CN103475361A - 一种基于dna自组装计算的半减器设计方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于DNA自组装计算的半减器设计方法，基于DNA自组装技术构建半减运算的逻辑运算架构；形成四种类型的刚性DNA Tile，包括输入X类Tiles，输出Y类Tiles、Z类Tiles和初始化C类Tiles；在预先设定的实验条件下，控制温度以及溶液的浓度，保证DNA自组装顺利完成组装；结果提取，寻找出运算完整的自组装结构，分离并提取其中的报告链，根据编码原则读取结果。本发明在电子计算机内部硅芯片上安放的电路系统越来越多，尺寸越来越小，已接近物理极限；将单个分子或极小的化学基因变成计算机芯片上的元件可大大缩小其尺寸跨越传统极限限制。

Description

一种基于DNA自组装计算的半减器设计方法

技术领域

本发明属于半减器技术领域，尤其涉及一种基于DNA自组装计算的半减器设计方法。 

背景技术

目前，电子学正处于以特大规模集成电路为特征的微电子学时期。超大规模集成电路的发展正面临着来自于原理性的物理限制和技术性的工艺限制两方面的挑战。主要体现在当芯片上的元件尺寸缩小到纳米级别时，电子的性质就会发生根本性的变化，电子器件将在一个全新的原理下工作；另一个限制来自于热力学方面，当器件尺寸缩小时，这种热起伏将会影响到器件性能的一致性，致使集成芯片无法正常工作；其它的限制还包括光刻工艺、电流电压感应击穿、功率耗散和Heiseberg测不准原理等。 

20世纪60年代中期，Intel创始人之一Moore发现器件尺寸的对数与年份之间存在着线性关系，纳米级别的分子电路发展起来，研究进入分子器件时代。 

构筑分子器件的基本前提是必须将少数几个分子，甚至单个分子镶嵌在两个电极之间，形成金属电极-分子-金属电极的连接器件。目前，分子与金属电极之间的连接大多是一种简单的机械接触，其接触电阻对器件的作用严重影响了器件的性能与可重复性。为了解决这些问题，在功能材料的末端，可有目的地引入一些用于自组装的功能性基团，通过自组装使材料与电极通过化学键接触而非机械接触结合。因此，近年来自组装技术在分子器件研究中得到了越来越广泛的重视。 

DNA分子作为功能材料的优越性：DNA具有独特的纳米尺寸效应、线性分子 结构、物理化学稳定性、力学刚性、固有的并行处理机制、空间构象的可逆性、自我识别能力和自组装等优势。大量的研究结果已表明，DNA的空间构象、热力学、原子核和电子动力学都可促进远距离的电子传输；其双螺旋结构或其它空间拓扑结构可作为支架材料或模板，引导功能性纳米元件的组装，制备分子级的电子器件。 

(1)DNA分子按照Watson-Crick碱基互补配对原则相互配对结合形成纳米结构，组装过程具有高度的选择性，定向组装功能强大。 

(2)DNA分子空间构象的具有可逆性。将组装起来的纳米团簇加热到一定温度，碱基配对将会被破坏，可使组装后的DNA晶体很容易的解耦合。 

(3)Waston和Crick提出DNA单链分子具有独特的双螺旋结构，使DNA的纳米结构可通过软件加以预测。为了避免DNA分子存在的异常结构，可采用具备一定刚性的DNA Tile作为构成DNA晶体的基元结构，目前研究人员已设计出并经实验验证的刚性DNA Tiles，以此为基础可进行基于DNA自组装的自治可编程分子逻辑电路设计。 

Winfree等人提出可利用DNA的自组装特性作为计算工具，并首次把可计算的DNA Tile组装的概念应用于DNA分子装配，其核心思想是通过Tile System对自组装过程进行抽象，利用DNA Tile组成DNA分子，在其自组装过程中实现计算，并指出复杂的双交叉分枝结构通过自装配形成二维片状或三维球状的过程是强大的计算模型，并证明了Tile自组装模型的计算能力是图灵等价的。Winfree的关于二维DNA Tile的设计和自组装理论在很大程度上影响了DNA计算的发展方向，对DNA分子自组装的精细研究为在纳米尺寸上研制新型计算元件和开发针对DNA等生物大分子的高端操纵技术准备了条件。 

1998年，Winfree提出了DNA Tile自组装的动力学模型，开发出了在离散时间上对DNA Tile自组装过程进行模拟的软件。2000年，Adleman建立了DNA Tile自组装的随机微分方程模型，并确定了DNA一维自组装的均衡概率分布收敛速度。2002年，Adleman通过理论研究给出了树状自组装的程序复杂度的界限。2002 年，Seeman等给出了以DNA Tile为介质，利用DNA自组装实现分子规模电路装配的基本思想。2006年，Brun提出了用于二进制加法和乘法运算的DNATile理论模型，并在此基础上解决了大数分解和子集加问题。2008年，Zhang等提出了实现二进制减法和除法运算的自组装系统，并给出了整数分解的自组装计算方案。2009年，黄玉芳等基于DNA Tile自组装模型，针对4变量4句子的布尔逻辑问题，提出了一个DNA Tile自组装自动化运算系统。2010年，Wang等利用DNA Tile实现了布尔逻辑与和或运算，并于2011年进一步实现了基于DNA自组装的布尔逻辑半加、半减运算^[24]和全加、全减运算。2011年，张成等基于DNA自组装的结构变化，利用DNA/AuNP聚合色变反应，通过构建求解简单集合运算的分子计算模型，实现了对多重分子信号输入的简单集合的逻辑运算。 

理论必须以实验为基础，目前DNA自组装的实验研究也取得了重大突破。1999年，Mao等用4个六螺距长的DNA双螺旋结构构造了菱形DNA Tile，通过在DNATile的8条臂上修饰粘性末端，组装得到了二维周期阵列。2000年，Mao等给出了基于TAE Tile的、生物操作复杂度为常数的DNA加法模块的设计方案，并首次给出了基于DNA Tile自组装的XOR布尔运算实证。2003年，Yan等设计出了携带信息的DX Tile，将其自组装成含有五位条形码图案的DNA晶体，并给出了条形码为“01101”的DNA晶体的原子力显微镜图片。同年，Yan等还设计了一个由4个Holliday结自组装而成的二维正方形网状结构。2004年，Liao等研制了一种由DNA组成的、可根据DNA序列合成不同产品的纳米器件。同年，Park等利用DNA多层链所形成的刚性材料构建出了最小结构元件仅有5-10nm的栅格结构，比当时利用先进的光刻技术生产的硅电子电路还要小10倍。2004年，Liu等设计了由5条DNA链组成的三角形DNA Tile用于构造二维阵列。2006年，Rothemund等提出了DNA折纸术的DNA自组装思路，突破了传统的DNA自组装技术很难构造出不规则的复杂晶体这一局限。2006年，钱璐璐等基于DNA折纸术在纳米尺度上构造了中国地图形状。该研究证明DNA折纸术具有构造几乎任何复杂二维纳米级图形的能力，有力地推动了DNA自组装技术从理论研究到实际应用的进程。 

2006年，Seelig等采用链置换级联技术，利用DNA分子将几个不同的DNA逻辑门相连，组成了多层生化电路。该生化电路为设计具有决策能力的生物化学路径做出了开拓性工作。基于此项技术，2011年，Qian等设计出了由74个不同的DNA分子所构成的生化电路，利用它可以计算任意一个不超过四位二进制数的平方根。同年，Qian等还利用由112种不同的DNA链所组成的四个互联神经元构造出了人工神经网络，并证明了用DNA分子构造的神经网络具备根据不完整的信息推测其可能表达事物的能力，为DNA自组装技术在通往人工智能的应用道路上迈出了重要的一步。 

半减器是现代计算机的一个基本组成部分，目前，在电子计算机内部硅芯片上安放的电路系统越来越多，尺寸越来越小，已接近物理极限。将单个分子或极小的化学基因变成计算机芯片上的元件可大大缩小其尺寸跨越传统极限限制。 

发明内容

本发明实施例的目的在于提供一种基于DNA自组装计算的半减器设计方法，旨在解决目前在电子计算机内部硅芯片上安放的电路系统越来越多，尺寸越来越小，己接近物理极限；将单个分子或极小的化学基因变成计算机芯片上的元件可大大缩小其尺寸跨越传统极限限制的问题。 

本发明实施例是这样实现的，一种基于DNA自组装计算的半减器设计方法，所述方法包括以下步骤：基于DNA自组装技术构建半减运算的逻辑运算架构；形成四种类型的刚性DNA Tile，包括输入X类Tiles，输出Y类Tiles、Z类Tiles和初始化C类Tiles；在预先设定的实验条件下，控制温度以及溶液的浓度，保证DNA自组装顺利完成组装；结果提取，寻找出运算完整的自组装结构，分离并提取其中的报告链，根据编码原则读取结果。 

进一步，构造四种类型的刚性DNA Tile的方法为： 

该DNA Tile由三条DNA单链构成，这三条DNA单链通过Watson-Crick碱 基配对形成一个近似平面的三个双螺旋结构，具有3个粘性末端；DNA链两两交叉连接三点，连接相邻的双螺旋；输出结果传递给另一个分子瓦；中央的两端是由双螺旋发夹环封闭，但其他螺旋可以终止包含自组装分子瓦信息的粘性末端； 

为执行半减逻辑运算，构造了四种类型的DNA Tiles，分别是输入X类Tiles，输出Y类Tiles、Z类Tiles和初始化C类Tiles。 

进一步，累积半减运算是由一系列的布尔逻辑输入x₁，x₂，x₃…，x_n和一系列布尔逻辑输出y₁，y₂，y₃，…，y_n和z₁，x₂，z₃，…，z_n所组成；为执行半减运算，需要两种不同种类的X类Tiles，一种赋值为0，而另一种赋值为1；Tiles赋值为0或者l，在化学意义上，用限制位点PvuII(CAGCTG)表示0，用EcoR V(GATATC)表示1。 

进一步，对于半减运算，输出Y是由两个输入X做异或运算而得，即对于一系列的布尔逻辑输入x₁，x₂，x₃，…，x_n和一系列布尔逻辑输出y₁，y₂，y₃，…，y_n，这里，y₁＝x₁，并且当i＞1，y_i＝y_i-1XORx_i；和X类Tiles一样，Y类Tiles也有两个值，分别为0和1；有两种途径来得到这两个结果：当两个输入值相同时同为1或者0，其运算输出结果Y为0；当两个输入值不同时，一个为1而另一个为0，则运算输出结果Y为1；需要有4种不同的y tiles，两个粘性末端在下部，代表两输入值；另一个粘性末端在矩形框右上部，代表一个输出值。 

进一步，半减运算的输出Z，对于一系列的布尔逻辑输入x₁，x₂，x₃，…，x_n和一系列布尔逻辑输出z₁，z₂，z₃，…，z_n，这里，z₁＝x₁，并且当i＞1，输出Z的结果为 

和X和Y两类Tiles一样，Z类Tiles也有两个值：0和1；用于执行半减逻辑运算的Z类Tiles，两个粘性末端在分子瓦右边，代表两个输入值；另一个粘性末端在矩形框右上部，代表一个输出值。其两个输入值是从左下的z_i-1和左上的

得到；若左上的粘性末端

而如果左下的粘性末端z_i-1＝0，经过逻辑操作后分子瓦的右上粘性末端z_i＝0；如果左下的粘性末端z_i-1＝1，经过逻辑操作后分子瓦的右上粘性末端z_i＝1，半减逻辑运算需要有4种不同的z tiles。 

进一步，除了X类Tiles、Y类Tiles和Z类Tiles以外，还需要三个初始化C类Tiles：c₁、c₂和c₃，用于初始化x₁、y₁和z₁以及连接输入和输出。 

进一步，自组装过程完成后需要提取结果，在设计的DNA Tiles中均包含一条基链，这条链贯穿分子瓦的对角；组装完成后，这条基链将相互缠绕成一条包括逻辑运算输入和输出值的更长的DNA链。 

本发明提出了基于DNA Tile自组装的二进制半减运算模型。分子自组装技术是一种“从小至大”材料组装的方法，是制备纳米材料的一类重要方法，它提供了解决“从大至小”方法极限问题的一条新思路。由于自组装技术的潜在优势，能够按照人们的设计采用“自下而上”的方式实现有序组装，如果能够真正达到实用化和大规模生产，将大大降低生产成本，大大促进信息、生物、医药等领域的飞速发展。 

附图说明

图1是本发明实施例提供的用于半减运算的TX分子； 

图2是本发明实施例提供的执行半减运算的DNATiles；(a)执行半减运算的X类Tiles(b)执行半减运算的Y类Tiles(c)执行半减运算的Z类Tiles(d)执行半减运算的C类Tiles； 

图3是本发明实施例提供的半减运算的自组装过程。 

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。 

本发明是一种基于DNA Tile组装模型，利用DNA算法自组装实现的半减器设计方法。 

半减器是一种实现两个一位二进制数相减求得差数及向高位借位的逻辑电 路，由一个异或门和一个

或者

构成。半减运算是两个二进制数字相减，给出了两个输出，一个是差异位，另一个是借位。半减运算的真值表如表1所示，其逻辑表达式如式(1)、(2)所示。 

表1  半减运算真值表 

A	B	SUB	BORROW
				0	0	0	0
0	1	1	1
				1	0	1	0
1	1	0	0

$\mathrm{SUB}=A\⊕B---\left(1\right)$

$\mathrm{BORROW}=\stackrel{\‾}{A}\·B---\left(2\right)$

基于DNA算法自组装实现半减运算的具体技术方案如下： 

1.构造四种类型的刚性DNA Tile 

为了执行半减运算，本发明该DNA Tile由三条DNA单链构成，这三条DNA单链通过Watson-Crick碱基配对形成一个近似平面的三个双螺旋结构，具有3个粘性末端。DNA链两两交叉连接三点，连接相邻的双螺旋。输出结果传递给另一个分子瓦。中央的两端是由双螺旋发夹环封闭，但其他螺旋可以终止包含自组装分子瓦信息的粘性末端。 

为执行半减逻辑运算，构造了四种类型的DNA Tiles，分别是输入X类Tiles，输出Y类Tiles、Z类Tiles和初始化C类Tiles。输入X类Tiles，输 出Y类Tiles、Z类Tiles和初始化C类Tiles分别如图2(a)、(b)、(c)、(d)所示。 

累积半减运算是由一系列的布尔逻辑输入x₁，x₂，x₃，…，x_n和一系列布尔逻辑输出y₁，y₂，y₃，…，y_n和z₁，z₂，z₃，…，z_n所组成。为执行半减运算，需要两种不同种类的X类Tiles，一种赋值为0，而另一种赋值为1。Tiles赋值为0或者1，在化学意义上，用限制位点Pvu II(CAGCTG)表示0，用EcoR V(GATATC)表示1。输入X类Ti les如图2中的(a)中所示。Tiles的值位在矩形的左上角，通过左上的粘性末端直接传递值。 

对于半减运算，输出Y是由两个输入X做异或运算而得，即对于一系列的布尔逻辑输入x₁，x₂，x₃，…，x_n和一系列布尔逻辑输出y₁，y₂，y₃，…，y_n，这里，y₁＝x₁，并且当i＞1，y_i＝y_i-1XORx_i。和X类Tiles一样，Y类Tiles也有两个值，分别为0和1。有两种途径来得到这两个结果：当两个输入值相同时(同为1或者0)，其运算输出结果Y为0；当两个输入值不同时(一个为1而另一个为0)，则运算输出结果Y为1。所以，需要有4种不同的y tiles，如图2中的(b)中所示。两个粘性末端在下部，代表两输入值；另一个粘性末端在矩形框右上部，代表一个输出值。 

半减运算的输出Z，对于一系列的布尔逻辑输入x₁，x₂，x₃，…，x_n和一系列布尔逻辑输出z₁，z₂，z₃，…，z_n，这里，z₁＝x₁，并且当i＞1，输出Z的结果为

和X和Y两类Tiles一样，Z类Tiles也有两个值：0和1。用于执行半减逻辑运算的Z类Tiles如图2中的(c)中所示。两个粘性末端在分子瓦右边，代表两个输入值；另一个粘性末端在矩形框右上部，代表一个输出值。其两个输入值是从左下的z_i-1和左上的得到。其具体的逻辑运算情况如，左上的粘性末端而如果左下的粘性末端z_i-1＝0，经过逻辑操作后分子瓦的右上粘性末端z_i＝0；如果左下的粘性末端z_i-1＝1，经过逻辑操作后分子瓦的右上粘性末端z_i＝1。所以，半减逻辑运算需要有4种不同的z tiles。 

除了X类Tiles、Y类Tiles和Z类Tiles以外，还需要三个初始化C类 Tiles：c₁、c₂和c₃，如图2中的(d)中所示，用于初始化x₁、y₁和z₁以及连接输入和输出。 

2.执行累积半减运算的具体历程 

根据所设计的四类组分DNA Tiles，图3给出了一个执行累积半减运算的实例。在图3中，最左端是由三个初始化c₁、c₂、c₃Tiles以及一组X类DNA Tiles所组成的组装模板。X类DNA Tiles是输入值，图中所示的输入值为：x₁＝0，x₂＝1，x₃＝0，x₄＝1，x₅＝1。三个初始化c₁、c₂、c₃Tiles用于固定输入并连接输入和输出。SUB运算和BORROW运算的组装是从左下方到右上方进行的，两种运算同时平行进行，SUB运算在平行于模板链的左上方进行，BORROW运算在平行于模板链的右下方进行。图3中所示的逻辑运算过程为：对于SUB运算，首先，由于y₁＝x₁，x₁＝0，y₁＝0，x₁左上角的值0通过其互补的粘性末端向上传递，c₁的右上角和y₁的左下角由于有着互补的粘性末端，所以y₁就通过c₁和x₁唯一地确定下来。接下来进行第二步组装，输入为x₁＝y₁＝0，x₂＝1，所进行的SUB运算为 

x₂左上角的值1通过其互补的粘性末端向上传递，y₁的右上角值0通过其互补的粘性末端向上传递，所以y₂就由y₁和x₂唯一地确定下来。以此类推，经过5个组装过程后，就完成了如图3所示的SUB运算，其输出值为：y₁＝0，y₂＝1，y₃＝1，y₄＝0，y₅＝1。需要说明的是，由于X类Tiles和c₁、c₂、c₃Tiles的粘性末端比Y类Tiles的长，所以，所设计的SUB运算的执行方向为自左下向右上进行。 

同时，BORROW运算在平行于模板链下方进行。首先，由于

x₁＝0)，z₁＝1，x₁右下角的值0通过其互补的粘性末端向上传递，c₃的右上角和z₁的左下角由于有着互补的粘性末端，所以z₁就通过c₃和x₁唯一地确定下来。接下来进行第二步组装，输入为x₂＝1，所进行的异或运算为

x₂右下角的值1通过其互补的粘性末端向下传递，z₁的右上角值1通过其互补的粘性术端向上传递，所以z₂就由z₁和x₂唯一地确定下来。以此类推，经过5个组装过程 后，就完成了如图3所示的BORROW运算，其输出值为：z₁＝1，z₂＝0，z₃＝0，z₄＝0，z₅＝0。同样地，由于X类Tiles和c₂、c₃Tiles的粘性末端比Z类Tiles的长，所以，所设计的BORROW运算的执行方向为左下至右上。 

3.结果提取 

自组装过程完成后需要提取结果。为此，在设计的DNA Tiles中均包含一条基链，这条链贯穿分子瓦的对角。组装完成后，这条基链将相互缠绕成一条包括逻辑运算输入和输出值的更长的DNA链。 

以上所述仅为本发明的较佳实施例而己，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。 

Claims (7)

1.一种基于DNA自组装计算的半减器设计方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：基于DNA自组装技术构建半减运算的逻辑运算架构；形成四种类型的刚性DNA Tile，包括输入X类Tiles，输出Y类Tiles、Z类Tiles和初始化C类Tiles；在预先设定的实验条件下，控制温度以及溶液的浓度，保证DNA自组装顺利完成组装；结果提取，寻找出运算完整的自组装结构，分离并提取其中的报告链，根据编码原则读取结果。

2.如权利要求1所述的基于DNA自组装计算的半减器设计方法，其特征在于，构造四种类型的刚性DNA Tile的方法为：

该DNA Tile由三条DNA单链构成，这三条DNA单链通过Watson-Crick碱基配对形成一个近似平面的三个双螺旋结构，具有3个粘性末端；DNA链两两交叉连接三点，连接相邻的双螺旋；输出结果传递给另一个分子瓦；中央的两端是由双螺旋发夹环封闭，但其他螺旋可以终止包含自组装分子瓦信息的粘性末端；

为执行半减逻辑运算，构造了四种类型的DNA Tiles，分别是输入X类Tiles，输出Y类Tiles、Z类Tiles和初始化C类Tiles。

3.如权利要求1所述的基于DNA自组装计算的半减器设计方法，其特征在于，累积半减运算是由一系列的布尔逻辑输入x₁，x₂，x₃，…，x_n和一系列布尔逻辑输出y₁，y₂，y₃，…，y_n和z₁，z₂，z₃，…，z_n所组成；为执行半减运算，需要两种不同种类的X类Tiles，一种赋值为0，而另一种赋值为1；Tiles赋值为0或者1，在化学意义上，用限制位点PvuII(CAGCTG)表示0，用EcoR V(GATATC)表示1。

4.如权利要求1所述的基于DNA自组装计算的半减器设计方法，其特征在于，对于半减运算，输出Y是由两个输入X做异或运算而得，即对于一系列的布尔逻辑输入x₁，x₂，x₃，…，x_n和一系列布尔逻辑输出y₁，y₂，y₃，…，y_n，这里，y₁＝x₁，并且当i＞1，y_i＝y_i-1XORx_i；和X类Tiles一样，Y类Tiles也有两个值，分别为0和1；有两种途径来得到这两个结果：当两个输入值相同时同为1或者0，其运算输出结果Y为0；当两个输入值不同时，一个为1而另一个为0，则运算输出结果Y为1；需要有4种不同的y tiles，两个粘性末端在下部，代表两输入值；另一个粘性末端在矩形框右上部，代表一个输出值。

5.如权利要求1所述的基于DNA自组装计算的半减器设计方法，其特征在于，半减运算的输出Z，对于一系列的布尔逻辑输入x₁，x₂，x₃，…，x_n和一系列布尔逻辑输出z₁，z₂，z₃，…，z_n，这里，z₁＝x₁，并且当i＞1，输出Z的结果为

和X和Y两类Tiles一样，Z类Tiles也有两个值：0和1；用于执行半减逻辑运算的Z类Tiles，两个粘性末端在分子瓦右边，代表两个输入值；另一个粘性末端在矩形框右上部，代表一个输出值。其两个输入值是从左下的z_i-1和左上的

得到；若左上的粘性末端

而如果左下的粘性末端z_i-1＝0，经过逻辑操作后分子瓦的右上粘性末端z_i＝0；如果左下的粘性末端z_i-1＝1，经过逻辑操作后分子瓦的右上粘性末端z_i＝1，半减逻辑运算需要有4种不同的z tiles。

6.如权利要求1所述的基于DNA自组装计算的半减器设计方法，其特征在于，除了X类Tiles、Y类Tiles和Z类Tiles以外，还需要三个初始化C类Tiles：c₁、c₂和c₃，用于初始化x₁、y₁和z₁以及连接输入和输出。

7.如权利要求1所述的基于DNA自组装计算的半减器设计方法，其特征在于，自组装过程完成后需要提取结果，在设计的DNA Tiles中均包含一条基链，这条链贯穿分子瓦的对角；组装完成后，这条基链将相互缠绕成一条包括逻辑运算输入和输出值的更长的DNA链。

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