CN103442561B - Calebin A的抗肥胖能力 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了Calebin？A在抑制脂肪形成中的能力及其在肥胖管理中的应用。本发明阐明了Calebin？A有利地调节哺乳动物中与肥胖相关的生化标志物的能力。Calebin？A显著的生物调节特性包括抑制瘦素的产生，增加脂连蛋白的表达和抑制由促炎性细胞因子肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-1(IL-1β)引起的局部(脂肪细胞)和全身性炎症。

Description

Calebin A的抗肥胖能力
本申请是2011年1月10日提交的临时申请61/431157的非临时申请(non-provisionalfiling)。
发明领域
本发明总体上涉及用于肥胖管理的药物。更具体地，涉及CalebinA的抗肥胖能力。
现有技术
肥胖是工业化国家中最普遍的营养性病症且是发展中国家不断增长的问题。它被描述为一种全球流行病，超重和肥胖个体(BMI为25及以上)罹患各种慢性身体疾病和心理问题(如抑郁、进食障碍和低自尊)的风险增加。肥胖与各种疾病如心血管疾病、糖尿病、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停和癌症有关。WHO认为肥胖是全世界可预防性死亡的十大原因之一。
在肥胖中，经由脂肪形成过程和/或经由每个细胞中越来越多的胞质甘油三酯的沉积，产生新的脂细胞(脂肪细胞)，从而使脂肪组织块(mass)增大。当内部产生的脂滴合并成单个大块时，脂肪细胞形成。最终，由于皮肤真皮下脂肪形成增强和脂肪细胞块的蓄积，脂肪团形成。
对脂肪形成的研究正朝着希望通过操作人体内此过程而减轻肥胖和糖尿病负担的方向进展。在分子水平上，若干种标志物已成为治疗肥胖的靶标，如瘦素(leptin)、脂连蛋白(adiponectin)、TNF-α等。
尽管已有治疗这种病症的药物，但仍一直需要、并一直在寻找安全天然的方法帮助管理肥胖及与其相关的社会经济后果(consequences)。
已知CalebinA可保护神经元细胞免受β-淀粉样损伤(ParkSYetal,JNatProd.2002Sep;65(9):1227-31)，在耐药的人胃癌细胞中诱导细胞凋亡和调节MAPK家族活性(LiYetal,EurJPharmacol.2008Sep4;591(1-3):252-8)。ZengY等人(ChemPharmBull(Tokyo)2007Jun;55(6):940-3)论述了两种新的calebin衍生物，4''-(4'''-羟苯基-3'''-甲氧基)-2''-氧代-3''-丁烯基-3-(4'-羟苯基)-丙烯酸酯和4''-(4'''-羟苯基)-2''-氧代-3''-丁烯基-3-(4'-羟苯基-3'-甲氧基)-丙烯酸酯。
本发明公开了CalebinA在脂肪细胞(脂细胞)终末分化过程中预防脂肪蓄积的能力及其在肥胖管理中的应用。本发明阐明了CalebinA有利地调节与肥胖相关的生化标志物的能力。CalebinA显著的生物调节特性包括抑制瘦素的产生，增加脂连蛋白的表达和抑制由促炎性细胞因子肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-1(IL-1β)引起的局部(脂肪细胞)炎症和全身性炎症。
因此，本发明的基本目的是公开CalebinA的抗肥胖能力。
本发明实现了上述基本目的并提供了其它相关的优势。
发明概述
本发明公开了CalebinA在抑制脂肪形成中的能力及其在肥胖管理中的应用。本发明阐明了CalebinA有利地调节哺乳动物中与肥胖相关的生化标志物的能力。CalebinA显著的生物调节特性包括抑制瘦素的产生，增加脂连蛋白的表达和抑制由促炎性细胞因子肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-1(IL-1β)引起的局部(脂肪细胞)炎症和全身性炎症。
由以下更加详细的描述结合附图(其举例说明本发明本质)，本发明的其它特征和优势将变得显而易见。
附图简介
图1图示了，通过油红O染色法研究的，浓度为0.5、1.0和2.0μg/ml的CalebinA对脂肪形成的抑制的百分数。
图2图示了浓度为0.5、1.0和2.0μg/ml的CalebinA对人脂肪细胞中瘦素生成的抑制的百分数。P值*：<0.01；**：<0.001。
图3图示了浓度为0.5、1.0和2.0μg/ml的CalebinA引起人脂肪细胞中脂连蛋白表达增加的百分数。P值*：<0.01。
图4和5分别图示了浓度为0.5、1.0和2.0μg/ml的CalebinA对人脂肪细胞中TNF-α表达的抑制(P值*：<0.01；**：<0.001)和对IL-6表达的抑制(P值*：<0.01)的百分数。
图6图示了多剂量的CalebinA对经处理的SwissAlbino小鼠的血清中TNF-α和IL-1β表达的影响。动物数=6只/组，P值：*<0.01；**<0.01,Student’st检验。
图7图示了多剂量的CalebinA对经处理的SwissAlbino小鼠的血清中IL-6表达的影响。动物数=6只/组，P值：*<0.01；**<0.001,Student’st检验。
发明详述
本发明公开了CalebinA在脂肪细胞(脂肪细胞)终末分化过程中预防脂肪蓄积的能力及其在肥胖管理中的应用。本发明阐明了CalebinA有利地调节与肥胖相关的生化标志物的能力。CalebinA显著的生物调节特性包括抑制瘦素的产生，增加脂连蛋白的表达和抑制由促炎性细胞因子肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-1(IL-1β)引起的局部(脂肪细胞)炎症和全身性炎症。
在最优选实施方案中，本发明涉及抑制脂肪形成的方法，所述方法包括使有效量的CalebinA与脂肪细胞接触的步骤。换句话说，本发明涉及在哺乳动物脂肪细胞的终末分化过程中预防脂肪蓄积的方法。(图1)
在另一优选实施方案中，本发明涉及抑制脂肪细胞中瘦素表达的方法，所述方法包括使有效量的CalebinA与脂肪细胞接触的步骤(图2)。
在另一优选实施方案中，本发明涉及增加脂肪细胞中脂连蛋白表达的方法，所述方法包括使有效量的CalebinA与脂肪细胞接触的步骤(图3)。
在另一优选实施方案中，本发明涉及抑制脂肪细胞中促炎性细胞因子TNF-α表达的方法，所述方法包括使有效量的CalebinA与脂肪细胞接触的步骤(图4)。
在再另一实施方案中，本发明涉及抑制脂肪细胞中促炎性细胞因子白介素-6表达的方法，所述方法包括使有效量的CalebinA与脂肪细胞接触的步骤(图5)。
在特定实施方案中，上文所指的脂肪细胞是人脂肪细胞。
在再另一实施方案中，本发明涉及降低哺乳动物中肥胖诱导的促炎性细胞因子的全身性表达的方法，所述方法包括向有需要的患者给药有效量的CalebinA。在特定实施方案中，本段所指的该促炎性细胞因子包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-1β(IL-1β)[图6和7]。
在再另一优选实施方案中，本发明涉及肥胖管理的方法，所述方法包括向有需要的患者给药有效量的CalebinA。
在再另一优选实施方案中，该患者为哺乳动物。
在再另一优选实施方案中，该患者为人。
CalebinA作为抗肥胖分子的潜在治疗价值可通过下文说明的特定实施例来理解。
实施例I
CalebinA的急性口服毒性
表I列出了CalebinA的急性口服毒性研究的参数。
结果：在口服(p.o.)多达2000mg/kg的小鼠中，长达两周的观察未观察到死亡。
表I：CalebinA急性口服毒性研究的参数
一般行为 皮肤
攻击性=无 褪色=无
恐惧=无 充血=无
被动行为=无 紫绀=无
一般运动=正常
一般自发活动=正常
中枢神经系统 一般观察
兴奋=无 肌无力=无
肌动活动(motor activity)=无 流涎=无
颤栗=无 竖毛=无
间歇性痉挛=无 腹泻=无
强直性痉挛=无
呼吸系统 反射
呼吸速率=正常 角膜反射=无影响
呼吸深度=正常 耳廓反射=无影响
自主神经系统 食物和水(进食和排泄)
运动活动=正常 排便=正常
共济失调=无 排尿=正常
呼吸速率=正常
腹泻=无
实施例II
脂肪形成性培养物的油红O染色和对瘦素、脂连蛋白、TNF-α和IL-6的ELISA评估。
脂肪细胞的终末分化伴随着大型胞质小泡中大量脂质的蓄积。在细胞培养物中测量脂肪细胞分化的一种常见试验是使用油红-O(ORO)染料。ORO是一种脂溶性明亮的红色染料，其为脂肪细胞分化(脂肪形成)的可靠的指示剂。
原理：
油红O(溶剂红27、苏丹红5B、C.I.2615和C26H24N4O)是一种脂肪染色剂(脂溶性染料)重氮染料，其用于冷冻切片上的中性甘油三酯类和脂类以及石蜡切片上的一些脂蛋白类的染色。油红O外观为红色粉末，最大吸收在518(359)nm处。油红O是用于苏丹染色的染料中的一种。类似的染料包括苏丹III、苏丹IV和苏丹黑B。由于醇固定会除去脂类，染色必须在新鲜样本上进行。由于油红O提供更深的红色从而使色斑更易看见，因此油红O在很大程度上替代了苏丹III和苏丹IV。
油红O是一种油溶性染料。油溶性染料在组织/细胞的脂类物质中比在通常的水醇染料溶剂中表现出该染料的更大的溶解度。因此它能深深地染色所述细胞。
方法学：
接种大约60×104个3T3-L1细胞48-72小时以得到70-80%的汇合。48小时后，添加200μl新鲜配制的AIM(脂肪形成的诱导培养基)。72小时之后添加200μlAPM(脂肪形成的发展培养基)和不同浓度的测试化合物至各孔中。细胞在5%CO2和95%空气的加湿气氛(37℃)中培养48小时。收集并保存上清液以通过ELISA评估瘦素、脂连蛋白、IL-6和TNF-α。通过添加100μl10%的福尔马林固定细胞并完成ORO染色。OD在492nm通过微滴板读数器读取。结果使用Graphpadprism软件以IC50值表示。
脂肪形成的抑制百分数通过下式计算：
其中C-油红O在分化/未分化细胞中的吸光度。
T‐油红O在经处理的分化和未分化细胞的样本中的吸光度。
瘦素、脂连蛋白、IL-6和TNF-α的评估根据来自R&DSystems公司的用户手册完成。
参考文献：
1.WuZ,XieY,MorrisonRF,BucherNLR,FarmerSR1998.PPARγinducestheInsulin-dependentGlucoseTransporterGLUT4intheabsenceofC/EBPduringtheconversionof3T3fibroblastsintoadipocytes.JClinInvest.101:22-32.
2.Apre-adipose3T3cellvarianthighlysensitivetoadipogenicfactors&tohumangrowthhormone.LASalazar-Olivo,FCastro-Munozledo&WKuri-Harcuch.DepartmentofCellBiology,CentrodeInvestigationydeEstudiosAvanzadosdelI.P.N.,MexicoD.F.,Mexico.JournalofCellScience,Vol108,Issue52101-2107.
3.ANuclearReceptorAtlas:3T3-L1Adipogenesis.MinguiFu,TingwanSun,AngieL.Bookout,MichealDownes,RuthT.Yu,RonaldM.EvansandDavidJ.Mangelsdorf.MolecularEndocrinology19(10):2437-2450.
4.AimeeD,Kohnetal,JBC,Vol271,No.49,pp-31372-31378.
结果：
图1显示通过油红-O染色法研究浓度为0.5、1.0和2.0μg/ml的CalebinA所致的对脂肪形成的抑制百分数分别为32.43%、38.59%和35.8%。
图2显示在人脂肪细胞中浓度为0.5、1.0和2.0μg/ml的CalebinA对瘦素生成的抑制百分数(分别为34.92%、41.04%和39.48%)。CalebinA抑制人脂肪细胞中瘦素生成的作用的重要性及其与肥胖管理的相关性来自以下事实(内分泌系统的病理生理学笔记，科罗拉多州立大学)。
瘦素是一种主要在脂肪细胞中表达的蛋白质激素。其在调节体重、代谢和生殖功能中有重要作用。该蛋白质由肥胖(ob)基因编码，质量约为～16kDa。在正常浓度，瘦素的生物学功能主要在于其对控制饥饿、食欲、调节体温和能量代谢的大脑下丘脑中心的影响。因此，瘦素在非肥胖个体中通过两种重要机理导致体重减轻：(i)减少饥饿和食物消耗，最可能通过抑制控制摄食行为的神经肽Y来实现，以及(ii)通过升高体温、增加耗氧和损失脂肪组织来增加能量消耗。然而，瘦素过度分泌，象在肥胖或诱导肥胖的实验模型中那样，会导致下丘脑中心功能紊乱，即肥胖患者不能达到饱食而且倾向于持续过度进食。因此，在肥胖中必须有效降低过度水平的瘦素，而CalebinA如图2所示在此领域显示出希望。
图3显示在人脂肪细胞中浓度为0.5、1.0和2.0μg/ml的CalebinA增强脂连蛋白表达的百分数(分别为27.12%、34.06%和32.8%)。脂连蛋白是一种几乎专一由脂肪细胞产生的细胞因子且在消瘦和健康个体中以非常高的水平表达。另一方面，肥胖个体的这种脂肪因子表达水平降低，易患冠心病(CAD)、糖尿病和高血压。
参考文献：
1.Tamar.R.AprahamianandFloraSam,“AdiponectininCardiovascularInflammationandObesity,IntJInflam.2011;2011:376909;
2.HottaK,FunahashiT,AritaY,etal.Plasmaconcentrationsofanovel,adipose-specificprotein,adiponectin,intype2diabeticpatients.Arteriosclerosis,ThrombosisandVascularBiology.2000;20(6):1595–1599;
3.IwashimaY,KatsuyaT,IshikawaK,etal.Hypoadiponectinemiaisanindependentriskfactorforhypertension.Hypertension.2004;43(6):1318–1323;
4.KumadaM,KiharaS,SumitsujiS,etal.Associationofhypoadiponectinemiawithcoronaryarterydiseaseinmen.Arteriosclerosis,ThrombosisandVascularBiology.2003;23(1):85–89and
5.LindsayRS,FunahashiT,HansonRL,etal.Adiponectinanddevelopmentoftype2diabetesinthePimaIndianpopulation.TheLancet.2002;360(9326):57–58.
图3显示CalebinA有效增加人脂肪细胞中脂连蛋白的水平，因此在肥胖管理领域显示出希望。
图4和5显示浓度为0.5、1.0和2.0μg/ml的CalebinA对TNF-α的抑制百分数(分别为36.03%、40.81和45.47)和对IL-6的抑制百分数(分别为21.31%、32.37%和31.7%)。BastardJP等人,“RecentAdvancesintherelationshipbetweenobesity,inflammationandinsulinresistance”,EurCytokineNetw.2006Mar;17(1):4-12提到：肥胖与白脂肪组织(WAT)的轻度炎症有关。作者还指出，在肥胖中，WAT以增加促炎性分子如TNF-α和IL-6的表达为特征，这些促炎性分子不仅对WAT发挥作用而且对身体的其它全身性器官发挥作用。图4和5证明CalebinA在降低脂肪细胞的TNF-α和IL-6表达方面是有效的，可作为肥胖中调节局部和全身性炎症的有用药物。
实施例III
CalebinA调节全身性炎症
本发明的发明者还提出额外的证据支持CalebinA在小鼠嗜中性粒细胞系统中抑制细胞内TNF和细胞外IL-1β的能力(表II、表III)。嗜中性粒细胞通过histopaque梯度法分离，测试其在脂多糖(LPS)刺激后体外产生TNF-α的能力。细胞与藻红蛋白(PE)-标记的抗小鼠TNF-α一起在暗处培养，并在用无菌PBS冲洗过后，将样本再悬浮在PBS(pH7.4)中并在流式细胞仪(BDLSR；BectonDickinson)上直接获得该样本。对门控嗜中性粒细胞群体(10,000事件)的PE(FL1)参数设置荧光触发。在此研究中，100μg/ml的咯利普兰(Rolipram)用作TNF-α的标准抑制剂。使用CellQuestPro软件(BectonDickinson)进行荧光补偿、数据分析和数据显示。
参考文献：
1.Clara,B.,R.C.Arancha,G.M.Andre′s,P.Atanasio,A.Julia,andO.Alberto.2003.AnewmethodfordetectingTNF-α-secretingcellsusingdirectimmunofluorescencesurfacemembranestainings.J.Immuno.Methods264:77–87.
2.KhurshidA.Bhat,BhahwalA.Shah,KuldeepK.Gupta,AnjaliPandey,SarangBani,SubhashC.Taneja.Semi-syntheticanalogsofpinitolaspotentialinhibitorsofTNF-αcytokineexpressioninhumanneutrophils.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters192009,1939–1943.
表II
%↓：表示TNF-α表达的抑制
观察次数=3
P-值：*<0.01；**<0.001Student’st检验
表III
%↓：表示IL-1β表达的抑制
观察次数=3
P-值：*<0.01；**<0.001Student’st检验
本发明的发明者还提出关于CalebinA降低经处理的小鼠(体内模型)血清中胞外TNF-α、IL-1β[图6]和IL-6[图7]表达的能力的研究数据。6-8周龄的雄性Swissalbino小鼠在22±2℃、12/12光暗周期下维持。根据BrievaA,GuerreroA,Alonso-LebreroJLandPivelJP.2001.Inmunoferon,aglycoconjugateofnaturalorigin,inhibitsLPS-inducedTNF-αproductionandinflammatoryresponses.InternationalImmunopharmacology1,1979–1987描述的方法，小鼠接受分级剂量(w/v)的试验药物的口服处理6天，然后静脉注射1mg/kg的LPS。每组使用6只小鼠，按一式三份进行实验。LPS注射的90分钟后，通过商用ELISA试剂盒(R&DSystems公司)评估经处理的小鼠血清中TNF-α、IL-1β和IL-6的产生。30mg/kg咯利普兰用作标准药物。
图6和7证明CalebinA有效降低TNF-α、IL-1β和IL-6，因此表明该化合物是调节肥胖中局部和全身性炎症的有用的药物。
尽管已参照优选实施方案对本发明进行了描述，但本领域的技术人员应当清楚的理解本发明并不限于此。当然，本发明的范围应当仅结合所附的权利要求解释。

Claims (14)

1.CalebinA在制备用于抑制脂肪形成的药物中的用途。
2.CalebinA在制备用于抑制脂肪细胞中瘦素表达的药物中的用途。
3.CalebinA在制备用于增加脂肪细胞中脂连蛋白表达的药物中的用途。
4.CalebinA在制备用于抑制脂肪细胞中肥胖诱导的促炎性细胞因子的药物中的用途。
5.权利要求4的用途，其中该促炎性细胞因子为肿瘤坏死因子(TNF-α)。
6.权利要求4的用途，其中该促炎性细胞因子为白介素-6(IL-6)。
7.权利要求1-4任一项的用途，其中该脂肪细胞为人脂肪细胞。
8.CalebinA在制备用于降低肥胖诱导的促炎性细胞因子全身性表达的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其中该促炎性细胞因子为肿瘤坏死因子(TNF-α)。
10.权利要求8的用途，其中该促炎性细胞因子为白介素-6(IL-6)。
11.权利要求8的用途，其中该促炎性细胞因子为白介素-1β(IL-1β)。
12.CalebinA在制备用于肥胖管理的药物中的用途。
13.权利要求8和12任一项的用途，其中该患者为哺乳动物。
14.权利要求8和12任一项的用途，其中该患者为人。
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