CN103620399B - 用做连接毛细管的毛细管组件 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种适用于相互连接分析测量装置的多个部件的毛细管组件，分析测量装置例如液相色谱仪或毛细管电泳装置。具体而言，本发明包括通过附加PEEK或钢护套和／或将管道嵌入注塑模制树脂、以使得管道不直接暴露于进行操作与控制的操作者而增强易碎管道。进一步的功能改进通过在树脂内加入附加组份来实现。因此得到多功能的、坚固的毛细管组件。

Description

用做连接毛细管的毛细管组件

技术领域

本发明涉及一种适用于相互连接分析测量装置的多个部件的毛细管组件，该分析测量装置例如液相色谱仪或毛细管电泳装置。

背景技术

在液相色谱(LC)系统中，通常使用连接毛细管和由毛细管形成的柱。

在液相色谱系统中，LC柱设置于注射器和LC检测器之间，以将样品中关注的一个或多个组份从各种干扰中分离，从而允许通过LC检测器检测所关注的这些组分。

毛细管LC是传统的液相色谱仪的微型版且其普及度在过去的数十年里快速增长。毛细管LC柱具有极低的溶剂消耗并且需要小体积的分析样品。纳米LC是赋予进一步微型化的色谱仪的名称，其中流速通常低于1,000nL/min，柱直径通常在75微米左右(内径)。类似于传统的液相色谱仪，纳米LC和毛细管LC也由微泵、毛细管柱、检测器和数据处理装置组成。毛细管柱对于系统是重要的因为其是分离过程发生的地方。

毛细管LC柱通过用二氧化硅介质(例如粘合二氧化硅颗粒，也被称作填充材料)填充毛细管柱来制造。不同类型的材料，例如熔融二氧化硅玻璃、不锈钢和高拉伸聚合物已经被用于毛细管柱。由于其独特特点，熔融二氧化硅玻璃毛细管最常用于制备毛细管LC柱。熔融二氧化硅毛细管柱具有小于1mm，典型的情况是小于0.25mm的内径。熔融二氧化硅毛细管柱坚固并能承受高填充压力。在制造过程中容易控制其柱尺寸，并且在填充中该柱不会变形。此外，熔融二氧化硅毛细管的壁光滑，这非常适于填充。

尽管熔融二氧化硅毛细管具有一些难以超越的优势，它们仍具有某些限制。最为重要的限制来源于制作熔融二氧化硅毛细管的玻璃材料的脆及易碎的特性。薄的熔融二氧化硅毛细管的易碎性使得填充、运输和处理变得困难。通常在熔融二氧化硅毛细管的外部涂覆一层聚酰亚胺用于保护。然而，如果聚酰亚胺层在制造或处理过程中受到甚至很小的刮擦，其将会失去其作用并且毛细管会仅仅由于轻微的触碰而破碎。

为避免对填充的毛细管LC柱的损害，有时会提供不锈钢防护层用于保护。尽管当前可使用的钢护套防止毛细管破碎，但是钢护套是刚性的，因此需要长的连接毛细管以在LC系统的检测器和注射器之间安装毛细管柱。这产生了不必要的额外的柱死体积，这降低了分离效率。此外，除填充工艺外还需要单独的组装工艺，这给毛细管LC柱生产增加了额外成本。

当将熔融二氧化硅玻璃柱牢固地连接至另一个部件时，通常需要套筒来收紧和固定位于毛细管柱端部的端部配件。在填充过程中，毛细管的一端通常由端部配件组件封闭并且另一端连接至储浆器。填充过程中在端部配件中使用柔性套筒，这是因为需要足够的紧固来封闭端部用于高压填充。套筒便于紧固并且补偿毛细管的尺寸，毛细管的尺寸对于端部配件而言太窄。如果紧固不足，填充压力迫使端部配件组件打开，而太大的紧固会损坏毛细管。

HPLC的一个特别应用是在蛋白质组学领域，即细胞或组织样品的全蛋白质补体的研究，其中在通过质谱分析检测之前由HPLC分离蛋白质(例如肽)的蛋白水解片段。由于在蛋白质组学实验中进行分析的样品通常非常复杂且只有很少的量，因此获得足够的灵敏度和分析速度常常是一个挑战。通过降低流动相的流速和使用纳米孔柱(即窄内径柱)来优化灵敏度。

尽管需要使用纳孔柱来优化分析灵敏度，然而确实产生了一定的复杂性，因为很难在故障安全模式下连接窄内径的管道；具有所需孔尺寸的管道只能由某些较小选择范围的易碎材料制作；使用的窄直径需要非常高的色谱压力以迫使液体以所需流速通过管道。

WO2009／147001A1公开了具有各种配件的集成分离柱。例如文件的附图1显示了一个实施例，其中集成柱(包括配件和电喷射针)嵌入塑料材料中。同时未公开易于连接至其它装置，例如泵，阀，分析装置等的套筒。在WO2009／147001A1中使用的配件包括放置和紧固套圈的护套(或管)；这种护套或金属管通常在分析化学中使用。然而，在WO2009／147001A1中包括柱、护套和套圈的整个组件被塑料材料覆盖，因此在不将覆盖套圈的塑料材料移除的情况下，护套不能连接至其它装置。由于WO2009／147001A1中表述的发明的最终目的是提供一种包括配件的集成分离柱，其中客户无法接近配件(被塑料材料覆盖)，因此WO2009／147001A1未提供通用毛细管。

因此，需要一种方便使用脆性柱材料的装置。

因此本发明的目的是提供一种在填充和处理过程中能够保护毛细管的装置，并且该装置减少易碎熔融二氧化硅毛细管的其他缺点。

本发明的另一个目的是提供用于分析测量技术的毛细管组件，所述毛细管组件具有小且大致恒定的内径，光滑的内壁，可以容易的方式装备端部配件，并且没有前述的缺点。

发明内容

本发明通过提供便于使用脆性柱材料的装置来解决上述问题。这包括通过添加钢或PEEK套筒和／或将脆性管道嵌入注塑模制树脂中、使得脆性管不直接暴露于进行操作与控制的操作者而增强脆性管。进一步的功能改进通过在树脂内加入附加组分来实现。因此得到多功能的坚固的毛细管组件。

如上所述，根据本发明的毛细管组件使用套筒，优选是钢或PEEK套筒，该套筒仅设置在毛细管的端部区域中。在毛细管没有套筒的区域中，毛细管涂覆了与毛细管直接接触的柔性塑料层。通过这种方式实现了附加的保护，以防止受到刮擦。

在本发明的优选实施例中，玻璃毛细管是熔融二氧化硅玻璃毛细管；然而，也可以使用其他材料，例如硼硅酸盐玻璃，薄壁聚合物和金属管道。

本发明基于一种方法，通过该方法，毛细管柱(例如二氧化硅玻璃毛细管柱)，或者连接毛细管管道及相随的端部套筒(用于通过配件与相邻液体导管连接)嵌入聚合物基体中。

根据本发明，本发明涉及一种用于制造毛细管组件的方法，所述毛细管组件优选是熔融二氧化硅组件，所述方法包括：

●将具有套筒的毛细管引入成形工具中，所述套筒覆盖毛细管的端部，所述套筒适于紧密配合毛细管的外径，以及

●在成形工具中将塑料材料(优选是弹性塑料材料)模制，从而将毛细管和套筒涂覆塑料材料；

其中，塑料材料涂覆毛细管和一部分套筒上，留下套筒的未涂覆区域，用于与其它装置连接。

本发明还提供一种毛细管组件，包括：

●毛细管，优选是熔融二氧化硅毛细管，具有第一端部和第二端部；

●覆盖毛细管端部的套筒，所述套筒适于紧密配合毛细管的外径；以及

●模制的塑料涂层，优选由弹性塑料材料制成，该涂层涂覆毛细管和套筒的一部分，留下套筒的未涂覆区域，用于与其它装置连接。

要强调的是模制的塑料涂层只涂覆毛细管和一部分套筒上，而不涂覆例如在WO2009／147001A1中的套圈或其它配件。因此，本发明的毛细管组件易于与和其连接的装置脱开，这与WO2009／147001A1中的集成装置相反，在该集成装置中，连接限制在从涂覆材料突出的特殊配件上。

塑化该部分可以由多种方式实现，优选通过将塑料材料加热超过软化温度，该软化温度使其进入软化范围并使之变软。在优选的实施例中，整个柱和配件被塑料材料围绕。模制部分可以是适于二氧化硅毛细管的形状和成型工具的形状的预成型部分。

模制部分的成型可以通过封闭成型工具和在预成型部分上施加压力来实现。可选地，可以通过封闭成型工具和加热成型工具以及塑料材料来实现。

在本发明的优选实施例中，模制部分的成型通过将熔融的塑料材料注入模具(毛细管和套筒位于模具中)中、以及使得熔融塑料嵌入这些部分并且冷却硬化以变得坚固来实现。可选地，模制部分可以通过在塑料材料上施加压力来成形，所述压力通过加热封闭的成形工具(包括塑料材料)而由塑料材料的热膨胀产生，可选地，通过在塑料材料上施加压力(通过封闭成型工具)，或有效地冷却塑料材料和／或成型工具来成形。另一可选实施例通过混合化学制品来实现，该化学制品随后在模具中聚合，从而嵌入具有套筒和其它相关部件的毛细管。

优选地，本发明的塑料材料是基于聚酰胺或聚亚安酯的热塑性的热熔粘接剂，例如在MacroMelt(HenkelKommanditgesellschaft)品牌下的市场上可得到的产品。这些包括与聚合物基体结合的至少一种可室温流动的可聚合的复合物，该聚合物基体以足够量存在，以使得组分在至少大约49℃的温度下不能流动。可聚合的复合物或组分可以从广泛的材料组中选择，包括厌氧菌，环氧衍生物，丙烯酸树脂，聚亚安酯，烯族复合物和其组合物。

附图说明

图1显示了本发明的熔融二氧化硅毛细管组件，该组件在每个端部都具有PEEK套筒，树脂覆盖毛细管的中间部分，包括每个套筒的中间端的大约三分之一。

图2显示了用于制造图1所示的毛细管组件的注塑模具。

图3显示了熔融二氧化硅卷绕件的预模制工艺。

图4显示了由如图3所示的工艺获得的产品。

图5显示了连续的模制工艺，其中比嵌入的管道所需长度短的模具可以被制作成端部开放性的。

图6显示了由熔融二氧化硅管道制造的柱，该柱与位于一端的电喷射发射器相配合，并且在加热丝和盘形元件旁卷绕，该盘形元件便于线圈成型。

图7显示了由图6所示的工艺获得的产品。

图8显示了模制过程，其中树脂进入套圈上和套圈内部。

具体实施方式

图1和2所示的装置包括具有套筒的二氧化硅毛细管。模制材料包括塑料材料，例如，热塑性材料，如MacroMelt^TM基的聚亚安酯和聚酰胺。塑料材料被选择用于通过包括模具的成型工具来成型。在一些实施例中，塑料材料可以被完全熔融并且随后冷却至环境温度。因此，塑料材料可以实现与毛细管和套筒的外表面的化学结合。

特别地，图1显示了外径为～360μm的、熔融的二氧化硅毛细管10，在该二氧化硅毛细管的各端都具有PEEK或钢套筒20和覆盖毛细管10中间部分的树脂30，包括每个套筒20的中心端的大约三分之一。图1的细节部A显示了树脂堆迭在套筒上。不管用于套筒的材料如何，典型的套筒尺寸是内径～375μm，长度大约3cm，外径为1／16”，这是用于HPLC管道和安装系统广泛使用的标准尺寸。

图2显示了用于制造图1的毛细管组件的注塑模具，其中PEEK(或钢)套筒20通过模具40紧密地保持在各端部，从而产生用于树脂30覆盖区段的良好限定的端点。

图3显示了具有套筒200的熔融二氧化硅100的卷绕件的预模制。模具400和其产生的产品示例性表示了如何将一段熔融二氧化硅管道100的一小部分在第一模制工艺中嵌入，以获得最终产品的特定所需形状，该所需形状仅仅通过两个或更多连续的模制步骤来获得其最终形状。图4显示了由两步模制工艺获得这种产品的例子，其中涂覆的塑料材料300覆盖了套筒200的一部分。

图5显示了“连续，，的模制工艺，其中比嵌入的管道1000所需长度短的模具可以通过临时插入圆筒形件而被制成为开放的，一旦树脂硬化就可以移除圆筒形件，此时模具移位，另一轮的树脂被注入直至到达套筒2000。模具4000可以成形为使得由两次连续注入的树脂3000堆迭(同心的)在一小段上，用于增加强度。

图6显示了由熔融二氧化硅管道制造的柱，该柱与位于一端的电喷射发射器相配合，并且在加热丝和盘形元件的旁边卷绕，该盘形元件便于线圈的成形。截面图B-B显示了所述组件的横截面图，其中部件2是实际的柱，部件3是加热丝的端部。细节部B显示了盘形元件1和柱2的5个绕组的横截面图，该柱2的绕组与加热元件3的五个绕组紧密相邻。树脂的边界表示为4。图7显示了嵌入的柱和加热丝的外部，电喷射发射器是位于组件的远端右手侧的部件。在这种情况下该柱以大约5cm的直径卷绕，并且被嵌入环状的树脂形状中。也可以选用其它直径和非圆形轨迹和其它形状。柱和加热金属线的绕组的数量可以从1个至几百个，并且两种材料可以有不同数量的绕组。

图8显示了如何实现模制，其中树脂30到达套圈50上和内部，从而在注塑模制工艺期间将该部件相对于套筒／管道10／20组件的端部锁定在明确限定的位置。参考数字与图2中的数字相同。

根据本发明，提供了用于HPLC应用的装置和技术。仅作为示例，本发明被应用于高压液相色谱工艺。但是应该认识到本发明具有更广泛的应用范围。

实施例可以包括以下内容的一个或多个：围绕HPLC柱的部件，其具有端部配件，所述配件在用于成型或用于形成集成柱的形状以及用于固定套筒(及最终的端部配件)的成型工具中塑化和模制。模制部件包括塑料材料。有利的是，这一技术能够密封和定位套筒和柱。有利的是，成型工具可以使柱成型为具有良好的尺寸稳定性和高再现性的所需形状。此外，例如通过精确地调整工艺参数如成型工具内的温度和滞留时间可以保持和维持紧公差。

模制部件可以实现为预成型部件，其中预成型部件的形状适应于柱／毛细管和套筒／配件的形状以及成型工具的形状。预成型模制部件可以通过将塑料材料加热至软化温度上或超过软化温度、并且使之进入软化范围用于使其软化和柔顺而塑化。有利的是，塑化的塑料材料能够均匀地成型至柱和配件的外表面。这使得横过表面进行均匀的力分布，除此以外，可以减少成型后的机械应力。

在实施例中，预定型的模制部件可以包括两个或更多组成部件，其中所述组成部件相互连接。

最为有利的是，模制部件可以通过将熔融的塑料材料注入模具中并且允许其冷却至一温度而实现，在该温度时，塑料材料形成稳定的固体，根据所选择的塑料材料的化学成分该固体可以为柔性的或完全刚性

现有技术与本发明进行比较的示例

现有技术

与标准的HPLC设计相比，UHPLC(超高压力范围HPLC)被设计成通过例如在泵上使用更强的马达和更强的阀和阀内的组件以及其它有效部件产生更高的背压。尽管这些部件可以由现有材料中谨慎小心的制作，当前最多的限流元件是以高于5000的压力承载溶剂的管路。对于低流动色谱系统，即低于5毫升／分钟的流速，标准LC管道的外径通常是三个标准尺寸中的一个：360μm，1／32"和1／16"。内径趋向于从5μm至300μm的范围，但是360μm外径和超过200μm内径的任何尺寸组合将具有非常薄的壁厚并且对于通常的使用和处理来说太脆弱。

用于LC管道的材料通常是下述之一：钢(316)、熔融的二氧化硅玻璃或者PEEK。较新类型的管道结合这些材料的两种，以获得与每种材料相关的选择优点。不幸的是，不论是单独还是混合使用材料，市场上各种现有的管道都具有在超高压力下在纳流LC中阻碍其坚固(robust)使用的严重缺陷。

例如：

-有1／16"的外径和非常窄的内径(接近10μm)的PEEK管道能够承受高达10,000PSI的压力但通常不具有有机溶剂。例如乙腈常常在色谱法中使用，并且在高于大约3000psi的压力下对PEEK管道造成严重的损害。

-PEEKsil管道包括熔融二氧化硅玻璃内芯(实质上内衬)以及PEEK外层。PEEKsil管道具有高达12,500PSI的压力，比简易PEEK管道高大约50％，并且PEEKsil能更好地承受趋于分解PEEK的宽范围的有机溶剂。然而，PEEKsil不能被制造成内径低于25μm，并且似乎PEEKsil的内径通常在一段管道上呈现出相当明显的变化。也就是说，一根公称上应具有25μm内径的管道在管道的不同位置可能在50μm至10μm变化。这种不均匀的尺寸导致比均匀内径的管道明显更高的流动限制，以及由LC的流动相中的颗粒物质引起的堵塞风险也会增加好几倍。使用PEEKsil的另一个复杂的情况是内部玻璃内衬可能破裂，并且在套圈被紧固在接头和配件的位置和靠近该位置处脱落小碎片。这些小碎片随后可能堵塞通过管道的流体流或通过刮擦表面而损坏阀和其它有效元件。市场上有很多套圈被设计成用于克服损坏管道端部的问题，但是还没有套圈已经完全解决这一难题。

-不锈钢就其承受的压力来说非常坚固，并且通过使用各种套圈和螺母，其通常很容易获得与接头和其它配件的防漏连接。同时钢管还可以承受实际上各种有机溶剂。然而，当外径是两个标准1／32"和1／16"之一时，钢管不能制作为内径低于125μm，通常下限实际上是250μm。如果需要更窄内径的管道，则外径也必须减小，此时管道会变脆。使用钢管的另一个复杂情况是酸化缓冲液会在钢管内造成腐蚀和盐形成。另一复杂情况是一些分析物，例如磷酸化多肽容易与钢表面的铁离子反应并且吸收，分解或者以其他方式从样品上消失。

-不锈钢管道可由玻璃内衬构成(例如来自www.SigmaAldrich.com的目录号为24951)，其减弱钢的化学反应问题，但是无法获得内径在250μm以下的管道。

-用于色谱目的的熔融二氧化硅玻璃管道由玻璃制造，其中，外部覆盖一层聚酰亚胺，其厚度通常在8μm至20μm。没有聚合物涂层的熔融二氧化硅管道非常脆，甚至在小心的处理和仅暴露于中等压力下就会破裂；因此不能用作高压流送管。另一方面涂层的熔融二氧化硅管道非常柔软，能够承受很大的弯曲(例如360μm外径的管可以在直径4cm的圈中卷绕而不会破裂)。已有研究报道涂敷聚酰亚胺的熔融二氧化硅管道用于在高达200,000PSI下传输液体，即当前UHPLC设备可达到的压力上限的十倍。换句话说，涂层的熔融二氧化硅既柔软又坚固。然而，仅仅当涂层完全完好无损的情况下管道是这样的，通常的看法是甚至在中等压力或应变下聚酰亚胺涂层中即使轻微的刮擦也将引起熔融二氧化硅管道的破裂。

因此，尽管存在用于毛细管和纳流色谱法的多种类型的管道，然而在机械和物理鲁棒性、化学惰性或内径选择方面，这些现有材料或材料组合还没有给出令人满意的解决方案。

本发明

本发明描述了提供大大改进的毛细管管道和柱产品的方法和装置。在优选实施例中，新管道是包含熔融二氧化硅玻璃管道内芯的装配产品，该玻璃管道内芯涂覆有最常用的聚酰亚胺。从管道卷切下管道的所需长度，各端由同心聚合物管或钢管覆盖(即装套筒)，该同心聚合物管或钢管与内管紧密配合。也就是熔融二氧化硅管道的外径比套筒的内径小几微米。接着熔融二氧化硅管道的未覆盖套筒的部分通过注塑模制(在模具中)嵌入聚合物树脂中，该聚合物树脂随后硬化以形成围绕熔融二氧化硅的保护外层。树脂还可以在一端或两端覆盖套筒的一部分，有利的是在树脂嵌入的体积中包括附加的组分，从而提供完整组件的附加功能。

熔融二氧化硅管道的内径可以获得为多种尺寸，而外径符合多种标准尺寸中的一种。在优选实施例中，熔融二氧化硅管道的外径大约为360μm，可以得到该尺寸的套筒。这些套筒通常具有大约1／32"或1／16"的外径，这也是在色谱法领域中使用的连接器和配件的标准尺寸。在优选实施例中套筒可以由全氟聚合物、钢或PEEK制成。套筒的通常长度是在大约2cm至5em的范围。

用于注塑模制的树脂可以具有多种化学成分。在优选实施例中，基于聚亚安酯的热熔性树脂(来自Henkel的MaeroMelt)用于产生一种坚固的但是在某种程度上柔软的材料，所述材料与熔融二氧化硅管道的聚酰亚胺层较好的粘结，并且也与套筒的外表面粘结。

对于根据此处描述制造的树脂嵌入的熔融二氧化硅管道，已经发现相比现有技术的几个优点，包括：

当嵌入树脂中时，熔融二氧化硅在玻璃的内径小于150μm时耐压高达大约20,000psi。由于保护性树脂层，聚酰亚胺层不会被擦伤，因此甚至当在压力下处理和弯曲时，该组件是坚固的。

套筒和套圈能够相对于液体传输管紧密配合，从而便于形成防漏组件，该防漏组件具有HPLC系统的配件和其它有效部件。

Claims (13)

1.一种用于制造毛细管组件(10)的方法，所述方法包括：

●将毛细管(10)及套筒(20)引入成型工具中，所述套筒覆盖毛细管的端部，所述套筒(20)适于与毛细管(10)的外径紧密配合，并且

●在成型工具(40)中模制塑料材料(30)，由此用塑料材料(30)涂覆毛细管(10)和套筒(20)；其中，塑料材料(30)只涂覆套筒(20)的一部分和毛细管(10)，从而留下套筒(20)的未涂覆的区域。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，套筒(20)由PEEK或钢制成或由两个同心套筒的组合制成，在两个同心套筒的组合中，较小的PEEK内部套筒被插入较大的钢套筒的内部。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，通过将塑料材料(30)加热超过软化温度来实现对塑料材料(30)的模制，所述软化温度用于使所述塑料材料进入软化范围并且使其变软。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述塑料材料(30)被实现为适应毛细管(10)的形状和/或成型工具(40)的形状的预成型部分。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述毛细管组件是熔融的二氧化硅组件。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述塑料材料是弹性塑料材料。

7.一种毛细管组件，包括：

●毛细管(10)，所述毛细管具有第一端和第二端；

●覆盖毛细管的端部的套筒(20)，所述套筒(20)适于与毛细管(10)的外径紧密配合；和

●模制的塑料涂层(30)，所述塑料涂层只涂覆套筒(20)的一部分和毛细管(10)，从而留下套筒(20)的未涂覆的区域。

8.根据权利要求7所述的毛细管组件，其中，套筒(20)由PEEK或PEEK衍生物、钢、或钢和PEEK的组合制成，其中较小的PEEK套筒被插入较大的钢套筒的内部。

9.根据权利要求7所述的毛细管组件，其中，所述毛细管组件具有与对应部件相配的外部形状，以方便所述毛细管组件随后安装在分析测量仪器中和与分析测量仪器一起使用。

10.根据权利要求7所述的毛细管组件，其中，所述毛细管(10)充装有固定相的树脂，所述固定相的树脂为色谱材料，使得所述毛细管组件成为色谱柱。

11.根据权利要求10所述的毛细管组件，其中，加热元件与色谱柱一起被嵌入。

12.根据权利要求7或8所述的毛细管组件，其中，所述毛细管为熔融的二氧化硅毛细管。

13.根据权利要求7或8所述的毛细管组件，其中，所述塑料涂层来自弹性塑料材料。