CN103714268A - 一种筛选多发性硬化疾病生物标志物的方法 - Google Patents

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周丰丰
麦国琴
赵苗苗
张召
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本发明属于生物信息学技术领域，具体公开了一种筛选多发性硬化疾病生物标志物的方法。该方法通过从GEO数据库中获取数据集GSE21942，平台为GPL570，将样本采用MAS5标准化处理；然后利用公式（|(x(i)+y(i))/(x(j)+y(j))-1|<δ(i,j=1,2,...,N)，将x或y基因表达不变的剔除，将相互抑制的基因对（x，y）筛选出来，得到多发性硬化疾病生物标志物；其中：δ表示基因x和y的近似程度，实验中取δ=0.08；x(i)表示基因x的第i个样本的基因表达量，y(i)表示基因y的第i个样本的基因表达量。本发明利用数学算法将正常人与MS病人外周血单个核细胞中相互抑制的基因对筛选出来，得到多发性硬化疾病生物标志物；运用筛选出多发性硬化疾病生物标志物进行生物意义的研究分析，能够反映病人的真实情况。

Description

一种筛选多发性硬化疾病生物标志物的方法
【技术领域】
本发明属于生物信息学技术领域，特别涉及一种筛选多发性硬化疾病生物标志物的方法。
【背景技术】
多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特征的自身免疫疾病，发病机制至今尚未完全明确。该病的临床表现为中枢神经系统白质散在分布的多病灶与病程中呈现的缓解复发，患者大脑、脑干、小脑、脊髓可同时或相继受累，临床表现多种多样：如肢体无力；眼部急性视神经炎或球后视神经炎,视力下降；共济失调；精神症状多表现为抑郁、易怒和脾气暴躁等。
目前，生物标志物、脑脊液检查、磁共振成像和诱发电位对多发性硬化的诊断具有重要意义。Kemppinen团队证明，与正常人相比，有229个基因在MS病人的外周血单个核细胞中差异表达(Kemppinen,Kaprio et al.2011)。Satoh及他的团队的研究结果表明，与正常人相比，有185个基因在MS病人的细胞中差异表达；有281个基因在MS病人的T细胞中差异表达(Satoh,Nakanishi et al.2005,Satoh,Nakanishi et al.2006)。Arthur团队的研究结果表明，与正常人相比，有2217个基因在MS病人的全血中差异表达(Arthur,Armati et al.2008)。
目前，已有多位科学家研究MS病人的不同组织中差异表达基因，但是他们筛选的差异基因之间是独立的，没有考虑基因间的相互联系。然而生物是一个系统，很多基因相互间是存在联系的。不考虑基因间的相互联系，很难反映病人的真实情况。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种筛选多发性硬化疾病生物标志物的方法。
本发明的目的通过以下技术方案实现：一种筛选多发性硬化疾病生物标志物的方法，包括如下步骤：
（1）从GEO数据库（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/）中获取数据集GSE21942，平台为GPL570，将样本采用MAS5标准化处理；
（2）x和y分别表示两个基因，利用公式（|(x(i)+y(i))/(x(j)+y(j))-1|<δ(i,j=1,2,...,N)，将x或y基因表达不变的剔除，将相互抑制的基因对（x，y）筛选出来，得到多发性硬化疾病生物标志物；其中：δ表示基因x和y的近似程度，实验中取δ=0.08；x(i)表示基因x的第i个样本的基因表达量，y(i)表示基因y的第i个样本的基因表达量（假设总计N个样本）；
步骤（1）中：
所述样本为正常人和MS病人的外周血单个核细胞基因表达谱；
所述正常人的个数优选为15个；所述MS病人的个数优选为14个。
步骤（2）中：
所述筛选通过MATLAB编写代码实现。
当δ=0.01时，筛选得到的结果过少；当δ=1时，筛选得到的结果过多，都不适合用于样本分析。
本发明首次通过筛选相互抑制的基因对的方法来区分正常人与MS病人的基因表达谱，得到正常人与MS病人显著差别的相互抑制的基因对，正常人相互抑制的基因对有831对，MS病人相互抑制的基因对只有7对，这些基因对可以作为正常人与MS病人的生物标志物。同时，表明他们体内的稳态显著不同，正常人的调节系统比MS病人的更加严谨、精细、稳健和灵活。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
本发明考虑基因间的相互联系，利用数学算法将正常人与MS病人外周血单个核细胞中相互抑制的基因对筛选出来，然后进行比较和生物意义分析，筛选得到多发性硬化疾病生物标志物。以基因间的相互联系为基础，筛选出多发性硬化疾病生物标志物进行生物意义的研究分析，能够反映病人的真实情况。
【附图说明】
图1是实施例1的筛选多发性硬化疾病生物标志物的方法的流程图。
图2是实施例1的15个正常人的相互抑制的基因对的示意图。
图3是实施例1的14个病人的相互抑制的基因对的示意图。
【具体实施方式】
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
一种筛选多发性硬化疾病生物标志物的方法，包括如下步骤：
（1）从GEO数据库（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/）中获取数据集GSE21942，平台为GPL570，样本中含有15个正常人和14个MS病人的外周血单个核细胞基因表达谱，将样本采用MAS5标准化处理；
（2）x和y分别表示两个基因，利用公式（|(x(i)+y(i))/(x(j)+y(j))-1|<δ(i,j=1,2,...,N)，将x或y基因表达不变的剔除，将相互抑制的基因对（x，y）筛选出来，得到多发性硬化疾病生物标志物；其中：δ表示基因x和y的近似程度，实验中取δ=0.08；x(i)表示基因x的第i个样本的基因表达量，y(i)表示基因y的第i个样本的基因表达量（假设总计N个样本）；所述筛选通过MATLAB编写代码实现。
当δ=0.01时，筛选得到的结果过少；当δ=1时，筛选得到的结果过多，都不适合用于样本分析。
当δ=0.08，15个正常人符合上述公式的结果为831个基因对，结果如图2所示，涉及的基因对有RNA剪接与剪接体组装，RNA剪接与转录，RNA剪接与泛素化，翻译与泛素化，转录与蛋白质水解，RNA沉默与RNA聚合酶III，凋亡与细胞分裂，信号传导与RNA过程蛋白，免疫细胞与去磷酸化作用蛋白，抗原过程蛋白与转录等。如图2所示，其中与STUB1（STIP1 homology and U-boxcontaining protein 1）相互抑制的基因最多，有409个基因；分别与copb2（coatomerprotein complex,subunit beta2）相互抑制的基因有21个，分别与SEC31A相互抑制的基因有17个。
当δ=0.08，14个MS病人符合上述公式的结果只有7个基因对，结果如图3所示，分别为GNB1与C1orf52，SEL1L与lrrc58，Uqcrh与ELF1，atg5与Dock5，FAM49B与Nub1，TTC19与Elf4，Cxxc1与ZBTB4。涉及的基因对有信号传导与选择性剪接，能量代谢与T细胞信号通路，转录相关蛋白等。
Kemppinen及他的团队的研究结果表明，与正常人相比，有229个基因在MS病人的外周血单个核细胞中差异表达(Kemppinen,Kaprio et al.2011)。Arthur团队证明，与正常人相比，有2217个基因在MS病人的全血中差异表达(Arthur,Armati et al.2008)。这些研究都是通过筛选独立的差异基因来比较正常人与MS病人，没有考虑基因间的相互联系，而本申请首次利用筛选相互抑制的基因对的方法来区分正常人与MS病人的基因表达谱，得到正常人与MS病人显著差别的相互抑制的基因对，如图2和图3所示。从结果中可看到，正常人与MS病人的相互抑制的基因对有着显著区别，正常人相互抑制的基因对有831对，MS病人相互抑制的基因对只有7对，这些基因对可以作为正常人与MS病人的生物标志物。同时，该结果也表明他们体内的稳态显著不同，正常人的调节系统比MS病人的更加严谨、精细、稳健和灵活。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所作出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。

Claims (3)

1.一种筛选多发性硬化疾病生物标志物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）从GEO数据库中获取数据集GSE21942，平台为GPL570，将样本采用MAS5标准化处理；
（2）x和y分别表示两个基因，利用公式（|(x(i)+y(i))/(x(j)+y(j))-1|<δ，将x或y基因表达不变的剔除，将相互抑制的基因对（x，y）筛选出来，得到多发性硬化疾病生物标志物；其中：i,j=1,2,...,N；δ表示基因x和y的近似程度，实验中取δ=0.08；x(i)表示基因x的第i个样本的基因表达量，y(i)表示基因y的第i个样本的基因表达量。
2.根据权利要求1所述的筛选多发性硬化疾病生物标志物的方法，其特征在于，步骤（1）中所述样本为正常人和MS病人的外周血单个核细胞基因表达谱。
3.根据权利要求1所述的筛选多发性硬化疾病生物标志物的方法，其特征在于，步骤（2）中所述筛选通过MATLAB编写代码实现。
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