CN103694233A

CN103694233A - 苯并异噁唑类化合物及其应用

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Publication number: CN103694233A
Application number: CN201310667406.0A
Authority: CN
Inventors: 胡春; 孙宝佳; 金辄; 徐赫男; 刘晓平; 黄二芳
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2013-12-10
Filing date: 2013-12-10
Publication date: 2014-04-02
Anticipated expiration: 2033-12-10
Also published as: CN103694233B

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及苯并异噁唑类化合物及其应用，具体涉及苯并异噁唑类化合物以及该类化合物的立体异构体和药学上适用的盐及其应用。本发明所述化合物是应用生物电子等排体和拼合原理，将具有抗精神病活性结构片段6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐分别与6-羟基色满、7-羟基色满、6-羟基-4-色满酮、7-羟基-4-色满酮、黄酮类化合物和异黄酮类化合物通过1,3-溴氯丙烷进行连接，合成了9个苯并异噁唑类化合物，具有良好的应用价值和开发应用前景，其结构通式如下所示。苯并异噁唑类化合物以及该类化合物药学上适用的酸加成的盐可以与现有药物合并或单独使用作为5-HT₂/D₂受体拮抗剂，用于治疗精神分裂症。

Description

苯并异噁唑类化合物及其应用

技术领域:

本发明属于医药技术领域，涉及苯并异噁唑类化合物及其应用，具体涉及苯并异噁唑类化合物以及该类化合物的立体异构体和药学上适用的盐及其应用。该类化合物是5-HT₂/D₂受体拮抗剂，是第一个个性化精神病治疗药物，也是治疗精神分裂症的第一个基因靶向性药物。

背景技术：

精神分裂症的病因是由于患者脑内多巴胺神经元过度激活。抗精神病药物主要通过对脑内多巴胺（DA）受体的阻断而产生抗精神病作用。具体地说，药物通过阻断中脑-大脑皮质和中脑-边缘系统的多巴胺D2受体发挥药理作用，但由于也影响到黑质-纹状体和结节-漏斗系统的DA功能，故而会引起锥体外系反应（EPS），以及内分泌、代谢改变等不良反应。

许多新型的抗精神病药物除了作用于DA系统外，还同时作用于5-HT系统，而对其他神经传导系统的作用较小，这可能是其不良反应相对少，对精神分裂症的阴性症状更为有效的一个原因。

鉴于伊潘立酮比目前使用的抗精神病药物的效果更好且副作用更少，是第一个个性化精神病治疗药物，也是治疗精神分裂症的第一个基因靶向性药物，为了寻求比伊潘立酮生物活性更好或者副作用更小的化合物，我们拟设计合成一些苯并异噁唑类化合物。

本发明所述化合物是应用生物电子等排体和拼合原理，将伊潘立酮的重要活性结构片段6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐分别与6-羟基色满、7-羟基色满、6-羟基-4-色满酮、7-羟基-4-色满酮、黄酮类化合物和异黄酮类化合物通过1,3-溴氯丙烷进行连接，合成了一系列苯并异噁唑类化合物，具有良好的应用价值和开发应用前景。

发明内容：

本发明提供了一种新结构类型的5-HT₂/D₂受体拮抗剂，该化合物及其衍生物可以与现有药物合并或单独使用以治疗精神分裂症。

本发明涉及式I化合物、其立体异构体或其药学上适用的酸加成的盐，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的药物可接受的盐：

其中

X、Y可以是O，CH₂或者C=O。

R₁、R₂是H、对位被甲氧基或卤素取代的或未取代的苯基。

“药物可接受的盐”指保留了式I化合物的生物效力和性质，并与合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢氯酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐，和氨基酸的盐，例如精氨酸，赖氨酸等，而且，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，如甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和二戊酯；长链卤化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基的氯，溴和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。优选用于生成酸加成盐的酸包括盐酸和醋酸。

“药学上可接受的”如药学上可接受地载体、赋性剂、前体药物等，指药理学上可接受的、并对给药具体化合物的患者基本上无毒性。

“药学活性代谢物”指药学上可接受并有效的式I化合物的代谢产物。

本发明也涉及抑制5-HT₂/D₂受体的药用组合物，该组合物含有式I化合物或其立体异构体或其药学上适用的酸加成盐以及药学上适用的载体。

本发明还涉及抑制哺乳动物中5-HT₂/D₂受体的方法，该方法包括给哺乳动物服用抑制5-HT₂/D₂受体有效剂量的式I化合物或其立体异构体或其药学上适用的酸加成盐。

本发明也涉及式I治疗精神分裂症的方法，该方法包括服用治疗精神分裂症的式I化合物或其立体异构体或其药学上适用的酸加成盐。

本发明中应用的术语“卤素”包括氯、溴或氟。

“取代的”，除非另外说明，指取代基可以在一个或多个位置存在，取代基独立地选自具体地选项。

本发明化合物可以通过不同的方法给患者服用，例如以胶囊剂或片剂口服，以无菌溶液剂或混悬剂给药，并且在某些情况下，可以以溶液剂形式静脉注射。可以将本发明的游离碱化合物以其药学上适用的酸加成盐形式进行配制和服用。

对于一般的成人而言，本发明化合物每天的剂量通常为约1-300mg/kg体重，并可以按单剂量或均分剂量给药。对于给药，如果服用溶液剂或混悬剂，那么本发明化合物的浓度至少为1%(质量分数)，以4-70%(质量分数)(以单位的总质量为基础)较好。非经胃肠道给药的剂量单位一般含有约5mg-100mg有效化合物。

本发明化合物可以与惰性稀释剂或可食用的载体一起口服给药，或者它们可以封装在明胶胶囊中，或者压成片剂。所述制剂应含有至少0.5%活性化合物，但是根据具体的剂型，浓度可以改变，可以为4-70%(质量分数)(以单位的总质量为基础)。口服剂量单位一般含有1.0mg-300mg有效化合物。

对于药理应用，式I化合物优选以其药用酸加成盐的形式给药。当然化合物的有效剂量将根据所用每个化合物的效力、所要治疗疾病的严重性和性质、要治疗的特定患者而变化。一般，以约0.01mg到约20mg/kg体重/天的剂量，化合物系统给药可得到有效的结果。应以较低剂量开始治疗。随后可以固体剂型如胶囊、片剂、或粉剂，或以液态形式如溶液或悬液口服给药。这些化合物还可以灭菌溶液或悬液的形式经肠外注射。

在本发明的方法的实施例中，优选将活性成分掺入到含有药用载体的组合物中，其中含有约5%-90%(质量分数)的本发明化合物或其药用盐。“药用载体”指用于配制给动物内服的药物活性化合物的已知药用赋形剂，它们在使用条件下是基本无毒和非致畸的。可以用制备片剂、胶囊、酏剂、糖浆、乳剂、分散体和可湿性及起泡沫的粉剂的已知技术制备此组合物，它可含有已知在制备特定类型组合物中有用的适当赋形剂。优选的给药途径是口服给药。为口服给药，可将式I化合物配制成固态或液态制剂如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、糖锭、熔化物、粉剂、溶液、悬剂、或乳剂。固体单位剂量形式可以是胶囊，它可以是普通的硬壳或软壳明胶型，其中含有例如表面活性剂、润滑剂、和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。在另一实施方案中，本发明化合物可与常规的基质如乳糖、蔗糖、和玉米淀粉一起压片，添加粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉、或明胶；用于在帮助片剂崩解和溶解的崩解剂如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉、和瓜耳胶；用于提高片剂颗粒的流动性防止片剂材料粘附在片剂冲模和冲床上的润滑剂，如滑石粉、硬脂酸、或硬脂酸镁、钙或锌；和用于提高片剂的外观使它们对病人更易接受的包衣材料，着色剂和调味剂。用于口服液态剂型的适当赋形剂包括水和醇如乙醇、苯甲醇、和聚乙烯醇，添加或不添加药用表面活性剂、悬浮剂、或浮化剂。本发明式I化合物还可肠外给药，即皮下、静脉内、肌内、或腹膜内，以生理可接受的稀释剂中的化合物的可注射剂型给药，其中还含有药用载体，可为无菌液体或液合混合物如水、盐水、葡萄糖水溶液和有关的糖溶液，醇如乙醇、异丙醇、或十六烷醇，二醇如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮如2,2-二甲基-l,3-二氧戊环-4-甲醇，醚如聚乙二醇400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，加或不加药学上可接受的表面活性剂如皂或洗涤剂，悬浮剂如果胶、卡波沫、甲基纤维素、异丙基甲基纤维素、或酸甲基纤维素，或乳化剂和其它药学上可接受的添加剂。可用于本发明的肠外制剂的油的实例为那些来自石油、动物、植物、或合成的油，例如花生油、豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油和矿物油。适当的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、和异硬脂酸。适合的脂肪酸酯例如为油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适宜的皂包括脂肪酸碱金属盐，胺盐和三乙醇胺盐，适宜的表面活性剂，包括阳离子表面活性剂如二甲基二烷基卤化胺、烷基，烷基吡啶鎓卤化物；阴离子表面活性剂如烷基、芳基、磺酸盐，烷基、醚、和单甘油酯硫酸盐、和磺基琥珀酸盐；非离子表面活性剂如脂肪胺氧化物，脂肪酸烷醇酰胺，和聚氧亚乙基聚亚丙基共聚物；和两性表面活性剂如氨基丙酸烷基酯、和烷基咪唑啉季铵盐，及其混合物。本发明的肠外用组合物一般在溶液中含有约0.5到约25%(质量分数)的式I化合物。可以使用防腐剂和缓冲剂。为了将注射位点的刺激至最小或将其消除，这种组合物可含有亲水—亲脂平衡值(HLB)为约12到约17的非离子表面活性剂。在这种制剂中此表面活性剂的量为约5％到约15%(质量分数)。这种表面活性剂可以是具有以上HLB值的单一成分或两种或多种成分的具有所需HLB的混合物。用于肠外用制剂的表面活性剂的实例是聚己烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，例如脱水山梨醇单油酸酯和环氧乙烷与一疏水基的高分子量加合物，通过环氧丙烷与丙二醇缩合而成。本发明复合物还可以经皮给药。这可通过简单地制备所需化合物的溶液来进行，优选用已知促进透皮吸收的溶剂如乙醇或二甲基亚砜(DMSO)加或不加其他赋形剂来制备溶液。优选的经皮给药使用贮器和多孔膜型的药物或具有固体基质变化的药物来进行。这些装置一般含有限定其一个外表面的背衬、一个可透过活性药物的限定另一个表面的粘性层和于外表面间的含有活性药物的至少一个贮器。或者，活性药物包含在分布于整个可透性粘性层中的许多微胶丸中。无论哪种情形，活性药物从贮器或微胶囊通过一膜连续地运送至可透过活性药物的粘性层，后者与患者的皮肤或粘膜接触。如果活性药物透过皮肤被吸收，则可控制的和预定流速的活性药物施用于患者。当用微胶囊时，包被剂还起到膜的作用。将本发明化合物透皮给药的另一装置中，药物活性化合物包含在基质中，它从基质中以预期的逐步、恒定和可控制的速度释放。基质对化合物通过扩散或微孔流的释放是通透性的。在这些系统中至少有两类释放是可能的。当基质为非多孔性时发生扩散释放。药物活性化合物溶解在基质中并扩散透过基质本身。当药物活性化合物在基质的小孔中通过液相运输时，发生微孔流释放。

本发明化合物作为5-HT₂/D₂受体拮抗剂的活性可以按许多标准的生物学试验或药理学试验测定。

5-HT₂/D₂受体拮抗剂的活性测定试验。

材料与方法：

供试样品的准备：阳性对照药设定为氯氮平(SigmaN-2001)，配制为0.1M溶液。

5-HT₂/D₂受体（人源）（SigmaC-1682）0.5单位。

缓冲溶液为100mM PBS溶液（pH7.4），10mM二硫二硝基苯甲酸DTNB（D-8130）（用100mM PBS配制），–20℃避光保存，现制现用。

12.5mM硫代5-HT₂/D₂受体(A-5751)溶解于水中，–20℃避光保存，现制现用。

受试药物用DMSO溶解后制备成10μM溶液。

方法与结果

操作步骤：

(1)按如下方法处理样品。

(2)37℃连续轻轻振摇预热15min。

(3)加入50mL ATCh和50mL DTNB。

(4)37℃连续轻轻振摇约20min，直到反应液出现黄色。

(5)测定其412nm处的OD值。

(6)计算抑制率。

部分样品抑制率列表如下（n=3）：

具体实施方式：

流程（1）概括了制备本发明化合物的合成步骤。

其中

X，Y可以是氧，碳或者羰基。

R₁、R₂是氢、对位被甲氧基或卤素取代的或未取代的苯基。

以下述实例详细叙述本发明。但是，应当明白，本发明不限于具体叙述的下述实例。

实施例1：3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-色烯-7-基氧)丙基]吡啶-4-基}-6-氟苯并[d]异噁唑的制备

将6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐2.82g(0.011mol)，7-(3-氯丙氧基)色满2.27g(0.01mol)，无水碳酸钾5.29g(0.04mol)和碘化钾0.17g(0.001mol)混合于250mL圆底烧瓶中，加入120mL丙酮做反应溶剂，加热回流24h。TLC监测，反应完全，产物单一。冷却至室温，滤过，滤饼用丙酮洗涤，洗涤液与滤液合并，浓缩得淡黄色油状物，硅胶柱层析分离，石油醚：乙酸乙酯(v:v=1:2)回收反应原料7-(3-氯丙氧基)色满。乙酸乙酯：三乙胺(v:v=100:1)收集目标产物。浓缩得白色固体2.25g，收率54.8%，mp.97-98℃。¹H-NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm):7.71(1H,q,J₁=8.4Hz,J₂=5.4Hz),7.24(1H,q,J₁=8.4Hz,J₂=2.4Hz),7.05(1H,m,J₁=8.4Hz,J₂=8.4Hz,J₃=2.4Hz),6.92(1H,d,J=8.4Hz),6.44(1H,q,J₁=8.4Hz,J₂=2.4Hz),6.37(1H,d,J=2.4Hz),4.16(2H,t,J₁=J₂=5.4Hz),3.99(2H,t,J₁=J₂=5.4Hz),3.07(3H,m),2.72(2H,t,J₁=J₂=6.0Hz),2.57(2H,t,J₁=J₂=7.2Hz),2.17(2H,t,J₁=J₂=9.6Hz),2.07(4H,m),1.98(4H,m)；ESI-MS:m/z411([M+H]⁺),433([M+Na]⁺)；IR,ν(cm^-1):3086,2946,2925,2809,2741,2670,1615,1583,1506,1470,1452,1352,1198,1055,959,808,650。

实施例2：6-{3-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)吡啶-1-基]丙氧基}色满-4-酮的制备

按照实施例1方法，得白色固体，收率54.5%，mp.135-136℃。¹H-NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm):7.33(1H,d,J=3.0Hz),7.25(1H,s),7.10(1H,d,J=3.0Hz),7.08(1H,d,J=3.0Hz),6.92(1H,d,J=9.0Hz),4.50(2H,t,J₁=J₂=6.6Hz),4.05(2H,t,J₁=J₂=6.0Hz),2.80(4H,m),2.20(6H,m)；ESI-MS:m/z425([M+H]⁺),446.9([M+Na]⁺)；IR,ν(cm^-1):2952,2824,2773,1675,1613,1519,1434,1346,1282,1234,1122,1037,957,849,786,709。

实施例3：7-{3-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)吡啶-1-基]丙氧基}色满-4-酮的制备

按照实施例1方法，得白色固体,收率59.7%,mp.122-123℃。¹H-NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm):7.83(1H,d,J=9.0Hz),7.70(1H,s),7.24(1H,q,J₁=8.4Hz,J₂=2.4Hz),7.05(1H,m,J₁=8.4Hz,J₂=8.4Hz,J₃=2.4Hz),6.59(1H,q,J₁=8.4Hz,J₂=2.4Hz),6.43(1H,d,J=2.4Hz),4.51(2H,t,J₁=J₂=6.6Hz),4.09(2H,t,J₁=J₂=6.6Hz),3.08(3H,s),2.75(2H,t,J₁=J₂=6.6Hz),2.57(2H,s),2.21(2H,m),2.07(4H,m),2.04(2H,m)；ESI-MS:m/z425([M+H]⁺),446.9([M+Na]⁺)；IR,ν(cm^-1):2957,2917,2849,2759,1675,1612,1578,1518,1495,1441,1257,1233,1197,1169,1122,1059,957,907,830,620。

实施例4：3-{1-[3-(3,4-二氢-2H-色烯-6-基氧)丙基]吡啶-4-基}-6-氟苯并[d]异噁唑的制备

按照实施例1方法，得白色固体，收率22.4%，mp.79-80℃。¹H-NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm):7.09(1H,s),6.71(1H,d,J=9.0Hz),6.66(1H,s),6.58(1H,s),4.14(2H,t,J1=J2=5.4Hz),3.99(2H,s),2.77(2H,t,J₁=J₂=6.6Hz),2.09(4H,m),1.88(2H,m),1.58(11H,m)；ESI-MS:m/z411([M+H]⁺)；IR,ν(cm^-1):3079,2942,2809,2699,2524,1614,1501,1471,1447,1380,1219,1202,1066,957,879,838。

实施例5：7-{3-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)吡啶-1-基]丙氧基}-2-苯基-4H-色烯-4-酮的制备

按照实施例1方法，得白色固体，收率66.2%，mp.148-149℃。¹H-NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm):8.14(1H,d,J=9.0Hz),7.88(2H,m),7.53(3H,m),7.25(1H,d,J=1.8Hz),7.08(1H,q,J₁=9.0Hz,J₂=4.2Hz),7.00(2H,m),6.77(1H,s),4.21(2H,t,J₁=J₂=6.0Hz),3.23(3H,m),2.77(2H,s),2.17(8H,mz)；ESI-MS:m/z532.7([M+Cl]^-),499([M+H]⁺),520.9([M+Na]⁺)；IR,ν(cm^-1):2952,2815,1638,1604,1577,1495,1415,1357,1309,1272,1248,1175,1126,1088,999,908,859,774,619。

实施例6：7-{3-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)吡啶-1-基]丙氧基}-3-苯基-4H-色烯-4-酮的制备

按照实施例1方法，得白色固体，收率71.5%，mp.192-193℃。¹H-NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm):8.22(1H,d,J=9.0Hz),7.95(1H,s),7.71(1H,s),7.57(2H,d,J=7.2Hz),7.44(2H,t,J1=J2=7.8Hz),7.38(1H,t,J₁=J₂=7.8Hz),7.25(1H,d,J=10.8Hz),7.06(1H,t,J₁=J₂=9.0Hz),7.01(1H,dd,J₁=9.0Hz,J₂=1.8Hz),6.90(1H,d,J=1.8Hz),4.17(2H,t,J₁=J₂=6.6Hz),3.11(3H,s),2.63(2H,s),2.10(8H,m)；ESI-MS:m/z499([M+H]⁺),521([M+Na]⁺)；IR,ν(cm^-1):3063,2956,2812,1629,1567,1447,1382,1332,1256,1202,1115,1052,953,904,883,787,756,698,629。

实施例7：7-{3-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)吡啶-1-基]丙氧基}-3-(4-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮的制备

按照实施例1方法，得白色固体，收率74.5%，mp.178-179℃。¹H-NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm):8.21(1H,d,J=8.4Hz),7.92(1H,s),7.71(1H,s),7.51(2H,d,J=9.0Hz),7.24(1H,d,J=1.8Hz),7.06(1H,m,J₁=J₂=9.0Hz,J₃=1.8Hz),7.00(3H,m),6.89(1H,m),4.17(2H,t,J₁=J₂=6.0Hz),3.10(3H,s),2.62(2H,s),2.10(8H,m),1.60(3H,s)；ESI-MS:m/z529([M+H]⁺),551([M+Na]⁺)；IR,ν(cm^-1):3085,2944,2809,1641,1565,1512,1497,1441,1416,1323,1252,1197,1180,1094,1031,997,955,885,830,695。

实施例8：3-(4-氯苯基)-7-{3-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)吡啶-1-基]丙氧基}-4H-色烯-4-酮的制备

按照实施例1方法，得白色固体，收率71.6%，mp.205-206℃。¹H-NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm):8.12(1H,d,J=7.8Hz),7.85(2H,d,J=7.8Hz),7.70(1H,m),7.48(2H,d,J=8.4Hz),7.26(1H,m),7.06(1H,m,J₁=J₂=9.0Hz,J₃=1.8Hz),7.00(2H,m),6.73(1H,s),3.12(3H,m),2.64(2H,s),2.20(8H,m)；ESI-MS:m/z533([M+H]⁺),554.9([M+Na]⁺)；IR,ν(cm^-1):2926,1633,1384,1256,1203,1121,1047,957,884,839,533。

实施例9：2-(4-氯苯基)-7-{3-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)吡啶-1-基]丙氧基}-4H-色烯-4-酮的制备

按照实施例1方法，得白色固体，收率62.6%，mp.149-150℃。¹H-NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm):8.13(1H,q,J₁=7.2Hz,J₂=2.4Hz),7.85(2H,q,J₁=6.6Hz,J₂=1.8Hz),7.70(1H,q,J₁=7.8Hz,J₂=4.8Hz),7.48(2H,q,J₁=6.6Hz,J₂=1.8Hz),7.26(1H,q,J₁=8.4Hz,J₂=1.8Hz),7.06(1H,m,J₁=J₂=6.6Hz,J₃=1.8Hz),7.01(2H,m),6.73(1H,m),4.20(2H,t,J₁=J₂=6.6Hz),3.12(3H,m),2.64(2H,s),2.18(8H,m)；ESI-MS:m/z532.9([M+H]⁺)；IR,ν(cm^-1):3060,2800,2762,1636,1569,1515,1493,1408,1293,1233,1178,1112,1012,955,847,821,787,679。

实施例10：评价上述化合物的抗精神病效力，在主动回避试验（activeavoidance test）中的处理效果。

给大鼠施用增加剂量的抗精神病药，引起对主动回避反应的抑制，和逃避反应数目的增加，而失败却没有任何增加，动物回避行为的这种改变是施用具有抗精神病活性的化合物的效应所特征性的，因此，对这种行为的评价能使我们检测和确定产物的抗精神病能力。

使用体重180g的雄性Fischer344大鼠（Charles River）。在试验前60分钟给动物口服施用上述产物。以0.25mg/5ml/kg、0.5mg/5ml/kg、1.0mg/5ml/kg、1.5mg/5ml/kg、3mg/5ml/kg和6mg/5ml/kg的剂量施用上述产物。

为进行该试验以评价大鼠的回避行为，使用一件装置（UgoBasile），该装置包括由隔断壁分成两室的塑料笼子，里面有一个孔，允许这两部分之间相互交通。这两部分的每一个可以用放在罩着笼子的树脂玻璃盖上方的10瓦的灯照明。编程装置可以调节非条件刺激和辨识刺激（discriminatory stimulus）的持续时间和频率，计算机化系统获得实验数据。在研究过程中，在非条件刺激（0.3mA点击4秒）之前三秒钟给予辨识刺激（光）。在每一段时间内，每分钟进行一次试验，一天总共进行20次试验。每天进行一段时间。

过程包括使动物熟悉试验笼1分钟，接着进行一系列试验，试验的开始通过光刺激发出信号；在辨识刺激后数秒钟给予电击。大鼠通过逃到相邻隔室可以避免电击。在打开照明之后和电击之前记录的反应中断了辨识刺激，被认为是“回避”；在电击过程中记录的反应既终止了辨识刺激，又终止了非条件刺激，被认为是“逃避”；不能避开电击被认为是“失败”。

在用研究化合物处理之前，按照动物掌握任务的能力选择动物。认可进入该评价治疗效果试验的是在基线试验中达到至少75%回避的那些大鼠。结果表示为平均值和标准误差。通过应用GraphPad Prism数据分析程序实施的非线性回归，使用条件反应（回避）的数目计算能够相对于基线值降低该变量值（回避反应能力）50%的研究产物剂量（ED₅₀）。

各产物以剂量依赖性方式抑制动物的回避反应能力。能够降低回避反应能力50%的剂量值（ED₅₀）是0.56mg/kg。产物相应的剂量值如下表所示：

实施例11：评价上述各化合物的非典型潜能。在僵住症试验（catalepsytest）中的处理结果。

证实抗精神病药德非典型特征特别有意义的是在僵住症试验中评价由产物引起的作用，该试验显示了对黑质纹状体多巴胺能系统的D₂多巴胺能受体的影响类型。僵住症试验被认为是描述运动障碍（EPS：椎体外系综合征）发生可能性的最适当的动物模型。进行该项评价的非典型抗精神病药表现出，在该药物发挥其抗精神病效力的剂量下，缺乏这种作用或只存在可以忽略的作用。

在雄性Wistar品系大鼠上进行该项试验（n=7只动物）；通过直径0.6cm、位于离工作表面10cm距离的金属杆进行僵住症的评价。在评价试验之前60分钟以100mg/kg的剂量口服施用研究物质。给药后60、90、120、180、240和300分钟记录随后的观察。该试验包括将动物前爪定位在杆上，并精密计时地测量动物保持悬挂在杆上的时间，认为终点是120秒（N.A.Moore等人；Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics,第262卷，第545-551页，（1992））.

用剂量等于100mg/kg的上述各化合物口服治疗的结果是，在动物中没有检测到存在僵住症（ED₅₀=>100mg/kg）。这些结果证实了由体外评价（对D₂受体的亲和力：576nM）所预测的与纹状体D₂受体相互作用的能力差。体内非典型指数的评价（僵住症试验中的ED₅₀相对于主动回避试验中的ED₅₀之比，参见下表）——所述指数被认为是在抗精神病发挥其治疗效力的剂量下出现锥外束外作用的可能性的描述性指标——间接地提示了研究产物是比抗精神病药如氯氮平更好的非典型抗精神病药。

总之，所得的结果证明了研究产物对中脑边缘多巴胺能系统比对中脑纹状体系统发挥优先作用，因为抑制动物回避反应所需的剂量比诱发动物僵住症所需的剂量显著要低。该证据提示了使用该产物治疗精神病状态或治疗精神分裂症中与中脑边缘通路的多巴胺能传递过度兴奋状态有关的症状的可能性。因此，作为在所研究的多巴胺能通路上所证明的影响的结果，苯并异噁唑类化合物可以被划分为在其显示其作为抗精神病药效力的剂量下只具有弱的诱发急性和慢性锥体束外症状的倾向的非典型抗精神病药。而且，上述试验检测到的活性类型表明苯并异噁唑类化合物可以在比非典型抗精神病药氯氮平所需剂量更低的剂量下，用于治疗精神病状态和/或精神分裂症。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims

1.一种式Ⅰ的化合物，以及上述化合物的可接受的盐：

其中

X、Y可以是O，CH₂或者C=O。

2.权利要求1所述的化合物，选自：

3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-色烯-7-基氧)丙基]吡啶-4-基}-6-氟苯并[d]异噁唑；6-{3-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)吡啶-1-基]丙氧基}色满-4-酮；

7-{3-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)吡啶-1-基]丙氧基}色满-4-酮；

3-{1-[3-(3,4-二氢-2H-色烯-6-基氧)丙基]吡啶-4-基}-6-氟苯并[d]异噁唑；

7-{3-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)吡啶-1-基]丙氧基}-2-苯基-4H-色烯-4-酮；

7-{3-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)吡啶-1-基]丙氧基}-3-苯基-4H-色烯-4-酮；

7-{3-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)吡啶-1-基]丙氧基}-3-(4-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮；

3-(4-氯苯基)-7-{3-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)吡啶-1-基]丙氧基}-4H-色烯-4-酮；

2-(4-氯苯基)-7-{3-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)吡啶-1-基]丙氧基}-4H-色烯-4-酮。

3.一种药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1或2中任何项所述的的化合物和药学上可接受的载体。

4.根据权利要求1或2任何一项所述的化合物、以及上述化合物的可接受的盐或权利要求3所述的组合物在制备治疗精神分裂症药物中的应用。