CN103601676A - 高对映选择性n-乙酰基-2-取代-2,3-二氢-4-喹啉酮类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
高对映选择性N-乙酰基-2-取代-2,3-二氢-4-喹啉酮类化合物的合成方法，原料为1-芳基-3-芳基或烷基-2,3-不饱和酮，在0.2当量奎宁衍生的硫脲类化合物有机小分子催化剂的作用下，经（1）式所示分子内6-endo-trig氮杂迈克尔加成反应4天后，经分离提纯得到N-乙酰基-2-取代-2,3-二氢-4-喹啉酮类物质，奎宁衍生的硫脲类化合物有机小分子催化剂结构如下所示：其中，R1为溴原子或氢原子，R2为芳基或烷基，R3为对甲苯磺酰基(Ts)或乙酰基(Ac)。与现有制备方法比较，本方法原料制备简单，得到的产物对映选择性高的多，该类产物具有很好的抗肿瘤药物和抗菌药物方面的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种N-乙酰基-2-取代-2,3-二氢-4-喹啉酮类化合物的合成方法。
背景技术
2-取代-2,3-二氢-4-喹啉酮类化合物（dihydroquinolinones，也名为Azaflavanones）是一类含氮苯并喹啉酮类结构，具有抗肿瘤活性(Zhang,S.-X et al.J.Med.Chem.2000,43,167)和抗疟疾活性(Patti,A.et al.J.Organomet.Chem.2012,716,216)，可作为跨物种的microRNA抑制剂（Srivari Chandrasekhar et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.22,2012,645–648），而且还是合成许多有重要生物活性天然产物的关键中间体(Ma,D.et al.J.Org.Chem.2003,68,442)。
由于这类结构骨架具有重要的生物活性，吸引了广大药物化学和合成化学工作者的研究兴趣，尝试通过发展合理的化学合成路线，一方面可以获得大量的苯并二氢-4-喹啉酮类化合物，可以弥补天然资源的不足，另一方面为解决化学生物学问题（诸如结构与活性关系，生物学作用机制）提供帮助。
目前化学合成2,3-二氢-4-喹啉酮的方法主要有两类，第一类是有机金属试剂对4-喹啉酮的不对称1,4-加成反应；第二类是邻氨基芳基亚甲基β-酮酯的分子内不对称氮杂迈克尔加成反应。第一类方法只能制备2-芳基-2,3-二氢-4-喹啉酮类化合物，不能制得2-烷基-2,3-二氢-4-喹啉酮类化合物；第二类方法必须在底物引入酯基，得到产物后再脱除，这不符合当前的步骤和原子经济性要求。最近，Rueping等报道了一种布伦斯特酸催化的氨基查尔酮衍生物分子内不对称aza-Michael加成反应(Rueping,M.;Moreth,S.A.;Bolte,M.Z.Naturforsch.(B)2012,67,1021)，可以合成2-芳基-2,3-二氢-4-喹啉酮，但ee值只有49-63%，而且也不能得到2-烷基-2,3-二氢-4-喹啉酮类化合物。
R为芳基，M为Zn或B。
发明内容
解决的技术问题：本发明提供一种合成N-乙酰基-2-取代-2,3-二氢-4-喹啉酮类化合物的方法，反应产物对映选择性高。
技术方案：一种高对映选择性N-乙酰基-2-取代-2,3-二氢-4-喹啉酮类化合物的合成方法，原料为1-芳基-3-芳基或烷基-2,3-不饱和酮，在0.2当量奎宁衍生的硫脲有机小分子催化剂和0.6当量苯甲酸的共同作用，以甲苯为溶剂，经（1）式所示分子内6-endo-trig氮杂迈克尔加成反应2天后，经分离提纯得到N-乙酰基-2-取代-2,3-二氢-4-喹啉酮类物质，奎宁衍生的硫脲类化合物有机小分子催化剂结构如下所示：
其中，R1为溴原子或氢原子，R2为苯基，4-甲基苯基，联苯基，2-萘基，4-氯苯基，4-甲氧基苯基，4-溴苯基，4-三氟甲基苯，3-甲氧基苯基，3-溴苯基，2-溴苯基，2-噻吩基，2-苯乙烯基或者甲基，R3为乙酰基(Ac)。
分子内6-endo-trig氮杂迈克尔加成反应在甲苯溶剂中进行，反应温度为90℃，反应时间2天。
所述分离提纯方法为柱层析。
所述的反应底物1-芳基-3-芳基（或烷基）-2,3-不饱和酮(Ⅲ)或(Ⅳ)是由已知反应得到，如：由邻氨基苯乙酮I和芳香醛进行如（2）式所示Adol反应和酰化反应后提纯得到，或如（3）式所示由邻氨基苯乙酮经溴化再制成Vittig试剂，然后进行Vittig反应后提纯得到。
其中R1为溴或氢原子，R2为芳基或苯乙烯基，R3为甲基。
(2)式所示Adol反应和酰化反应产物可以是：1-(2-N-乙酰基-氨基苯基)-3-苯基-2,3-不饱和丙酮(Ⅲa)、1-(2-N-乙酰基-氨基苯基)-3-(4-甲基苯基)-2,3-不饱和丙酮(Ⅲb)、1-(2-N-乙酰基-氨基苯基)-3-联苯基-2,3-不饱和丙酮(Ⅲc)、1-(2-N-乙酰基-氨基苯基)-3-(2-萘基)-2,3-不饱和丙酮(Ⅲd)、1-(2-N-乙酰基-氨基苯基）-3-(4-氯苯基)-2,3-不饱和丙酮(Ⅲe)、1-(2-N-乙酰基-氨基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2,3-不饱和丙酮(Ⅲf)、1-(2-N-乙酰基-氨基苯基)-3-(4-溴苯基)-2,3-不饱和丙酮(Ⅲg)、1-(2-N-乙酰基-氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-2,3-不饱和丙酮(Ⅲh)、1-(2-N-乙酰基-氨基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-2,3-不饱和丙酮(Ⅲi)、1-(2-N-乙酰基-氨基苯基)-3-(3-溴苯基)-2,3-不饱和丙酮(Ⅲj)、1-(2-N-乙酰基-氨基苯基)-3-(2-溴苯基)-2,3-不饱和丙酮(Ⅲk)、1-(2-N-乙酰基-氨基苯基）-3-(2-噻吩基)-2,3-不饱和丙酮(Ⅲl)、1-(2-N-乙酰基-氨基苯基)-3-苯乙烯基-2,3-不饱和丙酮(Ⅲm)、1-(2-N-乙酰基-氨基-5-溴苯基)-3-(4-甲基苯基)-2,3-不饱和丙酮(Ⅲn)。
（3）式所示反应产物可以是1-(2-N-乙酰基-氨基苯基)-3-甲基-2,3-不饱和丙酮(Ⅳo)。
氮杂迈克尔加成反应产物可以是：N-乙酰基-2-苯基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴa)、N-乙酰基-2-(4-甲基苯基)-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴb)、N-乙酰基-2-联苯基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴc)、N-乙酰基-2-萘基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴd)、N-乙酰基-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴe)、N-乙酰基-2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴf)、N-乙酰基-2-(4-溴苯基)-2,3-二氢-4喹啉-酮(Ⅴg)、N-乙酰基-2-(4-三氟甲基苯基)-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴh)、N-乙酰基-2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴi)、N-乙酰基-2-(3-溴苯基)-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴj)、N-乙酰基-2-(2-溴苯基)-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴk)、N-乙酰基-2-(2-噻吩基)-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴl)、N-乙酰基-2-苯乙烯基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴm)、N-乙酰基-2-苯基-6-溴-2,3-二氢--4-喹啉酮(Ⅴn)、N-乙酰基-2-甲基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴo)。
有益效果：本发明运用有机小分子催化剂（奎宁衍生的硫脲）催化1-芳基-3-芳基（或烷基）-2,3-不饱和丙酮进行分子内6-endo-trig氮杂迈克尔加成反应，实现高对映选择性N-乙酰基-2-取代-2,3-二氢-4-喹啉酮类化合物的合成，与现有制备方法比较，本方法原料制备简单，得到的产物对映选择性高的多，该类产物具有很好的抗肿瘤药物和抗菌药物方面的用途(Y.Xia,Z.-Y.Yang,P.Xia,K.F.Bastow,Y.Tachibana,S.-C.Kuo,E.Hamel,T.Hackl,K.-H.Lee,J.Med.Chem.1998,41,1155)，可作为跨物种的microRNA抑制剂，而且还是合成许多有重要生物活性天然产物的关键中间体。
具体实施方式
实施例1：N-乙酰基-2-苯基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴa)的合成
反应瓶中加入1-(2-N-乙酰基氨基苯基)-3-苯基-2,3-不饱和丙酮0.1mmol，奎宁衍生的硫脲0.02mmol（如技术方案部分所示的催化剂结构式），苯甲酸0.06mmol和甲苯1mL，90℃搅拌48小时，反应后柱层析提纯制得N-乙酰基-2-苯基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴa)，产率为84%，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.91(m,1H),7.48–7.44(m,1H),7.22–7.13(m,7H),6.47(s,1H),3.37(dd,J=18.0,1.6Hz,1H),3.25(dd,J=18.0,5.6Hz,1H),2.43(s,3H)。该物质具有较强的抗多种癌细胞活性(Y.Xia,Z.-Y.Yang,P.Xia,K.F.Bastow,Y.Tachibana,S.-C.Kuo,E.Hamel,T.Hackl,K.-H.Lee,J.Med.Chem.1998,41,1155)。
实施例2：N-乙酰基-2-(4-甲基苯基)-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴb)的合成
反应条件和提纯步骤如实施例1中N-乙酰基-2-苯基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴa)，由原料1-(2-N-乙酰基-氨基苯基)-3-(4-甲基苯基)-2,3-不饱和丙酮(Ⅲb)合成目标产物Ⅴb，产率为77%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J=6.8Hz,1H),7.48–7.44(m,1H),7.29(br,1H),7.187.14(m,1H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),6.42(s,1H),3.34(dd,J=18,1.7Hz,1H),3.22(dd,J=18,5.8Hz,1H),2.42(s,1H),2.21(s,1H)。
实施例3：N-乙酰基-2-联苯基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴc)的合成
反应条件和提纯步骤如实施例1中N-乙酰基-2-苯基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴa)，由原料1-(2-N-乙酰基-氨基苯基)-3-联苯基-2,3-不饱和丙酮(Ⅲc)合成目标产物(Ⅴc)，产率为77%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.50–7.16(m,12H),6.51(s,1H),3.40(dd,J=18.0,1.6Hz,1H),3.27(dd,J=18.0,6.0Hz,1H),2.45(s,3H)。
实施例4：N-乙酰基-2-萘基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴd)的合成
反应条件和提纯步骤如实施例1中N-乙酰基-2-苯基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴa)，由原料1-(2-N-乙酰基-氨基苯基)-3-(2-萘基)-2,3-不饱和丙酮(Ⅲd)合成目标产物Ⅴd,产率为67%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99–7.87(m,1H),7.78–7.63(m,3H),7.54(s,1H),7.39(ddd,J=10.3,8.1,2.8Hz,4H),7.26(brs,1H),7.12(t,J=7.8Hz,1H),6.66(s,1H),3.53(dd,J=18.0,1.6Hz,1H),3.32(dd,J=18.0,5.6Hz,1H),2.47(s,3H)。
实施例5：N-乙酰基-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴe)的合成
反应条件和提纯步骤如实施例1中N-乙酰基-2-苯基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴa)，由原料1-(2-N-乙酰基-氨基苯基）-3-(4-氯苯基)-2,3-不饱和丙酮(Ⅲe)合成目标产物Ⅴe,产率为78%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.53–7.43(m,1H),7.27–7.14(m,4H),7.11(d,J=8.6Hz,2H),6.47(s,1H),3.32(dd,J=18.0,2.4Hz,1H),3.24(dd,J=18.0,5.6Hz,1H),2.43(s,3H)。
实施例6：N-乙酰基-2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴf)的合成
反应条件和提纯步骤如实施例1中N-乙酰基-2-苯基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴa)，由原料1-(2-N-乙酰基-氨基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2,3-不饱和丙酮(Ⅲf)合成目标产物Ⅴf,产率为75%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.48–7.44(m,1H),7.26(brs,1H),7.19–7.15(m,1H),7.10-7.07(m,2H),6.74–6.70(m,2H),6.42(s,1H),3.70(s,3H),3.32(dd,J=18.0,2.0Hz,1H),3.22(dd,J=18.0,5.7Hz,1H),2.42(s,3H)。
实施例7：N-乙酰基-2-(4-溴苯基)-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴg)的合成
反应条件和提纯步骤如实施例1中N-乙酰基-2-苯基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴa)，由原料1-(2-N-乙酰基-氨基苯基)-3-(4-溴苯基)-2,3-不饱和丙酮(Ⅲg)合成目标产物Ⅴg,产率为79%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J=7.6Hz,1H),7.48(m,1H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.21-7.18(m,2H),7.05(d,J=8.4Hz,2H),6.46(s,1H),3.31(dd,J=18.0,1.6Hz,1H),3.23(dd,J=18.0,5.6Hz,1H),2.42(s,3H)。
实施例8：N-乙酰基-2-(4-三氟甲基苯基)-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴh)的合成
反应条件和提纯步骤如实施例1中N-乙酰基-2-苯基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴa)，由原料1-(2-N-乙酰基-氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-2,3-不饱和丙酮(Ⅲh)合成目标产物Ⅴh,产率为83%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.54–7.43(m,3H),7.31(d,J=8.2Hz,2H),7.28–7.15(m,2H),6.56(s,1H),3.38(dd,J=18.1,2.0Hz,1H),3.29(dd,J=18.1,5.7Hz,1H),2.44(s,3H)。
实施例9：N-乙酰基-2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴi)的合成
反应条件和提纯步骤如实施例1中N-乙酰基-2-苯基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴa)，由原料1-(2-N-乙酰基-氨基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-2,3-不饱和丙酮(Ⅲi)合成目标产物Ⅴi,产率为79%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J=7.6Hz,1H),7.47(t,J=7.2Hz,1H),7.30(brs,1H),7.14(dt,J=23.2,7.8Hz,2H),6.75–6.67(m,3H),6.42(s,1H),3.69(s,3H),3.35(dd,J=17.9,1.6Hz,1H),3.23(dd,J=18.0,5.8Hz,1H),2.42(s,3H)。
实施例10：N-乙酰基-2-(3-溴苯基)-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴj)的合成
反应条件和提纯步骤如实施例1中N-乙酰基-2-苯基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴa)，由原料1-(2-N-乙酰基-氨基苯基)-3-(3-溴苯基)-2,3-不饱和丙酮(Ⅲj)合成目标产物Ⅴj,产率为80%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95-7.93(m,1.4Hz,1H),7.52–7.48(m,1H),7.35(s,1H),7.29-7.18(m,3H),7.10–7.04(m,2H),6.48(s,1H),3.28(qd,J=18.0,3.9Hz,2H),2.43(s,3H)。
实施例11：N-乙酰基-2-(2-溴苯基)-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴk)的合成
反应条件和提纯步骤如实施例1中N-乙酰基-2-苯基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴa)，由原料1-(2-N-乙酰基-氨基苯基)-3-(2-溴苯基)-2,3-不饱和丙酮(Ⅲk)合成目标产物Ⅴk,产率为83%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J=7.7Hz,1H),7.56–7.52(m,3H),7.27-7.22(m,1H),7.087–7.02(m,2H),6.91–6.89(m,1H),6.43(s,1H),3.33(dd,J=18.0,6.1Hz,1H),3.26(dd,J=18.0,2.0Hz,1H),2.34(s,3H)。
实施例12：N-乙酰基-2-(2-噻吩基)-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴl)的合成
反应条件和提纯步骤如实施例1中N-乙酰基-2-苯基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴa)，由原料1-(2-N-乙酰基-氨基苯基）-3-(2-噻吩基)-2,3-不饱和丙酮(Ⅲl)合成目标产物Ⅴl,产率为67%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.53–7.48(m,1H),7.28(d,J=13.8Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),7.11–7.10(m,1H),6.78(t,J=3.6Hz,2H),6.61(s,1H),3.28–3.26(m,2H),2.43(s,1H)。
实施例13：N-乙酰基-2-苯乙烯基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴm)的合成
反应条件和提纯步骤如实施例1中N-乙酰基-2-苯乙烯基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴa)，由原料1-(2-N-乙酰基-氨基苯基)-3-苯乙烯基-2,3-不饱和丙酮(Ⅲm)合成目标产物Ⅴm,产率为62%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.58-7.53(m,1H),7.41(brs,1H),7.27-7.19(m,6H),6.47(dd,J=16.2,1.5Hz,1H),6.08(dd,J=16.0,5.1Hz,1H),5.98(s,1H),3.16(dd,J=17.9,5.8Hz,1H),3.00(dd,J=17.9,1.8Hz,1H),2.41(s,3H)。
实施例14：N-乙酰基-6-溴-2-苯基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴn)
反应条件和提纯步骤如实施例1中N-乙酰基-2-苯基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴa)，由原料1-(2-N-乙酰基-氨基-5-溴苯基)-3-(4-甲基苯基)-2,3-不饱和丙酮(Ⅲn)合成目标产物Ⅴn,产率为53%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J=2.4Hz,1H),7.55(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.37–7.11(m,6H),6.37(s,1H),3.39(dd,J=18.0,1.6Hz,1H),3.23(dd,J=18.0,5.6Hz,1H),2.43(s,3H)。
实施例15：N-乙酰基-2-甲基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴo)的合成
反应条件和提纯步骤如实施例1中N-乙酰基-2-苯基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴa)，由原料1-(2-N-乙酰基-氨基苯基)-3-甲基-2,3-不饱和丙酮(Ⅳo)合成目标产物Ⅴo,产率为77%。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.02(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.60–7.54(m,1H),7.39(brs,1H),7.30-7.25(m,1H),5.36(s,1H),3.02(dd,J=17.9,5.9Hz,1H),2.60(dd,J=17.9,1.5Hz,1H),2.34(s,3H),1.21(d,J=7.0Hz,3H)。
实施例16（对比）：N-乙酰基-2-苯基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴa)
反应瓶中加入1-(2-N-乙酰基氨基苯基)-3-苯基-2,3-不饱和丙酮0.1mmol,奎宁衍生的硫脲0.02mmol,苯甲酸0.06mmol和甲苯1mL，60℃搅拌48小时，反应后柱层析提纯制得N-乙酰基-2-苯基-2,3-二氢-4-喹啉酮(Ⅴa)，产率仅为40%。
Claims (3)
1.一种高对映选择性N-乙酰基-2-取代-2,3-二氢-4-喹啉酮类化合物的合成方法，其特征在于，原料为1-芳基-3-芳基或烷基-2,3-不饱和酮，在0.2当量奎宁衍生的硫脲有机小分子催化剂和0.6当量苯甲酸的共同作用，以甲苯为溶剂，经（1）式所示分子内6-endo-trig氮杂迈克尔加成反应2天后，经分离提纯得到N-乙酰基-2-取代-2,3-二氢-4-喹啉酮类物质，奎宁衍生的硫脲类化合物有机小分子催化剂结构如下所示：
其中，R1为溴原子或氢原子，R2为苯基，4-甲基苯基，联苯基，2-萘基，4-氯苯基，4-甲氧基苯基，4-溴苯基，4-三氟甲基苯，3-甲氧基苯基，3-溴苯基，2-溴苯基，2-噻吩基，2-苯乙烯基或者甲基，R3为乙酰基(Ac)。
2.如权利要求1所述高对映选择性N-乙酰基-2-取代-2,3-二氢-4-喹啉酮类化合物的合成方法，其特征在于，分子内6-endo-trig氮杂迈克尔加成反应在甲苯溶剂中进行，反应温度为90℃，反应时间2天。
3.如权利要求1或2所述高对映选择性N-乙酰基-2-取代-2,3-二氢-4-喹啉酮类化合物的合成方法，其特征在于所述分离提纯方法为柱层析。
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