材料用于任何特殊的应用。包装/设备厂商的职责是保证用于特殊应用的材料适合打算的使用。

不可浸出或者基本不可浸出

在腐蚀性情况之下，容器应该显示出令人满意的析出物结果。原则上，必须监控在受力条件下所有的有机和无机化合物的洗提。实际上，化合物检测被限制高于分析评价阈值的浓度。

ICP-MS结果

按照ICP-MS法，通过泵芯片进行的析出物的分析显示以下结果：

提取已经为以下元素呈现了由泵芯片提取产生的显著量的化合物，其中：

硼在500-1300（g/L）的浓度范围内

钠在100-1100（g/L）的浓度范围内

钙在16-116（g/L）的浓度范围内

知道所有元素都不具有毒性效应；然而这些结果应该由毒理学家评论以安全评估。

气相色谱-质谱法的结果

半挥发性化合物的这一分析的结果列在这里。由该试验项目引起的唯一的峰值被试验性地识别为带有单氮的邻苯二甲酸盐，该峰值也没有出现在被用作对照物（不接触容器材料）的安慰剂中。然而，该峰值的半定量分析表明该化合物出现在0.1和0.2mg/l之间。通过采用安全系数10，对于基因毒性元素，该量保持在极限阈值下。

该提取研究结果建议即使使用超常的萃取条件，容器的材料也不会释放极限量的化合物，因此基本上不会浸出。

能够焊接

除高频电焊之外，各种焊接方法都可用于连接用Topas COC树脂制造的模制件。最合适的焊接方法主要取决于特定部分。

Claims (13)

1.用于储存药物的聚合物容器，包括硬壳（2）和柔韧性薄膜（1），其中两个元件由相同的材料制成。

2.根据权利要求1所述的容器，其中所述硬壳（2）由单层制成。

3.根据上述权利要求之一所述的容器，其中柔韧性薄膜（1）的材料是弹性体部分和非弹性体部分的混合物。

4.根据权利要求3所述的容器，其中所述弹性体部分少于25%。

5.根据上述权利要求之一所述的容器，其中所述材料是环状烯烃共聚物（COC）。

6.根据权利要求1所述的容器，其中柔韧性薄膜（1）的厚度介于5和100μm之间。

7.根据权利要求1所述的容器，其中柔韧性薄膜（1）在稳态下施加+/-20毫巴之内的压力。

8.根据上述权利要求之一所述的容器，其中所述柔韧性薄膜（1）是单层。

9.根据上述权利要求之一所述的容器，其中所述薄膜被热成型和成形为紧紧地贴合硬壳（2）的形状，在硬壳（2）上可以形成接触。

10.根据上述权利要求之一所述的容器，其中所述容器是透明的。

11.根据上述权利要求之一所述的容器，其中柔韧性薄膜（1）被封闭到额外的硬壳里，所述额外的硬壳包含开口，以确保所述额外的硬壳的内部和外部之间的压力平衡。

12.根据权利要求1所述的容器，其中药物是胰岛素。

13.根据上述权利要求之一所述的容器，其中所述容器连接到泵送机构（7），该泵送机构（7）用于将所述容器的内容物注射到病人体内。

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