CN103690513A - 阿托伐他汀钙纳米脂质载体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿托伐他汀钙纳米脂质载体及制备方法，其组分：阿托伐他汀钙1～2wt%，脂质材料12～24wt%，磷脂10～30wt%，乳化剂30～50wt%。制备时：称取阿托伐他汀钙、脂质材料和磷脂，将其超声溶于有机溶剂中，水浴加热到60～75℃，作为有机相；取乳化剂溶于水，水浴加热到60～75℃，作为水相；将有机相滴加到900～1200r/min搅拌的水相中，继续搅拌挥发尽有机溶剂并浓缩形成初乳；初乳快速倾倒入2～5倍体积的冰水中，冰浴下继续搅拌固化，即得阿托伐他汀钙纳米脂质载体。阿托伐他汀钙纳米脂质载体体内可降解、包封率高，将药物制成纳米脂质载体可提高药物的稳定性、改善水溶性、提高生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿托伐他汀钙纳米脂质载体及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
心血管疾病是危害人类健康最常见、最严重的疾病之一。预计到2030年，中国心血管病患者将增加2130万，心血管病死亡人数将增加770万。据报告，中国人群血脂水平和血脂异常患病率虽然低于多数西方国家，但仍然是威胁我国人民健康的重要危险因素。血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病和缺血性脑卒中的重要危险因素。
阿托伐他汀通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血胆固醇和脂蛋白水平，并通过显著和持久性地增加肝细胞表面LDL受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢 ；阿托伐他汀钙也能减少LDL的生成和其颗粒数。阿托伐他汀可有效降低纯合子家族性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，通常降脂类药物对这类患者的疗效不佳。
阿托伐他汀钙口服吸收迅速，但在体内经广泛首关代谢，绝对生物利用度约为14%，HMG-CoA还原酶抑制活性的系统生物利用度约为30%。阿托伐他汀在体内被代谢成为邻位和对位羟基衍生物及多种β氧化产物。对HMG-CoA还原酶的循环抑制活性约70%是由活性代谢产物产生。
阿托伐他汀钙水溶性差，甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中极微溶，在氯仿乙醚中几乎不溶且具有较强的苦味。
专利公开号CN 1642526 A公开了一种碱性金属添加剂稳定的阿托伐他汀制剂，用于原发性高胆固醇血症、血脂蛋白异常、纯合子型家族高胆固醇血症。该发明为一种含有非结晶阿托伐他汀颗粒的药物制剂，可以通过将阿托伐他汀和碱金属盐添加剂混合而增强稳定性。
专利公告号CN 102008440 B 公开了一种阿托伐他汀脂质体固体制剂，通过制成脂质体增加药物溶解度，提高药物稳定性和生物利用度。
阿托伐他汀钙主要上市剂型有片剂、胶囊剂，所述剂型多采用单纯的未加任何处理的阿托伐他汀钙原料加碱性稳定剂联用制得，所得制剂稳定性和生物利用度差。现有技术中有报道将阿托伐他汀钙制成片剂、干混悬剂、脂质体等，并没有阿托伐他汀钙纳米脂质载体的相关报道。
纳米结构脂质载体（nanostructured lipid carrier，NLC）是新一代脂质纳米粒，与固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles， SLN）不同之处在于，是采用混合类脂为载体材料，将液态脂质混合到固体脂质中制备而得。SLN存在的问题在于，单一的脂质材料趋向于形成更完美规则的结晶，从而引起被包裹药物外排或在SLN分散的水相中结晶析出。液态脂质的加入，可扰乱固体脂质规则的晶格结构，增加纳米粒结构中不规则晶型的比例，使承载脂溶性药物的空间容量增加，提高载体的载药能力。因此，NLC不但具有SLN的优点，如生物相容性好且可生物降解、保护敏感药物、改善难溶性药物溶解度、提高药物生物利用度等，而且克服了SLN的包封率低、易泄露的不足。纳米脂质载体还可以通过冷冻干燥或喷雾干燥法制成固体粉末，然后加工成片剂、胶囊等多种剂型，顺应各种需要。
专利公告号CN 100531720 C 公开了一种羟基喜树碱长循环纳米脂质载体，该制剂使羟基喜树碱具有稳定的内酯型结构，不受环境PH的影响，提高了药物的稳定性；同时将药物制成纳米脂质载体克服了固体脂质纳米粒放置过程中药物外排、包封率降低的现象；将制得的纳米脂质载体通过冻干处理固化成方便给药的制剂成品。专利公告号CN 101843588 B 公开了一种联苯双酯纳米脂质载体，该制剂使联苯双酯具有更高的化学稳定性，提高生物利用度，改善患者顺应性。
文献报道，将全反式维甲酸制成纳米结构脂质载体，可以改善全反式维甲酸的水不溶性、显著提高其化学稳定性。另有文献研究了姜黄素纳米脂质载体在大鼠体内的药动学，发现纳米结构脂质载体能显著增强姜黄素在胃肠道吸收，提高生物利用度。
优选合适的材料及配比，制备相容性好、稳定的阿托伐他汀钙纳米脂质载体需要出其不意的创造性探索。将阿托伐他汀钙制成纳米脂质载体，以期达到增大药物溶解度，提高药物稳定性，提高生物利用度的效果。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种阿托伐他汀钙纳米脂质载体及其制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
阿托伐他汀钙纳米脂质载体，包含以下重量百分比成分：阿托伐他汀钙1～2 wt%，脂质材料12～24 wt%，磷脂10～30 wt%，乳化剂30～50 wt%。
进一步地，上述的阿托伐他汀钙纳米脂质载体，所述脂质材料为固体脂质与液体脂质的混合物。
更进一步地，上述的阿托伐他汀钙纳米脂质载体，所述固体脂质为单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯中的至少一种。
更进一步地，上述的阿托伐他汀钙纳米脂质载体，所述液体脂质为大豆油、玉米油、维生素E、中链脂肪酸甘油脂中的至少一种。
更进一步地，上述的阿托伐他汀钙纳米脂质载体，所述磷脂为大豆磷脂、卵磷脂中的至少一种。
更进一步地，上述的阿托伐他汀钙纳米脂质载体，所述乳化剂为泊洛沙姆类、吐温类、苄泽类、卖泽类、胆酸钠、聚乙二醇中的至少一种。
本发明阿托伐他汀钙纳米脂质载体的制备方法，包括以下步骤：
1）称取阿托伐他汀钙、脂质材料和磷脂，将其超声溶于有机溶剂中，水浴加热到60～75℃，作为有机相；
2）取乳化剂溶于水，水浴加热到60～75℃，作为水相；
3）将有机相滴加到900～1200r/min搅拌的水相中，继续搅拌挥发尽有机溶剂并浓缩形成初乳；
4）初乳快速倾倒入2～5倍体积的冰水中，冰浴下继续搅拌固化，即得阿托伐他汀钙纳米脂质载体。
再进一步地，上述的阿托伐他汀钙纳米脂质载体的制备方法，步骤1），所述有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮中的一种或混合溶剂。
再进一步地，上述的阿托伐他汀钙纳米脂质载体的制备方法，步骤3），所述有机相通过7号针头滴加到900～1200r/min搅拌的水相中。
再进一步地，上述的阿托伐他汀钙纳米脂质载体的制备方法，步骤4），冰浴下继续搅拌固化时间为1～2h。
本发明技术方案突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：
①本发明阿托伐他汀钙纳米脂质载体所用载体材料生理相容性好、生物可降解、毒性低，将阿托伐他汀钙包载于纳米脂质载体中，避免药物苦味，降低药物颗粒直径，增加比表面积，改善了药物的溶解性，同时利用纳米粒子的粘附性可增加载药粒子在吸收部位的停留时间和接触面积，提高生物利用度；
②通过向固体脂质中加入一定比例的液态脂质，可扰乱固体脂质的晶格结构，增加纳米粒晶格中不规则晶型的比例，从而提高载体的载药能力；由于液体脂质的加入，药物可溶解于液体脂质中，而液体脂质破坏了晶格的有序性，抑制了结晶现象的产生；
③制备方法为乳化蒸发—低温固化法，具有设备简单、操作简便、适合工业化生产、有较高可重复性和制得的纳米脂质载体粒径大小均匀等优点，且无需均乳或超声等高能乳化过程，实现了低能乳化。
附图说明
下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明：
图1：阿托伐他汀钙纳米脂质载体粒径分布图。
具体实施方式
阿托伐他汀钙纳米脂质载体，包含以下重量百分比成分：阿托伐他汀钙1～2 wt%，脂质材料12～24 wt%，磷脂10～30 wt%，乳化剂30～50 wt%。其中，脂质材料为固体脂质与液体脂质的混合物，固体脂质为单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯中的至少一种，液体脂质为大豆油、玉米油、维生素E、中链脂肪酸甘油脂中的至少一种。磷脂为大豆磷脂、卵磷脂中的至少一种。乳化剂为泊洛沙姆类、吐温类、苄泽类、卖泽类、胆酸钠、聚乙二醇中的至少一种。
阿托伐他汀钙纳米脂质载体的具体制备工艺为：
1）称取阿托伐他汀钙、脂质材料和磷脂，将其超声溶于有机溶剂中，有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮中的一种或混合溶剂，水浴加热到60～75℃，作为有机相；
2）取乳化剂溶于水，水浴加热到60～75℃，作为水相；
3）将有机相通过7号针头滴加到900～1200r/min搅拌的水相中，继续搅拌挥发尽有机溶剂并浓缩形成初乳；
4）初乳快速倾倒入2～5倍体积的冰水中，冰浴下继续搅拌固化1～2h，即得阿托伐他汀钙纳米脂质载体。
实施例1
将10mg阿托伐他汀钙、30mg单硬脂酸甘油酯、20mg玉米油、150mg大豆磷脂，溶于5ml乙醇，置于65℃水浴中加热至溶解完全，构成有机相；另取250mg泊洛沙姆188溶于15ml水中，水浴加热至65℃构成水相；在1000r/min的磁力搅拌下将有机相用7号针头逐滴加入水相中，继续搅拌，挥尽有机相并使体积浓缩到5ml，形成初乳；将初乳迅速分散至1000r/min搅拌的25ml冰水中，冰浴下继续搅拌固化1.5h，制备得阿托伐他汀钙纳米脂质载体。
将所制得的纳米脂质载体以蒸馏水适当稀释，测定粒径大小及其分布，粒径分布如图1所示，平均粒径303.5nm，PDI 0.232，ζ电位为-13.84mV。
实施例2
将10mg阿托伐他汀钙、20mg单硬脂酸甘油酯、40mg玉米油、140mg大豆磷脂，溶于5ml乙醇，置65℃水浴中加热至溶解完全，构成有机相；另取100mg泊洛沙姆188、100mg吐温80溶于15ml水中，水浴加热至65℃构成水相；在1000r/min的磁力搅拌下将有机相用7号针头逐滴加入水相中，继续搅拌，挥尽有机相并使体积浓缩到5ml，形成初乳；将初乳迅速分散至1000r/min搅拌的25ml冰水中，冰浴下继续搅拌固化1.5h，制备得阿托伐他汀钙纳米脂质载体，包封率为82.1%。
对比例1
将10mg阿托伐他汀钙、20mg单硬脂酸甘油酯、140mg大豆磷脂，溶于5ml乙醇，置65℃水浴中加热至溶解完全，构成有机相；另取100mg泊洛沙姆188、100mg吐温80溶于15ml水中，水浴加热至65℃构成水相；在1000r/min的磁力搅拌下将有机相用7号针头逐滴加入水相中，继续搅拌，挥尽有机相并使体积浓缩到5ml，形成初乳；将初乳迅速分散至1000r/min搅拌的25ml冰水中，冰浴下继续搅拌固化1.5h，制备得阿托伐他汀钙纳米脂质载体，包封率为61.3%。
包封率测定方法：精密移取1ml阿托伐他汀钙纳米脂质载体上葡聚糖凝胶柱，用纯化水洗脱，流速为1ml/min。收集具有白色浑浊的纳米粒流份，无水乙醇稀释，测定吸光度，计算得到已包封药物浓度C1；精密移取1ml阿托伐他汀钙纳米脂质载体，无水乙醇稀释相同体积，测定吸光度值，计算得到总药物浓度C0；按下式计算阿托伐他汀钙纳米脂质载体的包封率：包封率 = C1/C0×100% 。
实施例3
将5mg阿托伐他汀钙、50mg单硬脂酸甘油酯、20mg玉米油、130mg大豆磷脂，溶于5ml乙醇，置65℃水浴中加热至溶解完全，构成有机相；另取200mg泊洛沙姆188溶于15ml水中，水浴加热至65℃构成水相；在1200r/min的磁力搅拌下将有机相用7号针头逐滴加入水相中，继续搅拌，挥尽有机相并使体积浓缩到5ml，形成初乳；将初乳迅速分散至1000r/min搅拌的25ml冰水中，冰浴下继续搅拌固化1.5h，制备得阿托伐他汀钙纳米脂质载体。
实施例4
将6mg阿托伐他汀钙、40mg单硬脂酸甘油酯、20mg玉米油、80mg大豆磷脂，溶于5ml乙醇，置70℃水浴中加热至溶解完全，构成有机相；另取100mg泊洛沙姆188、50mg聚乙二醇400溶于15ml水中，水浴加热至70℃构成水相；在1000r/min的磁力搅拌下将有机相用7号针头逐滴加入水相中，继续搅拌，挥尽有机相并使体积浓缩到5ml，形成初乳；将初乳迅速分散至1000r/min搅拌的20ml冰水中，冰浴下继续搅拌固化1.5h，制备得阿托伐他汀钙纳米脂质载体。
实施例5
将10mg阿托伐他汀钙、40mg单硬脂酸甘油酯、20mg玉米油、50mg大豆磷脂，溶于5ml乙醇，置70℃水浴中加热至溶解完全，构成有机相；另取150mg泊洛沙姆188溶于15ml水中，水浴加热至70℃构成水相；在900r/min的磁力搅拌下将有机相用7号针头逐滴加入水相中，继续搅拌，挥尽有机相并使体积浓缩到5ml，形成初乳；将初乳迅速分散至1000r/min搅拌的20ml冰水中，冰浴下继续搅拌固化1h，制备得阿托伐他汀钙纳米脂质载体。
实施例6
将8mg阿托伐他汀钙、50mg单硬脂酸甘油酯、50mg玉米油、100mg大豆磷脂，溶于5ml乙醇，置70℃水浴中加热至溶解完全，构成有机相；另取80mg泊洛沙姆188、70mg吐温80溶于15ml水中，水浴加热至70℃构成水相；在1200r/min的磁力搅拌下将有机相用7号针头逐滴加入水相中，继续搅拌，挥尽有机相并使体积浓缩到5ml，形成初乳；将初乳迅速分散至1200r/min搅拌的15ml冰水中，冰浴下继续搅拌固化2h，制备得阿托伐他汀钙纳米脂质载体。
本发明阿托伐他汀钙纳米脂质载体所用载体材料生理相容性好、生物可降解、毒性低。将阿托伐他汀钙包载于纳米脂质载体中，避免药物苦味，降低药物颗粒直径，增加比表面积，改善了药物的溶解性，同时利用纳米粒子的粘附性可增加载药粒子在吸收部位的停留时间和接触面积，提高生物利用度。
通过向固体脂质中加入一定比例的液态脂质，可扰乱固体脂质的晶格结构，增加纳米粒晶格中不规则晶型的比例，从而提高载体的载药能力。单纯使用固体脂质制备的固体脂质纳米粒，在储存过程中，固体脂质逐渐从高能态的亚稳态转变为更稳定的晶体。晶格的有序排列使容纳药物的空间减少，从而促进药物的外排，导致药物在贮存过程中发生药物泄露、粒径增长等问题，影响稳定性。本发明由于液体脂质的加入，药物可溶解于液体脂质中，而液体脂质破坏了晶格的有序性，抑制了结晶现象的产生。
本发明制备方法为乳化蒸发—低温固化法，具有设备简单、操作简便、适合工业化生产、有较高可重复性和制得的纳米脂质载体粒径大小均匀等优点，且无需均乳或超声等高能乳化过程，实现了低能乳化。
需要理解到的是：以上所述仅是本发明的优选实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1. 阿托伐他汀钙纳米脂质载体，其特征在于包含以下重量百分比成分：阿托伐他汀钙1～2 wt%，脂质材料12～24 wt%，磷脂10～30 wt%，乳化剂30～50 wt%。
2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙纳米脂质载体，其特征在于：所述脂质材料为固体脂质与液体脂质的混合物。
3.根据权利要求2所述的阿托伐他汀钙纳米脂质载体，其特征在于：所述固体脂质为单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的阿托伐他汀钙纳米脂质载体，其特征在于：所述液体脂质为大豆油、玉米油、维生素E、中链脂肪酸甘油脂中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙纳米脂质载体，其特征在于：所述磷脂为大豆磷脂、卵磷脂中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙纳米脂质载体，其特征在于：所述乳化剂为泊洛沙姆类、吐温类、苄泽类、卖泽类、胆酸钠、聚乙二醇中的至少一种。
7.权利要求1所述的阿托伐他汀钙纳米脂质载体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1）称取阿托伐他汀钙、脂质材料和磷脂，将其超声溶于有机溶剂中，水浴加热到60～75℃，作为有机相；
2）取乳化剂溶于水，水浴加热到60～75℃，作为水相；
3）将有机相滴加到900～1200r/min搅拌的水相中，继续搅拌挥发尽有机溶剂并浓缩形成初乳；
4）初乳快速倾倒入2～5倍体积的冰水中，冰浴下继续搅拌固化，即获得阿托伐他汀钙纳米脂质载体。
8.根据权利要求7所述的阿托伐他汀钙纳米脂质载体的制备方法，其特征在于：步骤1），所述有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮中的一种或混合溶剂。
9.根据权利要求7所述的阿托伐他汀钙纳米脂质载体的制备方法，其特征在于：步骤3），所述有机相通过7号针头滴加到900～1200r/min搅拌的水相中。
10.根据权利要求7所述的阿托伐他汀钙纳米脂质载体的制备方法，其特征在于：步骤4），冰浴下继续搅拌固化时间为1～2h。
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