CN103554118A - 四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物及其应用 - Google Patents
四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103554118A CN103554118A CN201310482798.3A CN201310482798A CN103554118A CN 103554118 A CN103554118 A CN 103554118A CN 201310482798 A CN201310482798 A CN 201310482798A CN 103554118 A CN103554118 A CN 103554118A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tetrahydrofuran
- 400mhz
- tms
- cdcl
- nmr
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- -1 polycyclic compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 16
- SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triacetate Chemical compound [Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract description 10
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 238000006043 Intramolecular Michael addition reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 25
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 20
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N Pseudoisatin Natural products C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 229920003026 Acene Polymers 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 6
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000899330 Homo sapiens Histone deacetylase 6 Proteins 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100022537 Histone deacetylase 6 Human genes 0.000 description 3
- WWGBHDIHIVGYLZ-UHFFFAOYSA-N N-[4-[3-[[[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]amino]-oxomethyl]-5-isoxazolyl]phenyl]carbamic acid tert-butyl ester Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)=NO1 WWGBHDIHIVGYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- SUTRDULVNIPNLW-SFHVURJKSA-N tert-butyl n-[(2s)-6-acetamido-1-[(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamate Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CCCCNC(=O)C)=CC=C21 SUTRDULVNIPNLW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- 108010023925 Histone Deacetylase 6 Proteins 0.000 description 2
- 102000011427 Histone Deacetylase 6 Human genes 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005206 1,2-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- QBCDBWLSKXWSCZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dioxoindole-1-diazonium Chemical compound N1(C(=O)C(=O)C2=CC=CC=C12)[N+]#N QBCDBWLSKXWSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001072256 Boraginaceae Species 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 241000898887 Cordia goetzei Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 description 1
- CIKFJOWUYBJGQU-UHFFFAOYSA-N O1CCCC2=CC=CC=C12.O1CCCC1 Chemical group O1CCCC2=CC=CC=C12.O1CCCC1 CIKFJOWUYBJGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010958 [3+2] cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- MNEGKPMTQIIULQ-UHFFFAOYSA-N cordigol Natural products Oc1ccc(cc1)C1OC2C(C1C(=O)c1ccc(O)cc1O)C(Oc1cc(O)cc(O)c21)c1ccc(O)cc1 MNEGKPMTQIIULQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006195 histone acetylation Effects 0.000 description 1
- 102000054908 human HDAC6 Human genes 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N nitrocyclohexatriene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C=C[CH]1 ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001623 nucleosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O oxonium Chemical compound [OH3+] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/20—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种如式(I)所示的四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物，其是通过将靛红重氮、邻位取代苯甲醛和苯基硝基烯在醋酸铑的催化下，经过【3+2】环加成构建多取代四氢呋喃环中间体，加碱后通过分子内麦克尔加成进一步关环合成制备得到的。本发明化合物对组蛋白去乙酰化酶具有很好的抑制活性。
Description
技术领域
本发明属于药物合成化学技术领域，涉及一种四氢呋喃并苯并二氢吡喃的多环化合物。
背景技术
四氢呋喃并苯并二氢吡喃环是一类具有特殊药用化合物的重要骨架结构，经常被发现存在于黄酮类，儿茶酚类，紫檀素类天然产物中。例如Cordigol是Hostettmann课题组于1988年首次从名为Cordia goetzei Guerke的一种紫草科植物的皮茎中分离得到的(Org.Lett.，2010，12，5；Tetrahedron Lett.1998，39，141)，并发现其具有很好的抗菌活性。因此，发展新的四氢呋喃并苯并二氢吡喃环是具有重要意义的。
2010年Spivey课题组报道了氧鎓参与的Prins环化的方法来构建四氢呋喃并苯并二氢吡喃环，但是要在-78℃下进行，条件要求很苛刻(Org.Lett.，2010，12，5)。2012年Reddy课题组同样报道了通过分子内Prins环化构建的四氢呋喃并苯并二氢吡喃环，但是化学选择性并不是很好，而且反应时间很长(Org.Biomol.Chem.，2012，10，1349-1358)。
发明内容
本发明提出一种新的如式(I)所示的四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物，其结构如以下式(I)所示：
式(I)中，R1为氢，5-甲基；5-氟，6-氟，6-氯等，R2为甲基，乙酰基，苄基等；R3为5-氟，5-氯，5-溴，4-二乙胺基，5-叔丁基，5-甲氧基，3-甲氧基等；R4为苯基，2-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3-氯苯基，4-溴苯基，4-硝基苯基等。
本发明式(I)所示的四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物，其制备方法的反应式如以下式(Ⅱ)所示：
式(Ⅱ)中，R1为氢，5-甲基；5-氟，6-氟，6-氯等，R2为甲基，乙酰基，苄基等；R3为5-氟，5-氯，5-溴，4-二乙胺基，苯基，5-叔丁基，5-甲氧基，3-甲氧基等；R4为苯基，2-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3-氯苯基，4-溴苯基，4-硝基苯基等。
其中，所述靛红重氮、醛、硝基烯、醋酸铑、碱的摩尔比为1.5：1.5：1.0：0.02：0.2。
其中，所述靛红重氮是5-甲基靛红重氮，5-F靛红重氮，6-F靛红重氮，6-Cl靛红重氮，氮甲基靛红重氮，氮乙酰基靛红重氮，氮苄基靛红重氮等。
其中，所述邻位取代苯甲醛，如式(III)所示，R3是5-氟，5-氯，5-溴，4-二乙胺基，5-叔丁基，5-甲氧基，3-甲氧基，苯基等。
本发明中，亲偶极体硝基烯是苯基硝基烯，2-甲氧基苯基硝基烯，3-氯苯基硝基烯，4-溴苯基硝基烯，4-甲氧基苯基硝基烯，4-硝基苯基硝基烯等。
本发明四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物，是采用一种可以在简单反应条件下实现的高效快速制备方法构建得到，将靛红重氮，邻位取代苯甲醛，和苯基硝基烯通过一锅法在醋酸铑的催化以及加碱反应，室温下，反应合成目的化合物。
本发明化合物的制备方法包括：在反应瓶中加入邻位取代苯甲醛、硝基烯、醋酸铑、4
分子筛、有机溶剂。优选地，醋酸铑加入量为1-2μoλ％/μoλ硝基烯，有机溶剂的加入量为5-10μΛ/μμoλ硝基烯；将靛红重氮溶解于有机溶剂中得到重氮溶液，其中，用于溶解靛红重氮的有机溶剂的量为2-5mL/mmol靛红重氮；在室温下通过蠕动泵将重氮溶液滴加到反应瓶中(0.7-1mL/h)，重氮溶液滴加完毕后，加入20-30mol％DBU，反应2h旋蒸去除溶剂得到粗产品，经柱层析，得到如式(I)所示的四氢呋喃并苯并二氢吡喃的多环化合物。本发明化合物在室温条件下制备可得，靛红重氮滴加1h、加碱(DBU)反应2h，反应时间共计3h即可快速构建四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物。采用一锅法制备方法，制备路线短，就可实现以中等到好的收率快速构建本发明四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物。
本发明化合物的制备过程中所述有机溶剂是二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷。
本发明化合物，可通过一种原料价廉易得、制备路线短、操作简单、无污染的合成方法，利用重氮化合物，醛和硝基烯在醋酸铑催化以及加碱后合成，制备得到四氢呋喃并苯并二氢吡喃的多环化合物。在制备过程中，先通过靛红在重氮在Rh(II)的催化下与醛作用形成羰基叶立德，再通过硝基烯捕捉此活性中间体，通过【3+2】环加成得到呋喃环中间体，加碱后通过麦克尔加成进一步关环从而构建出如式(I)的目标产物四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物。制备过程中，一步同时构建了五个手性碳，五个环，包括含氧杂环，含氮杂环，制备合成四氢呋喃并苯并二氢吡喃的多环化合物。制备过程中所用的有机溶剂和制备硝基烯的原料芳香醛与硝基甲烷(请参阅J.Am.Chem.Soc.2008，130，2438-2439)，靛红重氮原料合成请参阅(Eur.J.Org.Chem.2012，12，2359-2366)，邻位取代苯甲醛(1)的合成请参阅(J.Org.Chem.2007，72，7779-7782)，二氯甲烷在使用前经氢化钙脱水处理，其他有机溶剂在反应前和柱层析时均预先作纯化或蒸馏处理。
本发明还提出了一种如式(I)所示的四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制药物中的应用。本发明式(I)四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物以及多元环状化合物，属于天然产物中间体片段，有利于进一步衍生，且生物活性测试发现这类化合物具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性，对抗肿瘤药物的筛选具有非常重要意义。
本发明通过靛红重氮与邻位取代苯甲醛在醋酸铑的催化下形成羰基叶立德，再与反式苯基硝基烯等亲偶极体发生【3+2】环加成反应，形成四氢呋喃环中间体，加入碱后，通过分子内麦克尔加成反应进一步关环，进而构建包含四氢呋喃并苯并二氢吡喃的多环化合物，从而提供多样性的化合物骨架。本发明具有优点及有益效果还包括：在其制备过程中，所用原料靛红重氮、邻位取代苯甲醛、硝基烯和有机溶剂价廉易得，合成成本低廉。本发明化合物的制备路线短，操作简单，反应条件温和，具有原子经济性，高选择性，高收率等，无环境污染，符合绿色化学的要求，简单快捷合成，合成路线简单，采用一锅法一步构建五个环状结构的目标产物。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
本发明式(I)所示的四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物，是通过一种全新的制备方法得到的，其反应路线具体包括：先按摩尔比称取邻位取代苯甲醛：硝基烯：醋酸铑=1.5：1.0：0.02，将醛、硝基烯、醋酸铑和有机溶剂加入反应瓶中，吸水剂
分子筛350-500mg/mmol硝基烯。其中，有机溶剂的加入量为5-10mL/mmol硝基烯；接着，将靛红重氮溶解于有机溶剂中，靛红重氮加入量为1.5mmol/mmol硝基烯，得到重氮溶液。其中，用于溶解重氮的有机溶剂的量为2-5mL/mmol靛红重氮。然后在室温下，通过蠕动泵将重氮溶液滴加到反应瓶中，1小时滴加完毕，向反应体系中加入DBU，加入量为0.2mmol/mmol硝基烯，40℃-50℃旋蒸去除溶剂，得到粗产品；将粗产品用体积比为乙酸乙酯：石油醚=1：50～1：10溶液进行柱层析，得到四氢呋喃并苯并二氢吡喃的多环化合物纯品。
实施例1制备本发明化合物5a
称取反式苯基硝基烯3a(0.20mmol)，醋酸铑(1.70mg，0.004mmol)，5-溴邻位取代苯甲醛2a(0.30mmol)，
分子筛(70mg)将它们放入小试管反应器，室温条件下，加入重蒸的1.0mL二氯甲烷。N-甲基靛红重氮1a(0.30mmol)溶于0.7mL重蒸的二氯甲烷中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后，加入DBU(0.04mmol)，继续反应2h，反应结束，40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=1：50～1：20)分离出得到四氢呋喃并苯并二氢吡喃化合物5a。收率56％，dr为82：18。见表1。
产物四氢呋喃并苯并二氢吡喃化合物5a的表征：
1H NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=7.71(d，J=2.3Hz，1H)，7.45-6.95(m，10H)，6.88(t，J=10.0Hz，1H)，6.62(d，J=7.8Hz，1H)，4.84(dd，J=8.4，1.4Hz，1H)，3.83(d，J=2.5Hz，4H)，3.30-3.09(m，1H)，2.99-2.81(m，4H)；
13C NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=174.30，171.39，153.41，144.04，133.52，133.19，131.16，130.40，129.57，129.00，128.68，125.90，123.90，123.65，120.98，118.91，115.08，108.57，92.10，85.93，75.05，61.63，52.59，35.00，25.90.
实施例2-19制备化合物(5b～5s)
实施例2-19同实施例1。反应中取代基的变化、化合物编号、d.r.值、产率等，见表1。
表1
产物四氢呋喃并苯并二氢吡喃化合物5b～5s的表征，见以下：
5b的表征：
1H NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=8.03(d，J=8.1Hz，1H)，7.72(d，J=2.2Hz，1H)，7.55-7.17(m，8H)，6.91(dd，J=11.0，8.2Hz，4H)，4.94-4.86(m，1H)，3.83(d，J=2.5Hz，4H)，3.28-3.08(m，1H)，2.94(dd，J=17.6，8.4Hz，1H)，2.30(s，3H)；
13C NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=175.94，171.23，169.56，153.29，140.15，133.52，131.45，130.07，129.49，129.17，128.99，126.38，125.51，123.63，120.41，119.01，116.68，115.17，93.11，86.20，76.63，75.99，62.89，54.29，47.64，34.93，26.32.
5c的表征：
1HNMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=7.93(d，J=7.0Hz，1H)，7.43(d，J=8.7Hz，1H)，7.39-6.96(m，15H)，6.53(dd，J=9.9，5.0Hz，1H)，6.21(s，1H)，5.75(dd，J=7.6，3.3Hz，1H)，5.20(s，1H)，4.45(d，J=15.9Hz，1H)，3.75(s，3H)，2.99(d，J=7.7Hz，2H)；
13C NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=174.34，171.42，153.47，143.26，134.55，133.64，133.30，131.16，130.62，129.78，129.04，128.70，127.42，126.42，126.08，124.04，123.77，120.84，118.95，115.08，109.70，91.99，86.03，75.20，61.73，52.63，43.49，35.04.
5d的表征：
1H NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=7.75(d，J=2.2Hz，1H)，7.46-7.00(m，11H)，6.97(t，J=8.6Hz，1H)，6.89(d，J=8.8Hz，1H)，6.46(d，J=7.4Hz，2H)，6.30(d，J=8.0Hz，1H)，5.09(d，J=15.9Hz，1H)，4.93(t，J=14.8Hz，1H)，4.18(d，J=15.9Hz，1H)，3.87(d，J=7.3Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.20(d，J=16.8Hz，1H)，3.04-2.87(m，1H)，2.31(s，3H)；
13C NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=174.28，171.29，153.41，140.82，134.66，133.60，133.42，133.24，131.39，130.68，129.80，128.96，128.62，127.32，126.41，124.63，120.84，118.89，115.07，109.45，92.01，86.12，75.14，61.69，52.55，43.47，35.06，29.71，21.10.
5e的表征：
1H NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=7.74(d，J=2.2Hz，1H)，7.50-7.33(m，2H)，7.33-7.19(m，4H)，7.19-7.01(m，6H)，6.96-6.76(m，2H)，6.45(d，J=7.4Hz，2H)，6.34(dd，J=8.6，4.0Hz，1H)，5.10(d，J=15.9Hz，1H)，4.86(dd，J=8.0，1.6Hz，1H)，4.19(d，J=15.9Hz，1H)，3.88(s，1H)，3.85(s，3H)，3.22(dd，J=17.6，1.5Hz，1H)，2.96(dd，J=17.6，8.2Hz，1H)；
13C NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=174.12，171.32，160.75，158.33，153.43，139.15，134.19，133.47(d，J=14.9Hz)，130.32，129.75，129.21，129.04，128.74，127.57，126.38，120.60，118.97，117.64，117.40，115.14，112.38，112.13，110.55，91.80，85.95，75.36，61.67，52.66，43.63，35.02.29.70.
5f的表征：
1H NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=7.74(d，J=2.2Hz，1H)，7.48-7.32(m，3H)，7.32-7.21(m，3H)，7.16(d，J=7.2Hz，1H)，7.08(dd，J=14.9，6.7Hz，5H)，6.89(d，J=8.8Hz，1H)，6.83-6.70(m，1H)，6.44(d，J=7.5Hz，2H)，6.15(dd，J=8.6，2.0Hz，1H)，5.07(t，J=21.1Hz，1H)，4.88(d，J=7.9Hz，1H)，4.16(d，J=15.9Hz，1H)，3.87(s，1H)，3.84(s，3H)，3.22(d，J=17.6Hz，1H)，2.96(dd，J=17.7，8.2Hz，1H)；
13C NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=174.48，171.56，165.69，163.21，153.42，145.04，133.98，133.57，133.36，130.40，129.72，129.17，129.05，128.81，127.62，126.37，125.66，121.48，120.62，118.95，115.12，110.19，109.97，98.62，91.77，85.58，75.16，61.57，52.65，43.62，34.99，29.54，22.70，14.13.
5g的表征：
1H NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=7.73(d，J=2.2Hz，1H)，7.53-7.33(m，3H)，7.25(dd，J=8.8，6.6Hz，2H)，7.17(t，J=7.3Hz，1H)，7.12-6.97(m，6H)，6.89(d，J=8.8Hz，1H)，6.43(dd，J=13.8，4.5Hz，3H)，5.09(d，J=15.9Hz，1H)，4.88(dd，J=10.3，8.9Hz，1H)，4.17(d，J=16.0Hz，1H)，3.86(d，J=8.7Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.28-3.11(m，1H)，2.95(dd，J=17.7，8.1Hz，1H)；
13C NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=174.27，171.54，153.42，144.47，136.98，133.95，133.57，133.39，130.32，129.72，129.22，129.08，128.83，127.62，126.33，125.17，124.52，123.72，120.60，118.96，115.13，110.30，91.79，85.56，61.54，52.66，43.59，34.99.
5h的表征：
1H NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=8.30(d，J=8.3Hz，1H)，7.81(d，J=8.8Hz，3H)，7.65-6.91(m，14H)，6.47(d，J=7.3Hz，2H)，6.42(d，J=7.5Hz，1H)，5.22(d，J=15.9Hz，1H)，5.14(dd，J=8.3，1.6Hz，1H)，4.23(d，J=15.9Hz，1H)，4.00(s，1H)，3.87(s，3H)，3.43-3.23(m，1H)，3.08(dd，J=17.5，8.4Hz，1H)；
13C NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=174.97，171.67，152.72，143.28，134.72，133.08，131.26，131.15，130.89，129.83，129.66，129.01，128.67，128.37，127.78，127.35，126.80，126.42，124.75，124.16，123.68，123.54，117.60，111.33，109.59，91.50，85.99，，76.63，74.20，62.00，52.58，43.62，35.20.
5i的表征：
1H NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=7.60(d，J=2.4Hz，1H)，7.52-7.41(m，1H)，7.42-7.00(m，13H)，6.94(d，J=8.8Hz，1H)，6.44(dd，J=19.6，7.5Hz，3H)，5.10(d，J=15.9Hz，1H)，4.91(dd，J=8.4，1.5Hz，1H)，4.20(d，J=15.9Hz，1H)，3.91(s，1H)，3.84(s，3H)，3.21(dd，J=17.5，1.4Hz，1H)，2.96(dd，J=17.6，8.5Hz，1H)；
13C NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=174.33，171.44，152.93，143.26，134.54，131.13，130.66，130.62，130.43，129.77，129.07，128.97，128.68，127.82，127.41，126.41，126.10，124.02，123.75，120.30，118.55，109.68，91.99，86.02，75.29，61.73，52.61，43.48，35.03.
5j的表征：
1H NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=7.60(d，J=2.5Hz，1H)，7.46(dd，J=7.3，0.9Hz，1H)，7.42-7.02(m，14H)，6.94(d，J=8.8Hz，1H)，6.44(dd，J=20.5，7.5Hz，3H)，5.10(d，J=15.9Hz，1H)，4.91(dd，J=8.4，1.6Hz，1H)，4.21(d，J=15.9Hz，1H)，3.91(s，1H)，3.84(s，3H)，3.21(dd，J=17.5，1.5Hz，1H)，2.96(dd，J=17.6，8.5Hz，1H)；
13C NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=174.32，171.44，152.92，143.26，134.54，131.11，130.65，130.62，130.43，129.76，129.06，128.96，128.67，127.82，127.39，126.41，126.11，124.02，123.73，120.29，118.54，109.66，91.97，86.01，75.28，61.73，52.60，43.48，35.03.
5k的表征：
1H NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=7.57(d，J=2.3Hz，1H)，7.46(dd，J=7.3，1.0Hz，1H)，7.33(dd，J=8.6，6.2Hz，2H)，7.20(t，J=7.7Hz，2H)，7.09(ddd，J=20.9，9.3，4.9Hz，8H)，6.92(d，J=8.7Hz，1H)，6.41(dd，J=19.4，7.3Hz，3H)，5.13(d，J=15.9Hz，1H)，4.95(dd，J=8.4，1.4Hz，1H)，4.16(d，J=15.9Hz，1H)，3.95(s，1H)，3.79(s，3H)，3.21(dd，J=17.3，1.3Hz，1H)，2.97(dd，J=17.4，8.5Hz，1H)，1.31(s，9H)；
13C NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=174.64，171.62，152.14，145.60，143.25，134.66，131.02，130.98，129.83，129.00，128.95，128.71，127.76，127.57，127.40，126.63，126.44，124.17，123.72，117.97，116.55，109.63，92.41，86.05，76.20，62.04，52.53，43.49，35.28，34.43，31.53.
5l的表征：
1H NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=7.60(d，J=2.4Hz，1H)，7.52-7.41(m，1H)，7.42-7.00(m，13H)，6.94(d，J=8.8Hz，1H)，6.44(dd，J=19.6，7.5Hz，3H)，5.10(d，J=15.9Hz，1H)，4.91(dd，J=8.4，1.5Hz，1H)，4.20(d，J=15.9Hz，1H)，3.91(s，1H)，3.84(s，3H)，3.21(dd，J=17.5，1.4Hz，1H)，2.96(dd，J=17.6，8.5Hz，1H)；
13C NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=174.97，171.67，152.72，143.28，134.72，133.08，131.26，131.15，130.89，129.83，129.66，129.01，128.67，128.37，127.78，127.35，126.80，126.42，124.75，124.16，123.68，123.54，117.60，111.33，109.59，91.50，85.99，76.63，74.20，62.00，52.58，43.62.35.20.
5m的表征：
1H NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=7.45(d，J=6.5Hz，1H)，7.35(dd，J=22.0，8.1Hz，1H)，7.22(t，J=7.7Hz，1H)，7.17-7.00(m，1H)，6.45(d，J=6.7Hz，1H)，6.38(d，J=7.4Hz，1H)，6.20(d，J=2.4Hz，1H)，5.11(d，J=15.9Hz，1H)，4.97(t，J=13.7Hz，1H)，4.17(d，J=15.9Hz，1H)，3.91(s，1H)，3.84(s，1H)，3.34(dq，J=14.7，7.5Hz，1H)，3.20(d，J=16.1Hz，1H)，2.96(dd，J=17.3，8.5Hz，1H)，1.53(d，J=12.2Hz，1H)；
13C NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=171.72，161.73，149.49，143.17，134.76，131.61，131.23，130.66，129.75，128.83，128.60，127.27，126.41，124.07，123.53，109.37，107.20，105.08，98.36，92.29，85.81，62.16，52.43，44.39，43.43，35.40，12.57.
5n的表征：
1H NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=7.47(d，J=7.1Hz，1H)，7.35(t，J=8.2Hz，1H)，7.13(dqd，J=15.7，13.6，6.6Hz，13H)，6.94-6.84(m，1H)，6.43(dd，J=29.5，7.5Hz，3H)，5.10(d，J=15.9Hz，1H)，4.94(dd，J=7.9，2.0Hz，1H)，4.20(d，J=15.9Hz，1H)，3.97(s，1H)，3.83(d，J=5.5Hz，6H)，3.27(dd，J=17.6，2.0Hz，1H)，3.11(dd，J=17.6，8.0Hz，1H)；
13C NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=174.51，171.68，148.36，144.36，143.25，134.65，130.91，130.86，129.80，128.96，128.89，128.65，127.34，126.46，126.43，124.16，123.64，122.58，122.43，119.90，112.59，109.53，92.30，85.96，75.82，61.77，56.29，52.48，43.46，35.05.
5o的表征：
1H NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=7.74(d，J=2.0Hz，1H)，7.38(ddd，J=54.6，39.4，7.9Hz，4H)，7.23-7.01(m，6H)，6.82(dd，J=41.3，8.6Hz，3H)，6.57(d，J=7.3Hz，2H)，6.41(d，J=7.6Hz，1H)，5.12(d，J=15.8Hz，1H)，4.93(d，J=8.6Hz，2H)，4.23(d，J=15.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.37(s，3H)，3.27(d，J=17.4Hz，1H)，2.93(dd，J=17.4，8.9Hz，1H)；
13C NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=174.68，171.50，157.27，153.67，143.16，134.81，133.59，133.13，130.72，129.87，128.65，127.38，126.55，124.45，123.35，121.41，121.11，118.89，114.93，111.44，109.35，85.74，75.37，52.42，43.54，35.00.
5p的表征：
1H NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=7.73(d，J=2.2Hz，1H)，7.54-7.39(m，2H)，7.37-6.94(m，11H)，6.89(d，J=8.8Hz，1H)，6.58(d，J=7.0Hz，2H)，6.48(d，J=7.7Hz，1H)，5.10(d，J=15.8Hz，1H)，4.90(dd，J=8.2，1.7Hz，1H)，4.25(d，J=15.8Hz，1H)，3.86(d，J=5.3Hz，4H)，3.18(dd，J=17.5，1.6Hz，1H)，2.95(dd，J=17.6，8.3Hz，1H)；
13C NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=174.08，171.30，153.31，143.21，134.54，133.56，133.37，132.69，131.34，130.21，129.91，129.30，128.74，127.76，127.58，126.43，125.77，124.04，123.90，120.63，118.93，115.14，109.77，91.93，85.77，76.78，76.70，75.14，60.86，52.65，43.55，35.01.
5q的表征：
1H NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=7.74(d，J=1.8Hz，1H)，7.55-7.32(m，2H)，7.22-7.04(m，6H)，6.97(d，J=8.6Hz，2H)，6.88(d，J=8.8Hz，1H)，6.73(d，J=8.6Hz，2H)，6.46(dd，J=25.0，7.6Hz，3H)，5.13(d，J=15.9Hz，1H)，4.88(d，J=7.8Hz，1H)，4.22(d，J=15.9Hz，1H)，3.85(d，J=10.3Hz，4H)，3.74(s，3H)，3.20(d，J=17.3Hz，1H)，2.97(dd，J=17.6，8.4Hz，1H)；
13C NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=174.46，171.45，160.22，153.46，143.31，134.58，133.63，133.25，131.05，130.96，128.56，127.45，126.44，126.22，123.99，123.70，122.36，120.85，118.90，115.04，114.34，109.58，91.89，85.97，76.72，75.13，61.14，55.16，52.57，43.42，35.02.
5r的表征：
1H NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=7.73(d，J=1.8Hz，1H)，7.57-7.39(m，2H)，7.33(d，J=8.3Hz，2H)，7.13(ddd，J=29.1，19.3，12.5Hz，6H)，6.90(dd，J=17.6，8.6Hz，3H)，6.60-6.34(m，3H)，5.11(d，J=15.8Hz，1H)，4.88(d，J=7.2Hz，1H)，4.22(d，J=15.8Hz，1H)，3.88(s，1H)，3.83(s，3H)，3.16(d，J=17.0Hz，1H)，2.97(d，J=8.3Hz，1H)；
13C NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=174.10，171.31，153.38，143.28，134.46，133.58，133.35，132.12，131.39，131.32，129.70，128.82，127.68，126.44，125.77，124.07，123.87，123.69，120.70，118.94，115.15，109.73，91.95，85.76，76.76，75.14，60.88，53.45，52.64，43.60，35.01.
5s的表征：
1H NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=8.11-7.83(m，2H)，7.73(s，1H)，7.46(dd，J=21.8，8.0Hz，3H)，7.38-6.97(m，9H)，7.00-6.78(m，1H)，6.60(t，J=8.8Hz，3H)，4.94(dd，J=29.0，11.8Hz，2H)，4.28(d，J=15.6Hz，1H)，4.03(s，1H)，3.84(s，3H)，3.14(d，J=17.5Hz，1H)，2.93(dd，J=8.1Hz，1H)；
13C NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ=173.77，171.18，153.22，148.18，143.20，137.70，134.48，133.49，131.60，130.78，128.57，127.89，126.67，125.34，124.22，124.07，123.69，120.47，118.97，115.28，109.68，92.14，85.66，75.17，60.58，52.72，43.61，34.97.
实施例20四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物5a～5s对组蛋白去乙酰化酶活性的抑制
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)是一类蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。在癌细胞中，HDAC的过度表达导致去乙酰化作用的增强，通过恢复组蛋白正电荷，从而增加DNA与组蛋白之间的引力，使松弛的核小体变得十分紧密，不利于特定基因的表达，包括一些肿瘤抑制基因。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histonedeacetylase inhibitors，HDACi)则可通过提高染色质特定区域组蛋白乙酰化，从而调控细胞凋亡及分化相关蛋白的表达和稳定性，诱导细胞凋亡及分化，成为一类新的抗肿瘤药物。
实验方法
Protocol id：79
Protocol name：HDAC6 activity assay，fluorescence
仪器：Envision(PerkinElmer，USA).
材料：人源HDAC6，组蛋白去乙酰化酶6(histone deacetylase 6，HDAC6)，本实验室应用杆状病毒表达系统得到。底物，Boc-lys(Ac)-AMC.
过程：以Boc-lys(Ac)-AMC为底物，采用荧光检测法，在96孔或384孔平底微孔板中检测酶活性。底物Boc-lys(Ac)-AMC经HDAC6去乙酰化后，利用胰酶水解得到的产物AMC在荧光检测仪的355nm激发460nm发射光下可被检测到荧光信号。通过检测随时问荧光信号的变化，计算得到反应初速度。
样品处理
各样品用DMSO溶解，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
数据处理及结果说明
初筛选择单浓度条件下，例如20μg/ml，对各样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率％Inhibition大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Ptism 4，拟合所使用的模型为sigmoidal dose-response(varible slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。一股情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥2)，在结果中以标准偏差(Standard Deviation，SD)或者标准误差(Standard Error，SE)表示。每次测试均以已报道的化合物作为参照。本实施例中的参照样品是SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid)，异羟戊酸类分子，是一种新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，已被证明对多种肿瘤有效，目前以应用于II期临床实验。其结构如下所示。
参照化合物对组蛋白去乙酰化酶活性的抑制，见以下表2。
表2
| ID | 样品编号 | 样品名称 | 浓度 | 类型 | 单位 | 结果 | 误差 | 备注 |
| 1 | REF00041 | SAHA | 200nM | ％Inhibition | percent | 128.00 | 1.84 |
本发明化合物5a～5s对组蛋白去乙酰化酶活性的抑制，见以下表3。
表3
| ID | 样品编号 | 浓度 | 类型 | 单位 | 结果 | 误差 | 备注 |
| 1 | 5a | 0.1ug/mL | ％Inhibition | percent | 129.57 | 0.62 | |
| 2 | 5b | 0.1ug/mL | ％Inhibition | percent | 190.05 | 1.85 | |
| 3 | 5c | 0.1ug/mL | ％Inhibition | peteent | 128.01 | 10.97 | |
| 4 | 5d | 0.1ug/mL | ％Inhibition | percent | 130.00 | 5.02 | |
| 5 | 5e | 0.1ug/mL | ％Inhibition | percent | 137.92 | 0.27 | |
| 6 | 5f | 0.1ug/mL | ％Inhibition | percent | 123.32 | 3.61 | |
| 7 | 5g | 0.1ug/mL | ％Inhibition | percent | 187.61 | 7.46 | |
| 8 | 5h | 0.1ug/mL | ％Inhibition | percent | 128.04 | 3.81 | |
| 9 | 5i | 0.1ug/mL | ％Inhibition | percent | 132.50 | 2.24 | |
| 10 | 5j | 0.1ug/mL | ％Inhibition | percent | 154.77 | 2.32 | |
| 11 | 5k | 0.1ug/mL | ％Inhibition | percent | 139.03 | 8.21 | |
| 12 | 5l | 0.1ug/mL | ％Inhibition | Peteent | 183.79 | 4.03 | |
| 13 | 5m | 0.1ug/mL | ％Inhibition | percent | 198.53 | 3.76 | |
| 14 | 5n | 0.1ug/mL | ％Inhibition | percent | 143.19 | 4.91 | |
| 15 | 5o | 0.1ug/mL | ％Inhibition | percent | 174.83 | 9.86 | |
| 16 | 5p | 0.1ug/mL | ％Inhibition | percent | 130.76 | 1.20 | |
| 17 | 5q | 0.1ug/mL | ％Inhibition | percent | 137.89 | 5.51 | |
| 18 | 5r | 0.1ug/mL | ％Inhibition | percent | 140.34 | 0.65 | |
| 19 | 5s | 0.1ug/mL | ％Inhibition | percent | 144.91 | 8.77 |
以上实验结果表明：与参照化合物对比，本发明四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物5a～5s均表现出显著良好的对组蛋白去乙酰化酶活性的抑制，可作为有效的组蛋白去乙酰化酶抑制剂应用于医药领域。
Claims (2)
1.一种如式(I)所示的四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物，
其中，
R1为氢，5-甲基，5-氟，6-氟，或6-氯；
R2为甲基，乙酰基，或苄基；
R3为5-氟，5-氯，4-二乙胺基，5-溴，5-叔丁基，5-甲氧基，3-甲氧基，或苯基；
R4为苯基，2-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3-氯苯基，4-溴苯基，或4-硝基苯基。
2.如权利要求1所述的四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物在抑制组蛋白去乙酰化酶活性中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310482798.3A CN103554118B (zh) | 2013-10-15 | 2013-10-15 | 四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310482798.3A CN103554118B (zh) | 2013-10-15 | 2013-10-15 | 四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物及其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103554118A true CN103554118A (zh) | 2014-02-05 |
| CN103554118B CN103554118B (zh) | 2015-08-19 |
Family
ID=50008515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310482798.3A Expired - Fee Related CN103554118B (zh) | 2013-10-15 | 2013-10-15 | 四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103554118B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103554119A (zh) * | 2013-10-15 | 2014-02-05 | 华东师范大学 | 四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物的制备方法 |
| CN113004294A (zh) * | 2021-03-08 | 2021-06-22 | 温州大学新材料与产业技术研究院 | 一种四氢呋喃并1,4-二氢喹啉类化合物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006125784A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Laboratoires Serono S.A. | Tricyclic spiro derivatives as crth2 modulators |
| CN102153562A (zh) * | 2005-04-11 | 2011-08-17 | 泽农医药公司 | 螺-吲哚酮化合物及其作为治疗剂的用途 |
| CN103554119A (zh) * | 2013-10-15 | 2014-02-05 | 华东师范大学 | 四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物的制备方法 |
-
2013
- 2013-10-15 CN CN201310482798.3A patent/CN103554118B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102153562A (zh) * | 2005-04-11 | 2011-08-17 | 泽农医药公司 | 螺-吲哚酮化合物及其作为治疗剂的用途 |
| WO2006125784A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Laboratoires Serono S.A. | Tricyclic spiro derivatives as crth2 modulators |
| CN103554119A (zh) * | 2013-10-15 | 2014-02-05 | 华东师范大学 | 四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物的制备方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103554119A (zh) * | 2013-10-15 | 2014-02-05 | 华东师范大学 | 四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物的制备方法 |
| CN113004294A (zh) * | 2021-03-08 | 2021-06-22 | 温州大学新材料与产业技术研究院 | 一种四氢呋喃并1,4-二氢喹啉类化合物及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103554118B (zh) | 2015-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hall et al. | Solution-and solid-phase strategies for the design, synthesis, and screening of libraries based on natural product templates: a comprehensive survey | |
| Wang et al. | Enantioselective synthesis of naphthopyran derivatives catalyzed by bifunctional thiourea-tertiary amines | |
| Jiménez-Hopkins et al. | An RCM strategy to stereodiverse δ-sultam scaffolds | |
| Song et al. | Ionic liquid catalyzed synthesis of 2-(indole-3-yl)-thiochroman-4-ones and their novel antifungal activities | |
| CN103864774B (zh) | 一种鲁拉西酮的制备方法 | |
| CN105017259A (zh) | 含有三氟甲基的喹唑啉酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| Wu et al. | Chiral Brønsted acid-catalyzed alkylation of C3-substituted indoles with o-hydroxybenzyl alcohols: highly enantioselective synthesis of diarylindol-2-ylmethanes and evaluation on their cytotoxicity | |
| Gong et al. | Sulfonylacetonitriles as building blocks in copper‐catalyzed domino reactions: An efficient apporach to sulfonated isoquinolin‐1 (2H)‐ones | |
| Granchi et al. | 4-Aryliden-2-methyloxazol-5 (4 H)-one as a new scaffold for selective reversible MAGL inhibitors | |
| Hanchate et al. | Rh (III)-Catalyzed Oxidative Annulation of Sulfoximines with Arylalkynyl Silanes via Desilylation | |
| Guo et al. | Efficient synthesis of α-(N-Boc) aminoamides by addition of a carbamoylsilane to N-Boc-imines | |
| CN103554118B (zh) | 四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物及其应用 | |
| Wang et al. | Synthesis and antidiabetic performance of β-amino ketone containing nabumetone moiety | |
| Manikala et al. | Synthesis and biological evaluation of chalcone tethered quinoline derivatives as anticancer agents | |
| Du et al. | Discovery of novel high potent and cellular active ADC type PTP1B inhibitors with selectivity over TC-PTP via modification interacting with C site | |
| Ramarajan et al. | Catalytic multicomponent synthesis, biological evaluation, molecular docking and in silico ADMET studies of some novel 3-alkyl indoles | |
| Albrecht et al. | Nucleophilic catalysis in the enantioselective synthesis of α-methylidene-δ-lactones | |
| Giubellina et al. | Development of an Efficient Large-Scale Synthesis for a 4 H-imidazo [5, 1-c][1, 4] benzoxazine-3-carboxamide Derivative for Depression and Anxiety | |
| CN103554120B (zh) | 3,3-螺(2-四氢呋喃)氧化吲哚多环状化合物的制备方法 | |
| CN103554119B (zh) | 四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物的制备方法 | |
| CN115594655B (zh) | 色酮肟类衍生物及其制备方法和应用 | |
| Wang et al. | Diastereoselective approach to trans-5-hydroxy-6-substitutedethanone-2-piperidinones: Scalable syntheses of (+)-febrifugine and (+)-halofuginone | |
| CN103554121B (zh) | 3,3-螺(2-四氢呋喃)氧化吲哚多环状化合物及其应用 | |
| CN109761982A (zh) | 12n-取代胺甲酰基苦参碱衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN104058980B (zh) | 具有光学活性的α-胺基β-羟基氨基酸衍生物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150819 Termination date: 20181015 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |