CN103687958A - 生物传感器 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生物传感器，包含空心线圈和可操作地连接到该线圈的电子电路元件，所述空心线圈包含平行盘绕的线材，其中该线材至少包括可用作对电极的第一盘绕线材，可用作工作电极的第二盘绕线材和可用作参比电极的第三盘绕线材，其中第二盘绕线材具有包含生物受体的生物相容层，其中该电子电路元件能够基于生物受体的活性生成收发器的输入信号并将输入信号无线发送至收发器，其中该电子电路元件封装在生物相容树脂中。

Description

生物传感器
本发明涉及生物传感器，并涉及其制备方法。本发明还涉及包含该生物传感器的医疗装置。
血糖监测是检测血液中葡萄糖浓度（血糖）的一种方法。其在糖尿病的护理中是重要的。
血糖测试通常通过以下方式进行：刺破皮肤（通常在指尖上）以抽取血液，随后将血液放置在通过改变颜色或改变电特性指示结果的化学活性一次性试纸上，后者通过电子计测得。
许多患有2型糖尿病的人每天测试至少一次（通常在早餐前）以评估他们的饮食与锻炼的效果。
许多患有2型糖尿病的人使用口服药物以抗击他们的胰岛素抵抗，并在早餐前后测试他们的血糖以评估他们的服药量的效果。使用胰岛素的糖尿病患者（所有1型糖尿病患者和许多2型糖尿病患者）通常更频繁地测试他们的血糖，如每天3至10次，以评估他们先前的胰岛素剂量的效果，并协助确定他们的下一次胰岛素给药的时间。
改进的测量血糖的技术迅速改变了所有糖尿病患者的护理标准。存在几种目前可用的血糖测试方法。
化学试纸条：化学试纸条是监控血糖的中等成本方法。将相当大的一滴血（通常取自指尖）放置在化学制备的试纸条上，称为血糖测试试纸。试纸中的化学物质与血液反应，根据葡萄糖的浓度改变颜色，随后可以通过将该颜色与试纸条容器一侧上的图表进行比较来读取该浓度。
血糖仪：血糖仪是用于测量血糖含量的电子设备。相对小滴血液放置在与数字式仪表交界的一次性试纸条上。在几秒钟内，血糖水平将显示在数字显示器上。试样量为30至0.3μl不等。测试时间为5秒至2分钟不等（现代仪表通常低于15秒）。
尽管更为昂贵，血糖仪似乎是糖尿病自护理方面的一个突破。由于血糖仪所需血滴较小，与测试相关的疼痛降低，改善了糖尿病人对测试方案的适应性。尽管使用血糖仪的成本看上去较高；相对于避免的糖尿病并发症的医疗成本，人们认为这是划得来的。
最近且受欢迎的优点是使用来自指尖之外位置的小血滴用于血糖测试。替代位置测试使用相同的试纸条和仪器，几乎无痛，并在指尖疼痛时给与其必要的休息。
由连续式血糖监测仪提供进一步的改进：连续式血糖检测仪在连续基础上（每数分钟）测定血糖水平。典型的系统由以下部分组成：
a）放置在皮肤下方的一次性葡萄糖生物传感器，其在更换前可佩带几天；
b）由传感器到非植入的发报机的连接，所述发报机传送信息至无线电接收机；
c）类似寻呼机（或胰岛素泵）的佩戴的电子接收器，其以几乎连续的方式显示血糖水平，并监控血糖波动的上升与下降趋势。
连续式血糖监测仪测量间质液的葡萄糖水平。连续监控可以检查血糖水平如何对胰岛素、锻炼、食品和其它因素起反应。附加数据可用于设定对食物摄入和高血糖症修正而言正确的胰岛素投药比。在通常不检查血糖的过程（例如隔夜）中的监控可以有助于确定胰岛素投药方面的问题（如胰岛素泵使用者的基础水平或采取注射的患者的长效胰岛素水平）。监控器还可以装有警报器以警告高血糖症或低血糖症的患者，以使患者可以采取纠正措施（如果必要的话，在指尖测试后），即使在他们并未感觉到各病症的症状的情况下。
有研究表明，戴有连续传感器的患者经历较少的高血糖症，并且他们的糖基化血红蛋白水平降低。这种技术是努力开发连接基于来自传感器的即时血糖数据的胰岛素泵实时自动控制的闭环系统的重要部分。
本发明的目的在于提供一种更可靠、廉价和易于使用的生物传感器，优选连续监控生物传感器，更优选生物植入式连续监控生物传感器。
因此，本发明提供一种生物传感器，包含空心线圈和可操作地连接到该线圈的电子电路元件，所述空心线圈包含平行盘绕的线材（wires），其中该线材包括可用作对电极的至少第一盘绕线材（coiled wire），可用作工作电极的第二盘绕线材和可用作参比电极的第三盘绕线材，其中第二盘绕线材具有包含生物受体（bioreceptor）的生物相容层，其中该电子电路元件能够基于生物受体的活性生成收发器的输入信号并将输入信号无线发送至收发器，其中该电子电路元件封装在生物相容树脂中。
本发明的传感器具有大致为圆柱形的形状并基本上由两个部件组成：空心线圈和连接到该线圈上的电子电路元件。电子电路元件在其相关点处连接到该盘绕线材上。电子电路元件优选连接到线圈端部。该电子电路元件可以放置在线圈内部或线圈外部。在其中电路元件放置在线圈外部的情况下，电路元件优选在线圈的轴线方向上延伸，以使传感器的直径基本不会因电路元件在径向上从传感器上突出而增大。本文中所用的传感器直径理解为该传感器垂直于线圈轴线方向的最大尺寸。该传感器优选具有0.1至3毫米的直径。该传感器优选具有5至20毫米的长度。本文中所用的传感器长度被理解为是在线圈轴线方向上该线圈与该电子电路元件总体的尺寸。
本文中所用术语“空心线圈”被理解为空的筒状体，所述筒状体由环绕该体的圆周的一条或多条线材限定，即该线材未围绕另一电极、心轴或其它元件缠绕。
空心线圈的优点在于该传感器是柔性的，并可以遵循放置该传感器的周边环境的形状。
在使用过程中，该传感器放置在含有生物标志物的水性环境中，所述生物标志物与传感器中的生物受体相互作用。该水性环境可以例如是血管系统、泌尿道或体内的其它位置，例如腹内或关节内，囊内或眼内。特别地，本发明的传感器可以佩戴在上眼睑或下眼睑下方以方便地允许自监控泪液中的葡萄糖水平，并由此提供血液中葡萄糖水平的指示。适用于该环境的本发明的传感器包含葡萄糖氧化酶作为生物受体。
葡萄糖氧化酶催化下列反应：
Figure BDA0000397527350000041
生成的H2O2的量是泪液中葡萄糖的量的指示。为了传感器运行，产生电磁场的无线收发器靠近眼睛放置。该场感应驱动该传感器。通过电位测量葡萄糖的浓度。电子电路元件生成指示泪液中存在的葡萄糖的量的输入信号，并将该信号传送至该收发器。
能够起到该作用的电子电路元件本身是已知的，并且参照附图在说明书其它地方描述了此类电子电路元件的实例。此类电子电路元件的实例的更多细节可以在DE 10 2007 038 402、DE 10 2008 049 648 A1和EP 1 475886 B1中找到。
该生物相容层防止该生物受体泄露或被例如液体环境中存在的蛋白酶降解。
该生物相容层包含该生物受体，即，该生物受体通过包含在该生物相容层中、被该生物相容层覆盖或连接到该生物相容层上来固定在生物相容层中或固定在生物相容层上。该生物相容层可以由包含单体与该生物受体的溶液（例如缓冲溶液，如磷酸盐缓冲盐水）形成，其在要用作工作电极的线圈上聚合。该生物相容层还可以通过标准浸渍涂布法形成。浸渍涂布可以在一个步骤或在超过一个步骤中实施。当在两个步骤中实施时，例如将第二线圈浸没在包含聚合物而不具有生物受体的溶液中，随后将其浸没在包含聚合物和生物受体的溶液中。在两步骤浸渍涂布法的另一个实例中，将第二线圈浸没在包含生物受体的水性溶液中，随后将其浸没在包含用于形成该生物相容层的聚合物的溶液中。
用于形成该生物相容层的材料可以使该生物相容层导电或不导电。用于形成该生物相容层的溶液可以包含添加剂以例如调高溶解度、提高形成的涂层的均匀性或提高该溶液或形成的涂层的导电性能。例如，取代的葡聚糖，如二乙基氨基乙基葡聚糖（DEAE）已经显示提高了该传感器中生物受体的稳定性。提高导电性能的添加剂的实例包括直链或环状脂族聚醚或聚苯乙烯磺酸盐。表面活性剂的一个实例包括聚乙二醇（PEG）。
该电路元件嵌在生物相容树脂封盖（capping）中。该树脂保护电路元件免受外部环境侵袭。树脂的实例包括UV固化医用粘合剂，如氰基丙烯酸酯、丙烯酸化聚氨酯和有机硅树脂（silicone）。该线圈的另一端也可具有该树脂封盖。
第二盘绕线材配置为允许该生物受体的活性所生成的电流通过。
其中实现了这一点的一个实施方案是其中第二盘绕线材具有Pt表面的本发明的传感器。优点在于在其上提供的涂层可以选择多种材料。H2O2在铂工作电极上分解成水和氧气。可以通过电位测量该电化学分解。
其中实现了这一点的其它实施方案是其中包含生物受体的生物相容层为导电的本发明的传感器。H2O2分解产生的电子经其中存在生物受体的导电层传递到第二盘绕线材。在这种情况下，该第二盘绕线材可以是任何电极材料，例如具有Pt、Pd或其合金的表面的那些。
该盘绕线材的表面可以由不同于线材内部的材料制成，或者盘绕线材的表面和内侧可以使用相同的材料。例如，该盘绕线材可以由不锈钢制成，在其上涂布其它金属，如Pt、Pd和Ag。
该线圈优选封装在生物相容材料的顶层中。当该线圈放置在潮湿环境中时，该顶层封闭该线圈。附加层进一步提高了该生物传感器在敏感人体中例如在眼睑下使用的适用性。
在优选的实施方案中，包含该生物受体的生物相容层是导电的，并且该线圈封装在生物相容材料的顶层中。
提到本发明的传感器的下列具体实施方案：
该第二盘绕线材具有Pt表面，包含该生物受体的生物相容层是导电的，并且该线圈封装在生物相容材料的顶层中；
该第二盘绕线材具有Pt表面，包含该生物受体的生物相容层是导电的，并且该线圈没有封装在生物相容材料的顶层中；
该第二盘绕线材具有Pt表面，包含该生物受体的生物相容层是不导电的，并且该线圈封装在生物相容材料的顶层中；
该第二盘绕线材具有Pt表面,包含该生物受体的生物相容层是不导电的，并且该线圈没有封装在生物相容材料的顶层中；
该第二盘绕线材具有非Pt金属制成的表面，包含该生物受体的生物相容层是导电的，并且该线圈封装在生物相容材料的顶层中；和
该第二盘绕线材具有非Pt金属制成的表面，包含该生物受体的生物相容层是导电的，并且该线圈没有封装在生物相容材料的顶层中。
根据本发明，仅该线圈封装在顶层中，或者该传感器（该线圈与该电子电路元件）封装在顶层中。
用于该顶层的生物相容材料可以是任何已知的合适材料，只要其对与本发明的传感器中的生物受体相互作用的生物标志物是可透的。
顶层的生物相容材料优选是亲水性材料，该生物相容材料优选是生物相容的水凝胶。
在一些实施方案中，该水凝胶优选是疏水性反应性单体与亲水性反应性单体的共聚物。合适的实例可以是亲水性单体构造单元（monomericbuilding block）与疏水性单体构造单元的下列组合：（i）亲水性：N-乙烯基吡咯烷酮，疏水性：甲基丙烯酸正丁酯；（ii）亲水性：甲基丙烯酸羟乙酯，疏水性：甲基丙烯酸甲酯；（iii）亲水性：甲基丙烯酸N-二甲基氨基乙酯，疏水性：丙烯酸环己酯。
在一些实施方案中，该水凝胶是多糖，例如基于透明质酸或壳聚糖的那些，或基于合成多糖的那些，如乙基磺酸纤维素或羧甲基纤维素或其混合物。
在一些实施方案中，该水凝胶是在脂族区中相差至少一个碳的聚醚的嵌段共聚物，例如聚乙二醇与聚丙二醇的ABA嵌段共聚物。
在一些实施方案中，该水凝胶是Nafion（四氟乙烯-全氟-3,6-二氧杂-4-甲基-7-辛烯磺酸共聚物）。
包含该生物受体的生物相容层中的导电聚合物优选是由任选取代的式（I）的五元杂环合成的聚合物：
Figure BDA0000397527350000071
其中R1代表杂原子，优选N、S或O，
其中R2、R3各自独立地选自H、任选取代的优选1至4个碳原子的烷基（其中该烷基可以用例如羟基、烷基和烷基醚取代）、任选取代的O-烷基，并且其中R2和R3可以与它们在其上连接的碳原子一起形成环。
其中杂原子为硫的取代5元杂环的实例是3,4-亚烷基二氧噻吩。3,4-亚烷基二氧噻吩的优选实例包括2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二恶英（dioxine）、3,4-二氢-2H-噻吩并[3,4-b][1,4]二氧庚英（dioxepine）或2,3,4,5-四氢噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环辛三烯（dioxocine）。3,4-亚烷基二氧噻吩的其它优选实例包括：
2,3-二取代-2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二恶英
2-取代-2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二恶英
3-取代-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,4-b][1,4]二氧庚英
3,3-二取代-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,4-b][1,4]二氧庚英
3,3-双(取代)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,4-b][1,4]二氧庚英
或2,3,4,5-四取代-2,3,4,5-四氢噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环辛三烯。
特别优选的是：
2,3-二甲基-2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二恶英
3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,4-b][1,4]二氧庚英
3,3-双(甲氧基甲基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,4-b][1,4]二氧庚英
2,3,4,5-四甲基-2,3,4,5-四氢噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环辛三烯
2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二恶英-2-醇
2-甲基-2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二恶英
2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二恶英-2-基甲醇
2-苯基-2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二恶英
4-(2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二恶英-2-基甲氧基)丁烷-1-磺酸钠
3-甲基-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,4-b][1,4]二氧庚英
3,4-二氢-2H-噻吩并[3,4-b][1,4]二氧庚英-3-基甲醇
3,4-二氢-2H-噻吩并[3,4-b][1,4]二氧庚英-3-醇
5,10-二氢噻吩并[3,4-c][2,5]苯并二氧杂环辛三烯
或2-甲基-2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二恶英。最优选的单体是未取代的3,4-亚乙基二氧噻吩。
用于包含该生物受体的生物相容层的不导电材料的实例包括3,4-二羟基-L-苯丙氨酸（L-DOPA）、壳聚糖、Nafion（四氟乙烯-全氟-3,6-二氧杂-4-甲基-7-辛烯磺酸共聚物）。
第三盘绕线材优选是银/氯化银参比电极。该参比电极还可以通过连接到电子电路元件相关点上充当天线。
本发明的传感器的平行线材可以进一步包括包含绝缘层的第四盘绕线材，其可以用作天线，和/或包含绝缘层的第五盘绕线材，其可以用作隔离物（spacer）。本发明的传感器的线材还可以包括充当天线或隔离物的超过一种的其它盘绕线材。该绝缘层可以例如由以下材料制成：聚对二甲苯、聚四氟乙烯、氟化乙烯丙烯、全氟烷氧基共聚物、聚苯硫醚、聚醚嵌段酰胺、聚醚酮、聚酰胺、聚酰亚胺、聚酯酰亚胺、聚乙烯如高密度聚乙烯和低密度聚乙烯、聚偏二氟乙烯或聚氨酯。
本发明的传感器的平行线材可以包括具有包含生物受体的生物相容层的其它盘绕线材，其可用做其它工作电极。其它盘绕线材可以具有与该第二盘绕线材相同的结构。其它盘绕线材还可以具有不同于该第二盘绕线材的结构，只要其可以通过适当地连接到电子电路元件上充当工作电极。特别地，在不同的工作电极上的生物受体可以是不同的。本发明的传感器的线圈还可以包含超过一个的充当其它工作电极的其它盘绕线材。
本发明的传感器中的生物受体优选是氧化还原酶（oxidoreductase），亦称redox enzyme。该生物受体优选是酶学委员会（enzyme commission）组EC1.X.3的氧化还原酶，其中X=1-17。这种类型的氧化还原酶的实例包括EC1.1.3（例如葡萄糖氧化酶、L-古洛糖酸内酯氧化酶、硫胺氧化酶、黄嘌呤氧化酶）、EC1.3.3（例如原卟啉原氧化酶）、EC1.4.3（例如单胺氧化酶）、EC1.5.3（例如肌氨酸氧化酶、二氢苯并菲啶氧化酶）、EC1.7.3（例如尿酸氧化酶）、EC1.8.3（例如亚硫酸盐氧化酶）、EC1.9.3（例如细胞色素C氧化酶）、EC1.10.3（例如邻苯二酚氧化酶、漆酶）和EC1.16.3（例如血浆铜蓝蛋白）。
该生物受体优选选自葡萄糖氧化酶、乳酸脱氢酶、丙酮酸脱氢酶和丙酮酸氧化酶。
根据本发明的另一方面，本发明提供包含本发明的传感器和收发器的医疗装置。
根据本发明的另一方面，本发明提供制造本发明的传感器的方法，包括以下步骤：
1）提供空心线圈，
2）将该线圈与电子电路元件连接，和
3）用生物相容树脂封装该电子电路元件。
该方法优选进一步包括步骤4）：在步骤3）后在该线圈上或在该线圈与该电子电路元件上提供顶层。
根据本发明的另一方面，本发明提供本发明的传感器或本发明的医疗装置用于测量眼睛中葡萄糖水平的用途。
根据本发明的另一方面，本发明提供通过使用本发明的传感器或本发明的医疗装置诊断糖尿病的方法。
下面将参照附图详细描述本发明，其中：
图1示意性例示了本发明的传感器的实施方案；
图2是本发明的传感器的实施方案的示意图，其中显示了电子电路元件的细节；
图3是本发明的传感器的另一实施方案的示意图，其中显示了电子电路元件的细节；
图4例示了本发明的传感器中的电子电路元件中恒电势器的工作原理。
图5-8例示了本发明的生物传感器的构造的各种实例。
图9-12显示了通过与本发明相关的试验获得的各种图表。
图1例示了本发明的传感器100的实施方案。传感器100包含空心线圈10，所述空心线圈10包含平行盘绕的第一盘绕线材1、第二盘绕线材2、第三盘绕线材3、第四盘绕线材4和第五盘绕线材5。该空心线圈10连接到电子电路20上。该电子电路20连接在该线圈10的端部。该实施例中的空心线圈10具有1毫米的直径。
该第一盘绕线材1充当对电极。该第二盘绕线材2充当工作电极。该第三盘绕线材3充当参比电极。该第四盘绕线材4充当天线。该第五盘绕线材5充当隔离物。
该空心线圈10和该电子电路20被覆盖在连续的顶层11中。电子电路20嵌在顶层11下的树脂层21中。
该第一盘绕线材1由镀铂的不锈钢制成，并仅具有顶层11。
该第二盘绕线材2由镀铂的不锈钢制成，并在顶层11下具有聚合物层2A。在该实施例中，该聚合物层2A是导电的并包含生物受体2B，葡萄糖氧化酶。
该第三盘绕线材3是镀银的不锈钢，并在顶层11下涂有氯化银层3A。
该第四盘绕线材4由不锈钢制成，并在顶层11下涂有绝缘层4A。该绝缘层4A由例如PTFE制成。
该第五盘绕线材5由不锈钢制成，并在顶层11下涂有绝缘层5A。该绝缘层5A由例如PTFE制成。
天线4的回线22由电子电路元件2延伸至第四盘绕线材4的不同环（loop）（未显示），以便形成闭环天线。
在使用过程中，该实施方案的传感器放置在充满泪液的下眼睑中。泪液中的葡萄糖通过第二盘绕线材2的聚合物层2A中的葡萄糖氧化酶的催化作用产生H2O2。
该传感器通过靠近下眼睑放置的收发器（未显示）生成的电磁场运行。电磁场感应出穿过线圈的电流。电流水平取决于H2O2的水平，由此取决于泪液中的葡萄糖水平。电子电路20生成指示葡萄糖水平的信号，并通过线圈4将其发送至外部装置。
图2示意性例示了本发明的传感器的一个实施方案。更详细地例示了电子电路20元件。在此实施例中，线圈10包含用作天线的盘绕线材。电子电路元件20由恒电势器40、参比源80、A/D转换器50、微处理器60和RF收发器70组成。恒电势器40将工作电极的电流转化为电压。通过A/D变换器将电压数字化为计数。参比源80向恒电势器40提供必要的偏压。微处理器60控制传感器的处理。该计数，即传感器原始数据通过微处理器60例如按Norm ISO 18000-3中所述转化为发送数据包。RF收发器70采用电感耦合无线连接到读数装置（未显示）。该RF收发器70通过回线30连接到天线线圈。该RF收发器70使用天线线圈将含有传感器原始数据的数据包传送至读数装置。传感器也使用电感耦合来无线驱动。对数据和功率传输，使用同一个天线线圈。
图3示意性例示了本发明的传感器的电子电路元件的实施方案。除天线外，图3与图2相同。在此实施例中，该线圈不包含用作天线的盘绕线材。取而代之的是，该电子电路元件包含用于数据和功率传输的天线。
图4例示了本发明的传感器中的电子电路元件中的恒电势器的工作原理。恒电势器由差分输入放大器（OpAmp）和转移阻抗放大器（TIA）组成。差分输入放大器比较工作电极（WE）与参比电极（RE）之间的电势以调节所需的工作偏置电势。为此，可以将工作电极与参比电极之间的电压放大并施加到对电极上作为误差信号。由此将工作电极与参比电极之间的电压保持为恒定。转移阻抗放大器连接到工作电极上并将电池电流转化为电压（Out，输出）。转移阻抗放大器将工作电极保持在假接地下。
图5-8例示了本发明的生物传感器的构造的各种实例。
在图5中，该线圈由四条平行盘绕的线材组成。该线材连接到电子电路元件的各个点上，以使它们分别充当：对电极1，工作电极2，参比电极3和天线4。
在图6中，该线圈由三条平行盘绕的线材组成。该线材连接到电子电路元件的各个点上，以使它们分别充当：对电极1，工作电极2，参比电极3’。在此实施方案中，充当参比电极的线圈也充当天线。
在图7中，该线圈由五条平行盘绕的线材组成。该线材连接到电子电路元件的各个点上，以使它们分别充当：对电极1，工作电极2，参比电极3，天线4和隔离物5。
在图8中，该线圈由四条平行盘绕的线材组成。该线材连接到电子电路元件的各个点上，以使它们分别充当：对电极1，工作电极2，参比电极3’和隔离物5。在此实施方案中，充当参比电极3’的线材也充当天线。
实施例
实施例1：制备具有PEDOT的导电层而不具有顶层的Pt工作电极（非平行线材）
通过将3,4-亚乙基二氧噻吩（EDOT）（～10-2M）分散在磷酸盐缓冲盐水（PBS）中制备（酶）工作电极，加入GOX（～110U/mL）并在不搅拌的情况下令其溶解。
使用三电极电化学系统，由此铂盘绕线材（直径0.01毫米）充当工作电极（WE），铂盘绕线材充当对电极（CE）和盘绕的Ag/AgCl/饱和KCl充当参比电极（RE）。该线材并非平行盘绕，而是作为单独元件存在。该电极构成用于电聚合过程的电化学电池。
在使用前在超纯水中超声清洁该WE。该电极放置在EDOT/GOx/PBS溶液中，并且电势在0.2至1.2/Vs之间循环15个周期。所得涂布电极用新鲜的PBS溶液洗涤，并可以直接使用，获得固定到铂线上的Gox PEDOT基质（Pt/PEDOT/Gox）。
实施例2：传感功能
使用实施例1获得的三电极设置制作葡萄糖校准曲线。
制备以0.05mM的步幅由0.00至0.40mM和以0.5mM的步幅由0.50至8.00mM的多种葡萄糖PBS溶液。
对不同溶液实施电流分析法。在连续搅拌溶液的同时，施加相对Ag/AgCl/饱和KCl为600mV的电势步骤，并测量电流600s。计算60至600秒之间的平均电流和标准偏差并相对于葡萄糖浓度进行绘图。
观察到，电流与0至10mM之间的葡萄糖浓度呈线性正比。对低浓度范围（0至0.7mM）制作的校准曲线显示在图9中。符号代表单个测量点，直线代表对这些点的最小二乘法拟合。示范在高血糖浓度、生理学浓度和低血糖浓度下检测葡萄糖的附加实施例显示在图10中。0mM至3.9mM之间的区域代表低血糖区，3.9mM至5.5mM的区域代表正常葡萄糖区，高于5.5mM的区域代表高血糖区。
实施例3：制备具有L-DOPA的非导电性层且不具有顶层的Pt工作电极（非平行线材）
通过将3,4-二羟基-L-苯丙氨酸（L-DOPA）（20毫克）溶解在TRIS缓冲溶液（pH7.5）中制备（酶）工作电极。将盘绕的铂线材在室温下在该溶液中浸渍17小时。L-DOPA涂布电极随后浸没在含有～1000U/mL的GOx的PBS溶液中4.5小时。
由此获得涂有包含GOx的L-DOPA非导电性涂层的盘绕的铂线材。
实施例4：传感功能
重复实施例2，但是工作电极用实施例3获得的电极代替。制作校准曲线，表明测得的通过该工作电极的电流基本上与葡萄糖浓度呈正比。
实施例5：制备具有壳聚糖的非导电性层而不具有顶层的Pt工作电极（非平行线材）
通过将壳聚糖（～1克）溶解在100毫升1%乙酸中制备（酶）工作电极。在室温下令该溶液在搅拌下放置3小时，并在4℃下储存直到需要的时候。向改性壳聚糖溶液（3毫升）中添加15μL在H2O中20重量%溶液形式的聚(烯丙胺)（PAA，分子量～65000）。在PAA完全溶解在壳聚糖溶液中后，以在H2O中25重量%溶液形式添加戊二醛（60μL）。该溶液随后称为溶液1。向另外的改性壳聚糖（3毫升）溶液中添加Gox（～7mg）。在GOx完全溶解在该壳聚糖溶液中后，以在H2O中25重量%溶液形式添加戊二醛（60μL）。该溶液随后称为溶液2。使用超纯水冲洗用H2SO4与H2O2的混合物清洗过的铂线圈，并在含有超纯水的超声浴中进一步清洗。清洗过的铂线圈用溶液1浸渍涂布，令其在室温下干燥2小时，随后用溶液2浸渍涂布，并令其干燥。
由此获得涂有包含GOx的壳聚糖非导电性涂层的盘绕铂线材。
实施例6：传感功能
通过将实施例5获得的工作电极与铂盘绕线材对电极和盘绕线材Ag/AgCl参比电极结合进行代表性的电流分析法测量。将涂布的电极储存在4℃下的PBS中直到需要的时候。
根据类似于实施例2的程序制作校准曲线。使用该电极制作的校准曲线显示在图11中。左侧的图代表在第1天电流对葡萄糖浓度的依赖性，左侧的图显示第2天和第3天电流对葡萄糖浓度的依赖性。
测得的通过工作电极的电流基本上与葡萄糖浓度呈正比。
实施例7：制备具有Nafion的非导电性层而不具有顶层的Pt工作电极（非平行线材）
通过将GOx（2.7毫克）和牛血清清蛋白（BSA）溶解在含有PEG（615毫克）的PBS溶液（1mM）中制备（酶）工作电极。在GOx与BSA完全溶解时，加入戊二醛溶液（15μL，在H2O中2.5重量%）并充分混合该溶液。将铂盘绕线材（直径0.1毫米）用二氧化硅抛光并在H2SO4/H2O2溶液（1:3）中清洗，并用超纯水漂洗。将GOx溶液（2微升）滴到清洁的铂线材表面上并令其在室温下干燥1小时。在干燥后，将Nafion（四氟乙烯-全氟-3,6-二氧杂-4-甲基-7-辛烯磺酸共聚物）（10重量%在水中）放置在该表面上并令其在室温下干燥1小时。
由此获得涂有包含GOx的Nafion非导电性涂层的盘绕的铂线材。
实施例8：传感功能
重复实施例2，但是工作电极用实施例7获得的电极代替。制作校准曲线，表明测得的通过该工作电极的电流基本上与葡萄糖浓度呈正比。
实施例9：制备具有PEDOT的导电性层而不具有顶层的Pt工作电极（非平行线材）
通过将3,4-亚乙基二氧噻吩（EDOT）（0.01M）分散在含有PEG8000（0.001M）的磷酸盐缓冲盐水（PBS）中制备（酶）工作电极。向该EDOT溶液中添加GOx（5312.7U），在不搅拌的情况下令其溶解。
使用三电极电化学系统，由直径1.5毫米的盘绕的工作电极（WE）、作为对电极（CE）的盘绕铂线材和Ag/AgCl/饱和KCl参比电极（RE）组成。该电极构成用于电聚合过程的电化学电池。
通过在H2SO4、超纯水和最后在PBS中依顺序洗涤来预清洁该WE。将该电极放置在EDOT/GOx/PEG/PBS溶液中，并以0.1V/s的扫描速率令电势由0.3V起在0.2至1.2/V之间循环30个周期。
由此获得涂有包含GOx的PEDOT导电性涂层的盘绕的铂线材。
实施例10：传感功能
重复实施例2，但是工作电极用实施例9获得的电极代替。制作校准曲线，如图12中所示，表明测得的通过该工作电极的电流基本上与葡萄糖浓度呈正比。
实施例11：平行线材
重复实施例1-10，但是用作WE、CE和RE的线材平行盘绕。在其中使用未平行盘绕的线材的实施例（实施例1-10）与其中使用平行盘绕的线材的实施例（实施例11）之间没有注意到传感行为方面的显著差别。
实施例12：具有顶层的平行线材
重复实施例1-10，但用作WE、CE和RE的线材平行盘绕且用Nafion（四氟乙烯-全氟-3,6-二氧杂-4-甲基-7-辛烯磺酸共聚物）的溶液（10重量%在水中）浸渍涂布该线圈并令其在室温下干燥。获得封装在Nafion中的线圈。在实施例11与12之间在传感行为方面没有发现显著差别。
实施例13：制备具有PEDOT的导电层的Pt工作电极（平行线材）
用BMA与NVP的共聚物涂布镀铂不锈钢的线材（直径0.152毫米）。用PEDOT/GOx电化学涂布另一根镀铂不锈钢的线材（直径0.152毫米）并再用BMA与NVP的共聚物涂布。用氯化银层涂布镀银的不锈钢线材（直径0.152毫米），其还可以用该共聚物涂布。这三根线材可以绕心轴平行盘绕。形成的线圈具有0.87毫米的外径。在移除心轴后，可以将该线圈切成长度为1厘米的件。线圈的一个端部可以用一滴UV可固化聚合物封闭。该线圈另一端的三根线材随后可以连接到电子电路上。
根据类似于实施例2的程序制作校准曲线。测得的通过该工作电极的电流基本上与葡萄糖浓度呈正比。
实施例14
将根据实施例1-13制得的线圈连接到电子电路元件上以形成生物传感器。由传感器获得的电子信号可以通过天线系统传送并由例如安装在一副眼镜中的外部装置接收。该装置接下来放大该信号，并将其传送至另一装置，例如胰岛素泵。

Claims (21)

1.一种生物传感器，包含空心线圈和可操作地连接到该线圈的电子电路元件，所述空心线圈包含平行盘绕的线材，
其中该线材至少包括可用作对电极的第一盘绕线材，可用作工作电极的第二盘绕线材和可用作参比电极的第三盘绕线材，
其中第二盘绕线材具有包含生物受体的生物相容层，
其中该电子电路元件能够基于生物受体的活性生成收发器的输入信号并将输入信号无线发送至收发器，并且
其中该电子电路元件封装在生物相容树脂中。
2.如权利要求1所述的传感器，其中该第二盘绕线材具有Pt表面。
3.如权利要求1或2所述的传感器，其中包含该生物受体的生物相容层是导电的。
4.如权利要求3所述的传感器，其中该生物相容层包含由式（I）的任选取代的五元杂环合成的导电聚合物：
Figure FDA0000397527340000011
其中R1代表杂原子，优选N、S或O，
其中R2、R3各自独立地选自H、任选取代的优选1至4个碳原子的烷基（其中该烷基可以用例如羟基、烷基和烷基醚取代）、任选取代的O-烷基，并且其中R2和R3可以与它们在其上连接的碳原子一起形成环。
5.如前述权利要求任一项所述的传感器，其中该线圈封装在生物相容材料的顶层中。
6.如权利要求5所述的传感器，其中该生物相容材料是亲水性材料。
7.如权利要求6所述的传感器，其中该亲水性材料选自：疏水性反应性单体与亲水性反应性单体的共聚物；聚醚的嵌段共聚物，其中各嵌段在脂族区中相差至少一个碳，和多糖的均聚物。
8.如前述权利要求任一项所述的传感器，其中该生物相容树脂是UV固化医用粘合剂。
9.如前述权利要求任一项所述的传感器，其中该第三盘绕线材是银/氯化银参比电极。
10.如前述权利要求任一项所述的传感器，其中该线材进一步包括涂有绝缘层的第四盘绕线材，其可以用作天线。
11.如前述权利要求任一项所述的传感器，其中该线材进一步包括涂有绝缘层的第五盘绕线材，其可以用作隔离物。
12.如权利要求10或11所述的传感器，其中该绝缘层由以下材料制成：聚对二甲苯；聚四氟乙烯；氟化乙烯丙烯；全氟烷氧基共聚物；聚苯硫醚；聚醚嵌段酰胺；聚醚酮；聚酰胺；聚酰亚胺；聚酯酰亚胺；聚乙烯如高密度聚乙烯和低密度聚乙烯；聚偏二氟乙烯；或聚氨酯或其共聚物。
13.如前述权利要求任一项所述的传感器，包含具有生物相容层的一根或多根其它盘绕线材，所述生物相容层包含生物受体，该其它盘绕线材可以用作其它工作电极。
14.如前述权利要求任一项所述的传感器，其中该生物受体是氧化还原酶。
15.如前述权利要求任一项所述的传感器，其中该生物受体是酶学委员会组EC1.X.3的氧化还原酶，其中X=1-17。
16.如权利要求1-14任一项所述的传感器，其中该生物受体选自葡萄糖氧化酶、乳酸脱氢酶、丙酮酸脱氢酶和丙酮酸氧化酶。
17.如前述权利要求任一项所述的传感器，其中该传感器具有0.1至3毫米的直径。
18.医疗装置，包含如前述权利要求任一项所述的传感器，以及远距离接收器。
19.制造如权利要求1-17任一项所述的传感器的方法，包括以下步骤：
1）提供空心线圈，
2）将该线圈与电子电路元件连接，和
3）用生物相容树脂封装该电子电路元件。
20.如权利要求1-17任一项所述的传感器或如权利要求18所述的医疗装置用于测量眼睛中葡萄糖水平的用途。
21.通过使用如权利要求1-17任一项所述的传感器或如权利要求18所述的医疗装置诊断糖尿病的方法。
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