CN103623438B

CN103623438B - 一种二氧化碳微泡超声心腔造影剂

Info

Publication number: CN103623438B
Application number: CN201310642056.2A
Authority: CN
Inventors: 程蕾蕾; 舒先红; 沈学东
Original assignee: SHANGHAI ZHONGSHAN MEDICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENTCO Ltd; Zhongshan Hospital Fudan University
Current assignee: SHANGHAI ZHONGSHAN MEDICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENTCO Ltd; Zhongshan Hospital Fudan University
Priority date: 2013-12-03
Filing date: 2013-12-03
Publication date: 2014-10-29
Anticipated expiration: 2033-12-03
Also published as: CN103623438A

Abstract

本发明提供了一种二氧化碳微泡超声心腔造影剂，其特征在于，由产气一号溶液和产气二号溶液组成，所述的产气一号溶液为碳酸氢钠溶液，所述的产气二号溶液为维生素C溶液。本发明的产气一号溶液和产气二号溶液分属弱碱和弱酸，混合后产生无数微小的二氧化碳气泡，在超声图像上产生强烈的回声，其量多少可由检查者根据需要加以控制，能很好地达到右心造影的目的。

Description

一种二氧化碳微泡超声心腔造影剂

技术领域

本发明涉及一种二氧化碳微泡超声心腔造影剂。

背景技术

超声心动图(心脏超声)是一种简便、价廉、操作性强的实时心血管显像手段，对心血管疾病诊疗具备重要临床意义，是常用的一线检查方法。在一般情况下，心腔、大血管及心肌组织内的血液不能被超声显示，无回波反射，其中所包含的大量诊断信息不能被检出，为此，声学造影法应运而生。超声声学造影能够使原来不能呈现的血液流动得到彰显。

心脏声学造影剂分为左心造影剂和右心造影剂。这两种造影剂一般都是经外周静脉注入，左心造影剂可通过肺循环进入左心腔，一般用于左心轮廓的显现和/或进入冠状动脉系统使心肌显影。右心造影剂注入体内后会很快降解或弥散，不能通过肺循环，是一种检出心内分流的重要的辅助诊断方法。因为心腔内的血流在超声心动图上呈现无回声区(又称液性暗区)，某些左右心腔内分流、永存左上腔静脉和瓣膜反流等难以清晰显示，还有一些左右心腔分流的心脏病，若缺损或畸形较小，也难以在超声屏幕上明确显示。此时如注入右心造影剂，产生的微气泡可通过缺损部位而弥散，如先天性心脏病房间隔缺损(房缺)时，注入右心造影剂后，微气泡可通过房缺从右心房弥散至左心房，从而确诊；此外，如有一定量的、非含气血流进入含微气泡的血流区域中，则可冲开局部含有造影剂的血流而形成一个超声图像上的“造影缺损区”，称为负性造影阳性，同样具备确诊价值。客观而言，对于心血管结构的诊断，右心造影剂扮演着不可或缺的角色。

基于临床诊断需求，一种良好的右心系统声学造影剂应具备如下特点：1、含有较多的气泡，造影效果良好，且重复性强；2、气泡直径小，均匀一致，能在血中弥散，密布心腔的各个部位；3、右心声学造影剂仅使右心系统显影，经肺循环时即被过滤而“消失”，除非存在由右向左分流，否则左心系统不出现造影剂反射；4、药物注入人体内后易于降解，不产生储积与毒副作用；5、操作简便，易于掌握；6、药源广，容易保存与配置，价格不应昂贵。

综合国内外文献，右心声学心腔造影方法有经心导管靛氰蓝绿、生理盐水震荡法、过氧化氢(双氧水)心脏声学造影法、泛影葡胺或葡萄糖溶液声振微气泡法以及二氧化碳微气泡心腔超声造影法等。相较而言，靛氰蓝绿造影效果良好，但靛氰蓝绿不是常用药物，且价格不菲，操作不易为患者接受；生理盐水或5％葡萄糖溶液震荡注射法经过不同临床中心的验证，疗效不均衡、难以控制；过氧化氢(双氧水)心脏声学造影法虽然造影效果颇佳，但若患者存在心内右向左分流时，有可能大量氧气气泡直接进入左心室、主动脉，从而进入体循环，因氧气在血液中的溶解度和溶解速度甚低，有发生气栓的潜在危险。因此，基于操作简便、价格、对人体的毒副作用等各个方面，以二氧化碳微气泡心腔超声造影法最为常用。

二氧化碳微气泡右心造影的具体操作方法为，采用弱碱溶液(一般为5％碳酸氢钠溶液)与弱酸溶液如醋酸、盐酸、维生素B₆溶液等混合后产生二氧化碳微气泡。弱酸易离解析出H⁺，而碳酸氢钠有游离HCO₃ ^-基团，两者结合，迅速释放出二氧化碳(CO₂)微泡：H⁺+HCO₃ ^-=H₂O+CO₂↑。在造影剂注入量较佳时，造影效果良好，具备临床诊断价值。因为二氧化碳溶于水，所以富含二氧化碳的微小气泡在血液中呈游离状态，弥散于血液之中，使均质的血液变为含有微小气泡的“泡沫状，，液体，对比度有很大差异，能在右心房和右心室相应区域内，出现密集的云雾状反射，并且能在一段时间内跟踪血液的流动，具有良好的造影效果。此外，二氧化碳气体在血液中的弥散度是氧气的20倍，通过肺循环后可被全部消散，没有形成气栓的危险。既往动物实验显示，在家兔实验中，从静脉系统注入CO₂气体总量从0.22毫升/千克至7.37毫升/千克，动物未发生任何变化；于左心室内直接注入时，CO₂剂量在1.3毫升至3.78毫升/千克间均未产生因药物注入产生的危害；另一只体重为2.2公斤的家兔从耳大静脉注入CO₂气体3.18毫升/千克，从注入后每天观察，达一个月，未见任何循环系统和神经系统等功能改变；15公斤犬一条，从后肢静脉内注入CO₂气体1.8毫升/千克，观察2个月，亦未见任何循环系统和神经系统等症状表现。另外，既往临床试验也显示，采用二氧化碳微气泡心腔造影法确诊的16例患者，在诊断过程中均未观察到因造影而产生的任何不良反应。

本发明所研制的二氧化碳微气泡心腔造影剂，采用临床常用的碱性5％碳酸氢钠注射液和特制的维生素C注射液，使用时将两种液体混合，立刻产生富含二氧化碳气体的液体。与常见的醋酸、盐酸、维生素B₆溶液等比较，本发明采用的特制维生素C溶液，pH值可低至2左右，较之注射用维生素B₆溶液(pH=3～4)等的酸性更强，产生二氧化碳微气泡的效果更为明显。

发明内容

本发明的目的是提供一种能够达到更好的造影效果的二氧化碳微泡超声心腔造影剂。

为了达到上述目的，本发明提供了一种二氧化碳微泡超声心腔造影剂，其特征在于，由产气一号溶液和产气二号溶液组成，所述的产气一号溶液为pH为7.5～8.5的浓度为0.04～0.06g/ml的碳酸氢钠溶液，所述的产气二号溶液为pH为1.5～2.5的浓度为0.04～0.06g/ml的维生素C溶液。

优选地，所述的产气一号溶液为pH为8.0的浓度为0.05g/ml的碳酸氢钠溶液。

优选地，所述的维生素C溶液中含有0.04g/ml～0.06g/ml维生素C、0.0005～0.002g/ml亚硫酸钠和0.00005～0.0002g/ml依地酸二钠。

更优选地，所述的维生素C溶液中含有0.05g/ml维生素C、0.001g/ml亚硫酸钠和0.0001g/ml依地酸二钠。

优选地，所述的产气一号溶液和产气二号溶液使用时以4：1～1：4的体积比混合。

更优选地，所述的产气一号溶液和产气二号溶液使用时以2：1的体积比混合。

本发明提供的二氧化碳微泡超声心腔造影剂可用于临床检测先天性左右心腔分流型疾病。在右心系统造影时，将产气一号溶液和产气二号溶液以2：1的比例混合(推荐剂量为：体重为50公斤以上者，产气一号10毫升加产气二号5毫升混合；体重为30～50公斤者，产气一号7毫升加产气二号3.5毫升混合；体重为10～30公斤者，产气一号4毫升加产气二号2毫升混合；体重为10公斤以下者，产气一号2毫升加产气二号1毫升混合；混合溶液时，将其上下颠倒混合3～5次)，在两分钟内经外周血管注入。

体外测试时，两种溶液抽入注射器时可见初时为针尖大小微泡，迅即并合成粟粒大小，1.5～4分钟后微泡产生达坪值，6分钟后产泡终止。

动物实验及人体应用，均证明该二氧化碳微泡心腔造影剂可产生明显的右心系统造影效果。经过26只兔及1只犬的安全性实验，证实本造影剂安全无毒。复旦大学附属中山医院30余年的临床应用实践结果证明，该右心造影剂效果恒定，成功率达99％以上，能很好地达到右心造影的目的。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1、在人体体温条件下(37℃)，产气一号溶液和产气二号溶液分属弱碱和弱酸，混合后产生无数微小的二氧化碳气泡，在超声图像上产生强烈的回声，其量多少可由检查者根据需要加以控制，能很好地达到右心造影的目的。

2、本发明的造影剂造影在血液内的持续时间较长，一般在2分钟以上，光点细小而明显，为针尖至粟粒状，大小均匀，反射较强，在确定分流时显示清晰，具有独特的优点，敏感性高。

3、本发明造影剂造影方法简单，经外周静脉注入，注射后即可清晰显影。一次造影过程中，可重复注射上述剂量3～6次，每两次造影时间间隔6～10分钟，剂量控制恰当的情况下，患者无任何特殊不良反应，属于安全有效的非创伤性检查。

4、本发明的碳酸氢钠及维生素C均为临床常用药物，在本造影剂中用量较少，易为患者所接受。

5、本发明的碳酸氢钠和维生素C药源广泛，价格低廉，检查时除超声心动图仪外，不需特殊设备，容易普及应用。

6、本发明的造影剂产生二氧化碳微泡，而二氧化碳微泡在通过肺循环时具备强大的弥散能力，很快消失，不会产生气体栓塞等副作用。

附图说明

图1为实验家兔心尖四腔心显像图，箭头所指为彩色多普勒血流显像，房缺分流血流从左心房至右心房。

图2为维生素B₆心腔造影法显像图，右心房右心室内有微气泡显现，但左心房左心室内微气泡不明显。

图3为本发明的造影剂显像图，本发明产生的微气泡细腻、明显，箭头所指为二氧化碳微气泡从右心房通过房缺弥散至左心房。

图1-3中，LA：左心房；RA：右心房；RV：右心室；LV：左心室；ASD：房间隔缺损(房缺)。

具体实施方式

下面通过实施例具体说明本发明。

实施例1

一种二氧化碳微泡超声心腔造影剂，由产气一号溶液和产气二号溶液组成，所述的产气一号溶液为pH为8.0的浓度为0.05g/ml的碳酸氢钠溶液(即为常规药用5％碳酸氢钠[PH=8.0])。所述的产气二号溶液为pH为2.0的浓度为0.05g/ml的维生素C溶液。所述的维生素C溶液中含有0.001g/ml亚硫酸钠和0.0001g/ml依地酸二钠。产气一号溶液为市售产品，产气二号溶液的配制方法为：将维生素C5克，亚硫酸钠0.1克，依地酸二钠0.01克，加入注射用水中，定容100毫升，震荡，使化学粉剂充分溶解后，灌封灭菌保存。

实施例2

一种二氧化碳微泡超声心腔造影剂，由产气一号溶液和产气二号溶液组成，所述的产气一号溶液为pH为8.0的浓度为0.05g/ml的碳酸氢钠溶液(即为常规药用5％碳酸氢钠[PH=8.0])。所述的产气二号溶液为pH为2.5的浓度为0.04g/ml的维生素C溶液。所述的维生素C溶液中含有0.001g/ml亚硫酸钠和0.0001g/ml依地酸二钠。产气一号溶液为市售产品，产气二号溶液的配制方法为：将维生素C4克，亚硫酸钠0.1克，依地酸二钠0.01克，加入注射用水中，定容100毫升，震荡，使化学粉剂充分溶解后，灌封灭菌保存。

实施例3

一种二氧化碳微泡超声心腔造影剂，由产气一号溶液和产气二号溶液组成，所述的产气一号溶液为pH为8.0的浓度为0.05g/ml的碳酸氢钠溶液(即为常规药用5％碳酸氢钠[PH=8.0])。所述的产气二号溶液为pH为1.8的浓度为0.06g/ml的维生素C溶液。所述的维生素C溶液中含有0.001g/ml亚硫酸钠和0.0001g/ml依地酸二钠。产气一号溶液为市售产品，产气二号溶液的配制方法为：将维生素C6克，亚硫酸钠0.1克，依地酸二钠0.01克，加入注射用水中，定容100毫升，震荡，使化学粉剂充分溶解后，灌封灭菌保存。

实施例4：产气一号与产气二号不同配比的微气泡产生以及显像效果比较

选取体重为2.1～2.4公斤的健康家兔14只，随机分为7组，每组2只，在心脏超声实时监护下经右颈静脉插管，制作为中央型房缺模型，彩色多普勒血流显像均证实房缺模型制作成功。然后实施例1中的产气一号溶液和产气二号溶液分别以体积比4：1～1：4混合，总体积均为3毫升，经家兔耳缘静脉注射，注射总时间为30秒，然后以3毫升生理盐水续注，以观察产生的微气泡对房缺分流的显像效果，请参见表1。

表1产气一号与产气二号不同配比的微气泡产生以及显像效果比较

注：由经验丰富的心脏超声医师对造影图像进行评价，光点反射量以-、+～+++分别代表不明显、稍明显、中等明显和很明显；光点反射强度以-、+～+++分别代表不明显、稍明显、中等明显和很明显；心腔轮廓显示以-、+～+++分别代表不明显、稍明显、中等明显和很明显；微气泡弥散至左心房以-、+～+++分别代表不明显、稍明显、中等明显和很明显；房缺负性造影以-、+～+++分别代表不明显、稍明显、中等明显和很明显。

表1表明，产气一号与产气二号的体积比为2：1混合时，产生的造影气泡量最为丰富，对心腔的轮廓边界显现最为清晰，对房间隔缺损的显示最为明确。

实施例5：安全性检测

为了检测本发明的产气一号溶液、产气二号溶液以及二氧化碳气体的安全性，随机选取体重为2.1～2.4公斤的健康家兔14只，每只家兔处理方法相同，皆为经耳缘静脉依次注射3毫升产气一号溶液、3毫升产气二号溶液、产气一号溶液2毫升和产气二号溶液1毫升的混合液以及3毫升二氧化碳气体，每次注射间隔30分钟。在每只家兔每次注射不同溶液或气体后30分钟时，观察其瞳孔、心率、呼吸次数等生命体征。

表2安全性检测

注：瞳孔直径、呼吸次数和心率，注射前和注射后三次测值的平均值比较，t检验统计显示P值均>0.05，提示差异没有统计学意义。

由表2可知，动物实验显示，本发明具备安全性。

实施例6：

自从1981年起至今年，于复旦大学附属中山医院心脏超声诊断室共有3000余例患者临床应用进行右心系统造影，造影方法为：将产气一号和产气二号以2：1的比例混合(剂量为：体重为50公斤以上者，产气一号10毫升加产气二号5毫升混合；体重为30～50公斤者，产气一号7毫升加产气二号3.5毫升混合；体重为10～30公斤者，产气一号4毫升加产气二号2毫升混合；体重为10公斤以下者，产气一号2毫升加产气二号1毫升混合；混合溶液时，将其上下颠倒混合3～5次)，在2分钟内经外周血管注入，即可产生明显的右心系统造影效果。3000余例患者均获得良好的临床诊断效果，也验证了该发明的安全性值得信赖。

实施例7：本发明与目前临床常用的维生素B₆心腔造影法比较

取本发明实施例1中的产气一号溶液(扬州中宝制药有限公司；批准文号：国药准字H32024807)和产气二号溶液以体积比2：1混合。取市售的5％碳酸氢钠溶液(扬州中宝制药有限公司；批准文号：国药准字H32024807)与5％浓度的注射用维生素B₆溶液(山东新华制药股份有限公司；批准文号：国药准字H37020720)1：1混合。

心脏超声检查采用Philips IE33多功能超声诊断仪，S5-1探头，探头频率2～4MHz。随机选择体重为2.1～2.4公斤的家兔6只，以戊巴比妥钠静脉注射麻醉后，平卧，去除胸前区毛，连接心电图，在心脏超声实时监护下经右颈静脉插管，制作为中央型房缺模型，彩色多普勒血流显像于心尖四腔心切面证实房缺模型制作成功(图1)。先将5％维生素B₆溶液1.5毫升与5％碳酸氢钠溶液1.5毫升混合后，于30秒内经兔耳缘静脉注入，然后以3毫升生理盐水续注；行心脏超声检查获取胸骨旁及心尖四腔心切面显像(图2)。间隔30分钟后，超声检查确定上次右心造影微气泡弥散殆尽后，将本发明实施例1中的产气一号溶液2毫升和产气二号溶液1毫升混合，于30秒内经兔耳缘静脉注入，然后以3毫升生理盐水续注；行心脏超声检查获取胸骨旁及心尖四腔心切面显像(图3)。

如图1～3所示，相对于目前临床常用的维生素B₆心腔造影法，本发明产生的二氧化碳微气泡细腻、丰富，造影效果更为明显。

实施例8：对比试验

试验分组如下：选取体重为2.1～2.4公斤的健康家兔14只，随机分为7组，每组2只，在心脏超声实时监护下经右颈静脉插管，制作为中央型房缺模型，彩色多普勒血流显像均证实房缺模型制作成功。分别经家兔耳缘静脉注射下述造影剂，注射总时间为30秒，然后以3毫升生理盐水续注，以观察产生的微气泡对房缺分流的显像效果。

第1组：本发明一：采用实施例1中的产气一号溶液与产气二号溶液，将产气一号溶液与产气二号溶液按体积比为2：1混合。

第2组：本发明二：采用实施例2中的产气一号溶液与产气二号溶液，将产气一号溶液与产气二号溶液按体积比为2：1混合。

第3组：本发明三：采用实施例3中的产气一号溶液与产气二号溶液，将产气一号溶液与产气二号溶液按体积比为2：1混合。

第4组：对比配比一：采用5％碳酸氢钠(PH=8.0)作为产气一号溶液，将5克维生素C加入注射用水中，定容100毫升，作为产气二号溶液(PH=2.5)，将产气一号溶液与产气二号溶液按体积比为2：1混合。

第5组：对比配比二：采用5％碳酸氢钠(PH=8.0)作为产气一号溶液，将4克维生素C加入注射用水中，定容100毫升，作为产气二号溶液(PH=2.7)，将产气一号溶液与产气二号溶液按体积比为2：1混合。

第6组：对比配比三：采用5％碳酸氢钠(PH=8.0)作为产气一号溶液，将6克维生素C加入注射用水中，定容100毫升，作为产气二号溶液(PH=2.4)，将产气一号溶液与产气二号溶液按体积比为2：1混合。

第7组：对比配比四：用2毫升二氧化碳气体静脉注射。

表3不同配比的微气泡产生及显像效果比较

表3表明，本发明一、二、三组有明显协同作用，相对比与对比配比1～3产生的造影气泡量最为丰富，对心腔的轮廓边界显现最为清晰，对房间隔缺损的显示最为明确。

Claims

1. 一种二氧化碳微泡超声心腔造影剂，其特征在于，由产气一号溶液和产气二号溶液组成，所述的产气一号溶液为pH为7.5～8.5的浓度为0.04～0.06g/ml的碳酸氢钠溶液，所述的产气二号溶液为pH为1.5～2.5的浓度为0.04～0.06g/ml的维生素C溶液；所述的维生素C溶液中含有0.0005～0.002 g/ml亚硫酸钠和0.00005～0.0002g/ml依地酸二钠。

2.如权利要求1所述的二氧化碳微泡超声心腔造影剂，其特征在于，所述的产气一号溶液为pH为8.0的浓度为0.05g/ml的碳酸氢钠溶液。

3.如权利要求1所述的二氧化碳微泡超声心腔造影剂，其特征在于，所述的维生素C溶液中含有0.001g/ml亚硫酸钠和0.0001g/ml依地酸二钠。

4.如权利要求1所述的二氧化碳微泡超声心腔造影剂，其特征在于，所述的产气一号溶液和产气二号溶液使用时以4：1～1：4的体积比混合。

5.如权利要求1所述的二氧化碳微泡超声心腔造影剂，其特征在于，所述的产气一号溶液和产气二号溶液使用时以2:1的体积比混合。