CN103432625A - 可注射氰基丙烯酸酯-官能化聚异丁烯 - Google Patents

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Abstract

本发明一般涉及可注射聚异丁烯聚合物化合物。更具体地说，本发明涉及被设计用于多种生物学和医学应用的可注射聚异丁烯聚合物化合物。在一种实施方式中，本发明涉及被设计用于多种生物学和医学应用的可注射官能化聚异丁烯聚合物化合物。在另一种实施方式中，本发明涉及可注射氰基丙烯酸酯-官能化聚异丁烯聚合物化合物。

Description

可注射氰基丙烯酸酯-官能化聚异丁烯
本申请是分案申请，原申请的申请日为2008年4月14日、申请号为200880011705.6(PCT/US2008/004870)、发明名称为“可注射氰基丙烯酸酯-官能化聚异丁烯”。
本发明在由国家科学基金会(National Science Foundation，NSF)Grant DMR02-43314资助的研究期间做出。美国政府可以具有本文发明或者多个发明的某些权利。
技术领域
本发明一般涉及可注射聚异丁烯聚合物化合物。更具体地说，本发明涉及被设计用于多种生物学和医学应用的可注射聚异丁烯聚合物化合物。在一种实施方式中，本发明涉及被设计用于多种生物学和医学应用的可注射官能化聚异丁烯聚合物化合物。在另一种实施方式中，本发明涉及可注射氰基丙烯酸酯-官能化聚异丁烯聚合物化合物。
背景技术
聚异丁烯（PIB）是最生物稳定的和最生物相容的橡胶之一。出于这种原因，某些PIB已经在用于冠状动脉的药物洗脱支架中使用。PIB的其他生物医学应用包括，例如，青光眼矫正眼科导管和triflet hear valves，其当前处于密集的临床评价中。通过某些PIB能够经受在浓硝酸中煮沸，PIB杰出的抗氧化性最近已被展现。
因此，对于能够适应一种或者多种特定生物学和/或医学应用的额外的PIB，在本领域存在需要。
发明内容
本发明一般涉及可注射聚异丁烯聚合物化合物。更具体地说，本发明涉及被设计用于多种生物学和医学应用的可注射聚异丁烯聚合物化合物。在一种实施方式中，本发明涉及被设计用于多种生物学和医学应用的可注射官能化聚异丁烯聚合物化合物。在另一种实施方式中，本发明涉及可注射氰基丙烯酸酯-官能化聚异丁烯聚合物化合物。
在一种实施方式中，本发明涉及可注射官能化聚异丁烯化合物，其包括：具有至少三个连接于其的聚异丁烯臂的核心结构，其中每个聚异丁烯臂含有侧基，所述侧基选自氰基丙烯酸酯基团、–NH2基团、–NEt2基团。
在另一种实施方式中，本发明涉及可注射官能化聚异丁烯化合物，其包括：具有至少三个连接于其的聚异丁烯臂的核心结构，其中每个聚异丁烯臂含有氰基丙烯酸酯侧基，并且其中化合物的Mn在大约1,500g/摩尔到大约4,500g/摩尔的范围内。
在又一种实施方式中，本发明涉及可注射官能化聚异丁烯化合物，其包括：具有至少三个连接于其的聚异丁烯臂的核心结构，其中每个聚异丁烯臂包含–NH2侧基，并且其中化合物的Mn在大约1,500g/摩尔到大约4,500g/摩尔的范围内。
在又一种实施方式中，本发明涉及可注射官能化聚异丁烯化合物，其包括：具有至少三个连接于其的聚异丁烯臂的核心结构，其中每个聚异丁烯臂含有–NEt2侧团，并且其中化合物的Mn在大约1,500g/摩尔到大约4,500g/摩尔的范围内。
在又一种实施方式中，本发明涉及由可注射官能化聚异丁烯化合物形成网络的方法，该方法包括以下步骤：（A）将至少一种可注射官能化聚异丁烯化合物与至少一种引发剂化合物组合，其中该至少一种可注射官能化聚异丁烯化合物包括具有至少三个连接于其的聚异丁烯臂的核心结构，其中每个聚异丁烯臂含有侧基，所述侧基选自氰基丙烯酸酯基团、–NH2基团、–NEt2基团；(B)将该至少一种可注射官能化聚异丁烯化合物和至少一种引发剂化合物的组合填充入注射装置；以及(C)将该至少一种可注射官能化聚异丁烯化合物和至少一种引发剂化合物的组合注射进入适合引起聚合物网络形成的环境。
附图简述
图1是橡胶状聚异丁烯（PIB）网络的一种理想结构的图，所述网络由带有氰基丙烯酸酯末端(端基)的三-星聚异丁烯
Figure BDA00003498179700021
与亲核体反应形成；
图2是由
Figure BDA00003498179700022
和氰基丙烯酸乙酯(EtCA)在与亲核体反应之后形成的共-网络(co-network)的一种理想结构的图；
图3是说明来自表1的各种
Figure BDA00003498179700023
和
Figure BDA00003498179700024
共-网络的应力-应变迹线图(stress-strain trace)；
图4是说明表1的各种共-网络的拉伸强度和模量作为EtCA浓度的函数的图；
图5是说明
Figure BDA00003498179700025
网络和
Figure BDA00003498179700026
共-网络的DMTA的迹线的图；
图6是聚EtCA(标作EtCA)、
Figure BDA00003498179700027
和
Figure BDA00003498179700028
网络的FTIR谱的图；
图7是(A）乙基-2-氰基丙烯酸酯；（B）11-氰基-11-甲酯基-9-10-二氢-9,10-内桥亚乙基蒽（乙醇蒽，endoethanoanthracene）；和(C）11-氰基-9,10-二氢-9,10-内蒽(endoanthracene)-羧酸的一系列1H NMR谱；
图8是具有不同端基的三-臂PIB的一系列1H NMR谱；
图9是说明三-臂烯丙基末端–PIB的GPC迹线的图；
图10是
Figure BDA00003498179700029
共-网络在硝酸处理之前和之后的FTIR谱；
图11是说明来自表4的各种和
Figure BDA000034981797000211
共-网络的应力-应变迹线的图；
图12是来自表4的共-网络的拉伸强度和模量作为Et–CA浓度的函数的图；
图13是说明模量作为1/Mc函数的图；
图14是
Figure BDA00003498179700031
共-网络的一组AFM图（左：高度图像；右：相位图），其下部组图是上部组图的放大；
图15是
Figure BDA00003498179700032
和Et–CA在与亲核体反应之后形成的共-网络的另一理想结构的图；
图16是TMP–CA的1H NMR谱；
图17是装有和
Figure BDA00003498179700034
的双注射器的图，其用于原位产生交联的PIB橡胶；
图18是
Figure BDA00003498179700035
以及
Figure BDA00003498179700036
的1H NMR谱；
图19是
Figure BDA00003498179700037
的1H NMR谱；
图20是根据本发明的一种实施方式的双注射器的图；
图21是应力对应变曲线的图：（1）0摩尔百分数TMP–CA；（2）33摩尔百分数TMP–CA；（3）47摩尔百分数TMP–CA；以及（4）76摩尔百分数TMP–CA；
图22是用于通过
Figure BDA00003498179700038
大分子引发剂（macroinitiator）进行的
Figure BDA00003498179700039
的本体聚合(bulk polymerization)和
Figure BDA000034981797000310
的共聚合的双注射器体系的一种实施方式的图；
图23是说明聚(TMP–CA)，同-网络（homo-network）和共-网络的TGA差示热分析图的图（10℃/min，N2atm）；
图24是说明两种共-网络在接触沸腾硝酸1小时之前和之后的应力对应变的图；
图25是在接触沸腾硝酸1小时之前和之后
Figure BDA000034981797000311
共-网络的FTIR谱；
图26是用于本发明本体聚合方法的双注射器体系的另一种实施方式的图；
图27是本发明的各种实施方式的应力对应变曲线；
图28是说明根据本发明的各种网络的储存模量对温度曲线的图；以及
图29是说明tan（δ）对温度曲线的图，其显示
Figure BDA000034981797000312
网络和两个
Figure BDA000034981797000313
共-网络的Tg。
发明详述
本发明一般涉及可注射聚异丁烯聚合物化合物。更具体地说，本发明涉及被设计用于多种生物学和医学应用的可注射聚异丁烯聚合物化合物。在一种实施方式中，本发明涉及被设计用于多种生物学和医学应用的可注射官能化聚异丁烯聚合物化合物。在另一种实施方式中，本发明涉及可注射氰基丙烯酸酯-官能化聚异丁烯聚合物化合物。
氰基丙烯酸酯（CA）基团的化学被表征为极端的反应性和可聚合性。小-分子氰基丙烯酸酯，即，Me–、Et–、iBu–CA，一旦与弱亲核体甚至与水接触即刻聚合并产生高分子量聚氰基丙烯酸酯。氰基丙烯酸酯的快速聚合利用瞬间工业胶粘剂（instantindustrial adhesive）（“超强力水胶（superglue）”)和FDA允许在脑手术中使用的专用胶粘剂进行研究。
因此，本发明的一些目的包括，但不局限于：（1）开发氰基丙烯酸酯-远螯(telechelic)聚异丁烯改进的和廉价的合成；（2）研究反应条件对氰基丙烯酸酯-远螯聚异丁烯的分子量的影响；（3）确定氰基丙烯酸酯-远螯聚异丁烯成为可通过多种规格的皮下注射器针头注入/注射的粘度(分子量)范围；（4）说明氰基丙烯酸酯-远螯聚异丁烯与传统小分子氰基丙烯酸酯的共聚合；（5）说明在注射进入活组织并与活组织接触后氰基丙烯酸酯-远螯聚异丁烯及其共聚物交联成橡胶；以及（6）研究在与活组织接触后通过氰基丙烯酸酯-远螯聚异丁烯的自-和共聚合获得的橡胶的物理-化学-生物性质。
在一种实施方式中，本发明涉及通过组合异丁烯(IB)和氰基丙烯酸酯(CA)的化学生产新的临床上有用的材料。本发明的第一阶段涉及合成可用手工注射的带有氰基丙烯酸酯末端的3-星聚异丁烯((PIB–CA)3)，其被设计以在注射进入活组织之后产生橡胶状网络。本发明化合物的一种潜在应用是可以被注射到皮肤下的抗皱化合物。尽管不期望局限于任何一种理论，但是相信当注射到有皱纹的皮肤下时，存在于本发明化合物中的氰基丙烯酸酯末端与皮肤表面下可大量获得的亲核体（水、蛋白质、多糖）反应以产生伸展皮肤并因此减少/除去皱纹的橡胶状物质。本发明化合物的另一种潜在应用是用于可注射的椎间盘假体。
因此在一种实施方式中，本发明使合成用于手工注射的具有适当体积粘度(本体粘度)的带有氰基丙烯酸酯末端的3-星聚异丁烯（(PIB–CA)3）成为必须。在一种实施方式中，通过Mn在1,500g/摩尔到大约4,500g/摩尔的范围内，或者大约2,000g/摩尔到大约3,500g/摩尔的范围内，或者大约2,200g/摩尔到大约3,300g/摩尔的范围内，或者大约2,500g/摩尔到大约3,000g/摩尔的范围内，或者甚至大约2,800g/摩尔，达到该适当体积粘度。此处，以及说明书和权利要求书的其他地方，单个范围限制可以被组合以形成未说明的范围。
在另一种实施方式中，通过具有大约2,800g/摩尔的Mn获得适当体积粘度是可手工注射的并且在与活组织（例如，蛋黄）接触后产生橡胶状聚合物块。但是，通过使用这种可注射
Figure BDA00003498179700041
产生的网络展现不足的强度（手工测试）。为了解决这个问题，本发明产生具有提高的机械性质（例如，强度）的PIB网络。为了帮助实现这个目的，在将
Figure BDA00003498179700042
注射进入活组织后期望形成的PIB网络的分子模型在下面显示。
如本发明通篇使用的，当至少三个聚合物臂被连接到共同的核或者中心并且每个臂带有官能化末端时，星形聚合物产生。在一种实施方式中，本发明可以使用任何合适的星形分子，其具有至少三个自中心“核心”结构发出的臂。合适的中心核心结构包括但不局限于环状结构或者非环状结构，其最少可以是三-取代的。在另一种实施方式中，核心选自合适的环烷、环烯，或者芳族化合物，其最少可以是用聚异丁烯臂三取代的。然后，这种化合物的臂可以被进一步官能化，如本领域技术人员已知的，以在每个臂上产生上面提到的官能末端。
如下面所见，在这个模型中，蛋白质的亲核基团（–OH、–NH2）与
Figure BDA00003498179700051
的氰基丙烯酸酯的端基反应并且因此将蛋白质共价连接到聚异丁烯。由于氰基丙烯酸酯基团对亲核体的非常高的反应性，这种反应非常迅速；确实，在一些实施方式中，键形成基本上可以是瞬间的。在聚合物化学术语中，该反应对于氰基丙烯酸酯中阴离子聚合的引发是重要的。在一种实施方式中，因为高分子量
Figure BDA00003498179700052
（Mn是大约2,000到4,000g/mol）分子中CA端基的摩尔浓度相对较低，链增长不能继续，并且反应通过质子俘获被迅速终止。这种反应可以被当作“无增长聚合”，即，引发后快速终止。虽然没有期望继续聚合，但是一个或者或许两个加成/增长步骤可以偶尔发生，特别是当
Figure BDA00003498179700053
的MW较低的时候。下面的反应方案1和2描述了几个可能的反应，其可以发生在携带亲核基团(–OH)的聚合物(P）与
Figure BDA00003498179700054
之间，以及携带亲核基团（–OH）的聚合物(P)、水以及之间。
Figure BDA00003498179700056
反应方案1：P–OH与之间的反应
Figure BDA00003498179700058
反应方案2：P–OH、与水之间的反应
重要的是，该反应被期望在亲核基团(活组织、携带亲核基团的表面)与
Figure BDA00003498179700061
之间产生共价键（一个或者多个）。
图1有助于显现当
Figure BDA00003498179700062
与亲核体反应时产生的交联橡胶的微结构。该构造在三-臂星形
Figure BDA00003498179700063
中心处包含永久的交联。在这个实施方式中，图1表示一种由
Figure BDA00003498179700064
与亲核体反应形成的橡胶状聚异丁烯（PIB）网络的理想结构。在上面图1中，CA表示未连接的和/或“无用的”HOCH2CH(CN)COO–PIB基团；“虚线的”圈和椭圆表示埋藏的CA基团；并且
Figure BDA00003498179700065
表示连接到表面的CA基团。
但是，这种直接的化学猜想可以被如下各种物理因素模糊(损伤)：（1）由于低浓度的极性CA基团分散在非极性PIB基质巨大的连续区中，许多CA被埋藏并且因此反应官能团之间的接触可以被拒绝。同样，甚至当使用低MW的
Figure BDA00003498179700066
时，埋藏的CA基团片段可以是有意义的；（2）几个CA基团可以形成极性簇，其分散在不利的疏水环境中；以及（3）在活组织中吸收的湿气或者液态水将导致以HOCH2 –基团为末端的无用悬空PIB链(dangling PIB chain)。
通过实验，发现当具有Mn等于2,800g/摩尔的
Figure BDA00003498179700067
与活组织（例如，新鲜的蛋黄）接触时，基本上即刻形成聚合物块(bolus)。但是，该物质的拉伸强度被认为对于某些期望的应用是不足的（通过手工测试）。尽管不期望局限于任何一种理论，但是较低强度最可能是由于使用的PIB三-星（2,800g/mol）的相对低的MW，或者可能是由于缺乏高拉伸强度橡胶所需的持久的缠结。PIB的缠结分子量（Me）为大约7,300g/mol，以及在某些实施方式中，2,800g/摩尔三-星——其单个臂MW小于大约1,000g/摩尔，不会为高强度产生充足的持久的缠结。在这个实施方式中，不能提高
Figure BDA00003498179700068
的MW以增强网络的拉伸强度，因为那将提高原材料的粘度，并且可以丧失手动可注射性（Mn等于2,800g/mol的
Figure BDA00003498179700069
体积粘度接近于手动可注射性的极限）。
考虑到如上所述，在一种实施方式中，通过提高Me而不增加
Figure BDA000034981797000610
的MW可以获得合适的机械性质，其通过使用和/或注射
Figure BDA000034981797000611
与氰基丙烯酸乙酯(EtCA)，即通过在原位产生和EtCA的共聚物进行。
Figure BDA000034981797000613
和EtCA的CA端基共聚合将导致无用的、埋藏的和/或悬空的PIB链的数目减少，并且因此增加共价连接的PIB片段的数目。通过将悬空的PIB链并入网络，PIB的MW将提高超过大约7,300g/mol的Me，并且因此网络的载荷容量（load-bearing capacity）将提高。
图2是在将
Figure BDA000034981797000614
和EtCA的混合物与存在于例如活组织中的亲核体接触后期望形成的交联橡胶的理想的微结构的图。在图2中，“CA”和“EtCA–CA”表示未连接的和/或“无用的”基团（例如，HOCH2CH(CN)COO–PIB）；圈和椭圆表示埋藏的CA或者EtCA–CA基团；以及
Figure BDA000034981797000615
表示连接到表面的CA或者EtCA–CA基团。
此外，在一种实施方式中，
Figure BDA000034981797000616
与相对大量的EtCA的共聚合形成玻璃状的聚EtCA区域（Tg等于140℃），其共价连接并随机分散在PIB基质中；这些硬的区域理想地加强和/或硬化橡胶状网络。在一种实施方式中，加强的聚EtCA区域的大小和浓度可以通过添加的EtCA量控制。
实验-实施例1：
材料：
Figure BDA00003498179700071
的合成和纯化在本领域是已知的。苯、己烷、二氯甲烷、以及p-二甲苯在N2气氛下通过CaH2蒸馏。2-氰基丙烯酸乙酯（EtCA)(来自Loctite)、蒽、马来酸酐、N,N-二甲基-p-甲苯胺(DMT)(来自Aldrich)、以及1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)不经处理使用。试剂级四氢呋喃、己烷和丙酮被用于溶胀和萃取研究。
膜制备：
Figure BDA00003498179700072
溶解在3mL甲苯中，加入0到20重量百分比的EtCA和1滴（大约37μmol）DMT引发剂。将该溶液倒入5×5cm正方形聚四氟乙烯模中，用铝箔覆盖，并且溶剂在通风橱蒸发2天。最后，膜在100℃下真空干燥1周。
溶胀：
溶胀研究使用大约30×5×0.3mm的膜(见上面膜制备)进行。根据定向试验，在室温下溶胀大约5小时后达到平衡溶胀。平衡溶胀按常规如下获得：通过将预-称重的样品放置在含有大约20mL己烷、丙酮和THF的小瓶中，轻轻摇晃该系统24小时。然后该样品从溶剂中移出，它们的表面用薄纸吸干并称重。溶胀度通过使用下面的等式计算。
Figure BDA00003498179700073
其中wsw和w干燥分别是以克表示的溶胀网络和干燥网络的重量。己烷对于PIB是好的溶剂，但是对于氰基丙烯酸酯部分不是，因此己烷溶胀度可以给出网络的交联密度信息。丙酮对于EtCA不是好的溶剂，因此，丙酮吸入随着网络中增长的EtCA含量而增长。
交联(MC,PIB)间的平均PIB分子量由平衡溶胀数据确定，其使用下面修改的Flory-Rehner方程：
Figure BDA00003498179700074
其中M是有效交联之间的分子量；
Figure BDA00003498179700075
是溶胀状态的PIB的体积分数；ρPIB是非溶胀状态的PIB的密度，0.917g/cm3；VH是己烷的摩尔体积，86.18cm3/摩尔；并且χIBH是弗洛里-赫金斯溶剂相互作用参数，0.68。
机械（英斯特朗）试验：
微哑铃形样品的应力应变特性通过使用英斯特朗(Instron)5543试验仪，在1kN力以及5mm/min的十字头速度，经ISO527S2方法测定。该样品被穿孔0.22到0.35mm厚的溶液铸型薄膜。Merlin3.11软件被用于数据分析。
DMTA：
DMTA测量通过使用拉伸模式(tension mode)中运行的Rhometric Scientific DMTAV仪器在膜样品上进行。实验在2℃/min的加热速率下在100℃到150℃的范围内在1Hz下进行。该装置提供储存模量和损耗模量(E'和E")，以及损耗因数(tanδ)。
FTIR：
FTIR谱使用Shimadzu FTIR-8300分光计在4cm-1分辨率32扫描下收集。网络通过溶液浇铸
Figure BDA00003498179700081
和
Figure BDA00003498179700082
并加入引发剂制备，如上面在这个实施例的膜制备部分讨论的。
结果与讨论–溶胀研究：
溶胀研究对复杂网络的微结构提供有价值的启示。表1包含初始溶胀数据。考虑下面的数据，一些不期望的趋势显现，并且可以做出一些初步观察：(1)丙酮(对于高MW的PIB是差的溶剂，而对于聚EtCA是好的溶剂)使网络溶胀(膨胀)，并且在丙酮中的溶胀随着共-网络合成中使用的EtCA量的增加而增加；（2）THF中的溶胀程度比在己烷中大得多，尽管对于PIB己烷是比THF更好的溶剂；（3）尽管Mc,PIB降低，丙酮中的溶胀增加；（4）丙酮和己烷中的溶胀表明存在两相或者区域，即，共-网络；（5）Mc,PIB随着EtCA浓度增加而降低；以及（6）THF(对于PIB和聚EtCA都是好的溶剂)中的溶胀程度是非常高的，并且随着共-网络中EtCA浓度增加而增加，尽管Mc,PIB降低(即，交联密度增加)。
表1：
各种溶剂中
Figure BDA00003498179700083
和
Figure BDA00003498179700084
网络的溶胀
Figure BDA00003498179700085
Figure BDA00003498179700086
的Mn等于2,800g/mol；*由己烷中的溶胀计算
上面栏1的样品代码中最后的数字表示本文使用的EtCA的重量百分比。
结果与讨论–机械性质：
下面的图3和表2，概括制备的
Figure BDA00003498179700087
网络和
Figure BDA00003498179700088
共-网络的机械性质和Tg。表2中前四行涉及PIB网络，而后两行用在不存在和存在EtCA的条件下制备的PDMS网络获得。该数据显示相同的趋势。
在肉眼检查之后，该样品呈现光学上透明、浅黄色的均匀的膜。
表2：机械性质和T g
Figure BDA00003498179700091
上面栏1的样品代码中最后的数字表示本文使用的EtCA的重量百分比。
Figure BDA00003498179700092
和PDMS–CA2的分子量分别是2800和500g/mol。**相对于
Figure BDA00003498179700093
中的CA。***Tg来自tanδ迹线。
相对于在不存在EtCA下制备的对照网络，由
Figure BDA000034981797000915
加EtCA形成的共-网络展现显著增强的机械性质。尤其是，如图4中的图所示的，共-网络的拉伸强度和模量随着EtCA量线性增加。另人感兴趣地是，尽管EtCA浓度不同，对于上面讨论的样品，共-网络的伸长保持大约48%的常数（见图3）。
结果与讨论–DMTA：
图5是说明典型
Figure BDA00003498179700094
网络和
Figure BDA00003498179700095
共-网络的DMTA迹线的图。在玻璃态(低于–75℃)中，
Figure BDA00003498179700096
网络和
Figure BDA00003498179700097
共-网络的储存模量之间存在较小的差别。通过将温度从–100℃增加到0℃，材料软化并且模量显著降低。
Figure BDA00003498179700098
共-网络，由于其较高的交联密度，在玻璃态过渡区域(–75℃到0℃)展现减慢的松弛。在–25℃时共-网络的损耗因数低于网络的损耗因数，原因在于PIB与聚EtCA相之间的相互作用。平台模量(plateau modulus)在大约0℃开始并延伸到上至大约50℃，这时聚EtCA相的力学松弛开始。
在大约83℃和大约130℃下显著的损耗因数峰最可能分别是因为网络和
Figure BDA000034981797000910
共-网络中硬的聚EtCA相的Tg。聚EtCA的玻璃化转变温度被报道为140℃。Tg的差别可能是由于网络中CA区域的分子量。通过使用较高浓度的EtCA，期望增加CA区域的大小。图6是聚EtCA(标为EtCA）、
Figure BDA000034981797000911
和
Figure BDA000034981797000912
网络的FTIR谱的图。
结果与讨论–FTIR：
图7显示EtCA、聚EtCA和典型的
Figure BDA000034981797000913
网络和共-网络的FTIR谱。CH2和CH3基团的C–H拉伸振动出现在2750到3000cm-1的范围内。EtCA单体中2240cm-1处尖锐CN拉伸振动在聚合物中转移到2250cm-1并且变宽。尽管不期望局限于任何一种理论，这些变化最可能是因为在–CN、C=C和C=O基团之间失去共轭，并且由于聚合物中–CN基团出现在两种不同的环境中。通过增加共-网络中EtCA的量，1740cm-1处-C=O拉伸振动增强。
Figure BDA00003498179700101
网络中2215cm-1处共轭C=C基团的拉伸振动起因于芳族引发剂，1,3,5-三(2-甲氧基异丙基)苯。3130cm-1处与=CH2基团相关的拉伸振动在网络中不存在，其表明氰基丙烯酸酯基团的聚合基本上是完全的。
实验-实施例2：
材料：
三甲基-1,3,5-苯三甲酸酯(来自Aldrich)、甲基镁化溴(来自Aldrich)，叔丁醇钾(来自Aldrich)、过氧化氢35%(来自Aldrich)、蒽(来自Aldrich)、氰基丙烯酸乙酯(来自Loctite，Part No.49550)、马来酸酐(来自Alfa Aesar)、溴化氢(来自Aldrich)、异丁烯(来自Lanxess)、二氯甲烷(来自Lanxess)、二-叔-丁基吡啶(DtBP，来自Aldrich)、烯丙基三甲基硅烷(来自Aldrich)和TiCl4(来自Aldrich)不经处理直接使用。甲苯(来自Aldrich)、p-二甲苯(来自Aldrich)，苯(来自Aldrich)、己烷(来自Aldrich)在使用前经CaH2蒸馏。
合成1,3,5-三(2-甲氧基异丙基)苯：
合成3-官能化引发剂1,3,5-三(2-甲氧基异丙基)苯(三枯基甲氧基，TriCuOMe)通过格利雅反应和三甲基-1,3,5-苯三甲酸酯的醚化作用进行。其产物是白色晶体物质，熔点43℃到45℃。由1H NMR波谱学证实，该物质的纯度大于大约98%。
烯丙基-末端的3-臂星形PIB的合成：
低分子量(范围1,000到5,000g/mol)的3-臂星形PIB的合成在充有N2的MBrounLabMaster130手套箱中在–75℃下进行，该温度用FTS Flexi Cool沉浸冷却器保持。因此，在安装有顶部搅拌器的500mL三颈圆底烧瓶中装入混合溶剂(n-己烷/氯代甲烷60/40v/v)、质子阱（proton trap）(DtBP，0.007M)、单体(IB，2M)和引发剂(TriCuOMe，在0.022到0.05M的范围)。聚合通过快速加入冷冻的共引发剂(TiCl4，氯代甲烷中0.15M储液)启动，并且该反应继续15分钟。在异丁烯（IB）聚合之后，相对于叔-氯基团3倍摩尔过量的烯丙基三甲基硅烷(AllylSiMe3)被加入到反应器中。在60分钟后，该体系通过加入10mL NaHCO3水溶液被钝化，然后挥发物在通风橱中蒸发过夜。聚合物溶解在100mL己烷中，用水/MeOH(50/50v/v）溶液洗涤三次，MgSO4干燥过夜，过滤，并且溶剂在50℃通过旋转蒸发仪(rotavap)蒸发。烯丙基末端的3-臂PIB是澄清、无色、透明、粘性液体。
溴-末端3-臂星形PIB的合成：
在合成窄分子量分布(MWD)的携带烯丙基端基的3-臂星形
Figure BDA00003498179700102
后，通过定量溴氢化作用制备溴-官能化
Figure BDA00003498179700103
因此，100mL三-颈烧瓶——安装有磁搅拌器和冷凝器，被装入庚烷(50mL)和烯丙基-远螯聚异丁烯(10克)，并且在100℃下空气被通入该溶液发泡30min。然后该溶液被冷去到大约–10℃，并且HBr气体被通入该体系发泡大约5到10分钟。在用NaHCO3(10%)水溶液中和该溶液之后，产物用蒸馏水洗涤3次。溶液用硫酸镁干燥过夜，过滤，并且溶剂通过使用旋转式汽化器在50℃下除去。该产物是透明粘性液体。该产物的总产量是9.5克(理论的95%)。
11-氰基-9,10-二氢-9,10-内蒽-羧酸(pCA)的合成：
受保护的含有羧酸的氰基丙烯酸酯通过使乙基-2-氰基丙烯酸酯与蒽反应然后通过酯化水解制备。因此，500mL三-颈烧瓶——安装有磁力搅拌器和冷凝器，被装入干燥的SO2-抑制苯(300mL，SO2被通入苯发泡30分钟)和蒽(50克，0.28摩尔)以及乙基-2-氰基丙烯酸酯(30克，0.24摩尔)，并且该溶液被回流过夜。接下来，该溶液浓缩到大约150mL的体积，然后在冰箱中冷却。该晶体加合物(11-氰基-11-羰基乙氧基-9,10-二氢-9,10-内桥亚乙基蒽)被抽滤，用己烷洗涤，然后风干。滤液是移出的溶剂，并且残余物从200mL乙醇重结晶。熔点为98℃到100℃。总产量为56克（0.18摩尔）或者理论的75%。通过1H NMR波谱学，纯度是大约98%(见图7)。
在安装有顶部搅拌器和冷凝器的1升3-颈圆底烧瓶中装入11-氰基-11-羰基乙氧基-9,10-二氢-9,10-内桥亚乙基-蒽、乙醇、以及溶解在水中的KOH溶液。该溶液回流下搅拌2小时，并且该橙色溶液用水猝灭。室温下过夜后，悬浮液过滤并且滤饼用水洗涤。通过逐滴搅拌加入6N HCl把透明黄色滤液酸化到pH2。然后收集固体白色产物，用水洗涤，然后风干到恒重，其熔点201℃到202℃。pCA的产量是45克(0.16摩尔)或者理论的90%。通过1H NMR波谱学，pCA纯度为至少大约98%(见图7)。
Figure BDA00003498179700111
与11-氰基-910-二氢-910-内蒽-羧酸(pCA)的酯化
Figure BDA00003498179700112
和11-氰基-9,10-二氢-9,10-内蒽-羧酸(pCA)的酯化在硫酸氢四丁铵（TBAHSO4）和脱水氟化钾(KF·2H2O)存在情况下，通过使用干燥四氢呋喃(THF)在60℃下进行。因此，在安装有顶部搅拌器和冷凝器的1升三颈烧瓶中装入400mL干燥THF和0.015摩尔
Figure BDA00003498179700113
0.052摩尔pCA、0.006摩尔TBAHSO4以及0.212摩尔KF·2H2O。在60℃下搅拌过夜，混合物过滤并在MeOH中沉淀。回收的产物溶解在己烷中并用MgSO4干燥，过滤，然后在50℃通过旋转蒸发仪蒸发溶剂。产物
Figure BDA00003498179700114
是澄清、无色、透明、粘性液体，并且产率是理论的94%。
氰基丙烯酸酯-末端的3-臂星形PIB的合成:
合成
Figure BDA00003498179700115
的最终步骤是用马来酸酐对
Figure BDA00003498179700116
脱保护。因此，向
Figure BDA00003498179700117
的干p-二甲苯溶液中（通过发泡氩气脱氧30分钟，并且SO2抑制）加入马来酸酐(相对于端基5摩尔百分比过量)、痕量P2O5以及氢醌(抑制剂)。该混合物在140℃回流7小时，冷却到室温，然后过滤除去蒽/马来酸酐副产物。在减压、50℃下除去p-二甲苯，粗产物溶解在干己烷中，并过滤以除去过量的马来酸酐和残余的晶体蒽/马来酸酐加合物。通过反复加入和除去干己烷，除去剩余p-二甲苯以得到纯的
Figure BDA00003498179700118
冻干聚合物以除去最后痕量的溶剂。产物是浅黄色粘性液体，并且产率是理论的92%。
网络的合成：
Figure BDA00003498179700121
网络和它们与氰基丙烯酸乙酯的共-网络在N,N-二甲基p-甲苯胺(DMT)的存在下制备。因此，向10mL试管中溶解在3mL甲苯中的（大约0.8克）加入EtCA（0到20重量百分比）和1滴（大约37μmol）DMT引发剂。摇晃该溶液，然后倒入5×5cm正方形聚四氟乙烯模中，用铝箔覆盖，然后该溶剂在通风橱中蒸发2天。最后，该膜在100℃下真空干燥到恒重，并且溶胶部分在THF中测定。
仪器:
用Varian Gemini300-MHz分光计，使用氘代氯仿作为溶剂，获得质子（1H）和碳（13C）NMR谱。检验中间体的官能团，并且通过相对于在δ等于0.7到1.2ppm的范围内PIB链中的质子(CH3)的共振，对在δ等于7.14ppm处芳环中质子相关的共振进行积分，计算聚合物的Mn。傅里叶变换红外光谱（FTIR）使用Shimazu FTIR-8300分光计记录。收集数据并用hyper IR1.51运行软件分析。
凝胶渗透色谱（GPC）eluograms由安装有一系列六个Waters Styragel-HR柱(106，105，104，103，101埃孔径)、折射率检测器(Optilab，Wyatt Technology)、双紫外吸收检测器(型号2487，Waters)、激光散射检测器(Minidawn，Wyatt Technology)以及粘度计(Viscostar，Wyatt Technology)的Waters GPC仪器获得。样品溶解在THF中，并且流速是1mL THF/min。
微哑铃形样品的应力应变特性通过使用英斯特朗5543试验仪在1kN力和5mm/min的十字头速度下，根据ISO527S2方法测定。该样品是0.22到0.35mm厚，从溶液铸型薄膜打孔。Merlin3.11软件被用于数据分析过程。
动态力学热分析(DMTA)测量通过使用在拉伸模式中运行的Rhometric ScientificDMTA V仪器在膜样品上进行。实验在2℃/min的加热速率下在–100到150℃的范围内在1Hz下进行。该装置提供储存模量和和损耗模量(E'和E")，以及损耗因数(tanδ)。
网络的氧化降解被检测，通过浇铸使用由与一滴DMT在聚四氟乙烯模(5×5cm)中制备的膜，使用硝酸(65%)进行研究。哑铃形样品（0.22到0.35mm厚，5mm长）被放置在20mL充有硝酸的样品瓶中一周，并偶尔摇晃。一周之后该样品从酸中移出，用水彻底洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥两天。硝酸处理的
Figure BDA00003498179700124
网络的机械性质(张力和伸长)通过英斯特朗测定(见上)。
溶胀研究通过使用大约30×5×0.3mm溶液铸型薄膜进行。根据定向实验，在25℃在大约5小时的溶胀后达到平衡溶胀。平衡溶胀按常规测定：通过将预称重样品放置在含有大约20mL己烷、丙酮和THF的小瓶中，在25℃下轻轻摇晃该体系24小时。样品从溶剂中移出，它们的表面用薄纸吸干，并称重。
结果与讨论–CA-远螯三-臂星形
Figure BDA00003498179700125
改进的合成：
如上面所述，本研究的目标之一是合成可注入/可注射CA-远螯PIB，并研究与活组织接触后获得的产物。理论是：为了获得这些目的优选的分子构建是带有CA末端的多-臂星形PIB，因为星形比线性预聚物拥有更大数目的CA基团，并且因为星形的粘度比相同分子量的线性结构的粘度更低（因此更容易注射）。出于这些考虑，应当开始制备CA-远螯三-臂星形PIB。
CA-远螯线性（一个和两个–CA-末端）与三-臂星形PIB的合成首先被Kennedy等在1991年予以描述。该合成包括通过蒽-保护的2-氰基烯丙酰氯(即，2-氰基烯丙酰氯，其中活性丙烯酰基双键被蒽保护)酯化醇-远螯线性和3-臂星形PIB：
如上面所示，在PIB–CA的合成中，（P–OH）分子是单-、二-、三-羟基-远螯PIB醇的统称：PIB–OH、HO–PIB–OH和
Figure BDA00003498179700132
其合成是已知的。虚线半圆表示丙烯酸双键的保护；保护基（例如，蒽）在酯化后除去。
合成选择的彻底分析表明这个方法对合成仍然提供有效的路线。然而，本发明公开和/或包括几个改进，以简化上面方法和降低上面方法的成本。下面的反应方案3概括在制备三-臂CA-远螯PIB的这个实施方式中使用的合成的主要步骤。
Figure BDA00003498179700134
方案3：合成
Figure BDA00003498179700135
该合成通过1,3,5-三(2-甲氧基异丙基)苯/TiCl4引发体系由现有的异丁烯阳离子聚合开始。这种引发剂的使用对于前面使用的引发剂是优选的，这是因为其优良的稳定性和容易纯化。
第一个产物是Cl-远螯三-臂星形PIB。这种Cl-远螯中间体在单罐装反应(one-potreaction)中通过与烯丙基三甲基硅烷反应定量转化成烯丙基-远螯星形PIB。接下来的步骤是把烯丙基-远螯中间体转化成新的伯溴-远螯三-臂星形PIB。下面的步骤是伯溴化物中间体被蒽-保护的2-氰基丙烯酸酯酯化，其在最后步骤中被脱保护成目标CA-远螯三-臂星形PIB，
该产物通过NMR波谱学表征。图8说明带有不同端基连同排布(assignment)的PIB代表性谱。图8(A)表示烯丙基-末端的三-臂PIB，其特征共振信号在δ等于5.01和5.83ppm，分别相应于–CH=和=CH2质子。范围在0.8到1.5的峰是因为PIB骨架上的质子。在溴氢化作用之后，(图8(B))，共振峰出现在δ等于3.37ppm，其相应于当双键消失时末端溴基团相邻的–CH2–。用溴-末端PIB和羧酸进行酯化形成受保护的氰基丙烯酸酯，并且产物的1H NMR谱显示在图8(C)中。δ等于4.02ppm的共振信号是因为–CH2–O–，并且δ等于2.19、2.78、4.43和4.86ppm是因为来自保护基的质子。在图8(D)中，4.24ppm处的峰是因为–CH2–O–，并且δ等于7.03和6.61ppm是因为双键CH2=C(CN)COO–的碳原子上的两个质子。在δ大约7ppm和2.32ppm处的峰是因为产物中的二甲苯，其通常难以除去。为了获得纯的产物，进行反复加入和除去己烷和冰冻-真空-熔化几次。根据1H NMR谱，从中心的芳香核伸出的臂的数目是大约2.8。
保护的氰基丙烯酸酯加合物，11-氰基-9,10-二氢-9,10-内蒽-羧酸（pCA）从Et–CA（乙基-2-氰基丙烯酸酯）与蒽并且酯水解制备。上面的图8，分别显示排布的乙基-2-氰基丙烯酸酯、11-氰基-11-甲酯基-9-10-二氢-9,10-内桥亚乙基蒽和11-氰基-9,10-二氢-9,10-内蒽-羧酸(carbocxylic acid)的1H谱。在乙基-2-氰基丙烯酸酯与蒽的第尔斯-阿尔德反应之后，在δ等于4.3ppm处显示的乙基-2-氰基丙烯酸酯上面的双键消失(见图7)。最后产物pCA的总产率是45克或大约理论的70%。
结果与讨论–可注射性：
进行实验以获得各种分子量的
Figure BDA00003498179700141
通过控制[单体]/[引发剂]比率控制
Figure BDA00003498179700142
的分子量。很快确定如果分子量超过大约5,000g/mol，
Figure BDA00003498179700143
的粘度对于可注射性而言太高。确定Mn等于4,000g/mol的可以通过10规格皮下注射器针头注射但不能通过18规格针头。减小分子量到大约3,000g/mol，提供通过微小的手动压力容易地注射通过18规格针头的自由流动的产物。
Figure BDA00003498179700145
的结构通过NMR波谱学测定，并且分子量分布通过GPC测定。图9显示Mn分别等于2100和3100g/mol并且Mw/Mn分别等于1.21和1.20的
Figure BDA00003498179700147
的GPC eluograms。通过使用进行GPC测量。GPC测量不能用
Figure BDA00003498179700149
完成，这是因为这种产物较高的聚合活性在普遍的质子杂质存在条件下阻碍测量。根据GPC显示，产物分布较窄并且是均匀的明确的物质。
下面图9显示分子量分别2,000g/mol和3,000g/mol的PIB的GPC eluogram，其分别具有1.21和1.20的多分散指数。臂的数目的范围为2.5到2.9，如1H NMR所分析的。
结果与讨论–与活组织接触：
小量的(大约0.001克）4,000g/mol的被注射进入鲜鸡蛋中，打开鸡蛋并且形成的物质块被检测。
进行定向观察以说明在接触蛋白质组织后
Figure BDA00003498179700152
的聚合行为。因此，小量(大约0.01克)的
Figure BDA00003498179700153
（Mn等于4,000g/mol）通过皮下注射器针头注射到200mL烧杯中新鲜鸡蛋的蛋白上，并且该体系用Parafilm覆盖以避免损失水分。在1和7天后，1天后收获的产物是软的橡胶并且溶解在THF中；但是，7天后获得的橡胶在THF中溶胀但是不溶解。尝试从蛋白手工分离(刮去)该橡胶失效。这些观察表明
Figure BDA00003498179700154
的CA基团通过鸡蛋蛋白质可能聚合。但是，反应率较低，原因在于低摩尔的CA浓度和大多数非极性
Figure BDA00003498179700155
和蛋白物质的极性表面之间不良接触。
结果与讨论–抗氧化性：
由
Figure BDA00003498179700156
形成的交联PIB橡胶对浓HNO3的抗氧化性在暴露于亲核体后被研究。因此，由通过将
Figure BDA00003498179700157
与DMT接触获得的膜冲孔的哑铃(dumbbell)被放置进入浓硝酸（65%）中，并且该体系在室温下被轻轻搅拌一周。回收样品，用水洗涤，并且比较样品在暴露于硝酸之前和之后的机械性质。典型的硝酸未处理样品的张力和伸长分别是1.6MPa和70%。硝酸处理样品的性质没有显著不同，分别是1.5MPa和90%。由
Figure BDA00003498179700158
混合物形成的共-网络在接触亲核体之后的抗氧化性的其他证据通过FTIR光谱获得。使用
Figure BDA00003498179700159
的相同的氧化降解实验在相同条件下进行一周。
实验-实施例3：
材料：
使用的材料和它们的来源以及
Figure BDA000034981797001510
的合成在上面描述。共-网络由
Figure BDA000034981797001511
缩写表示，加上数字表示合成中使用的Et–CA的重量百分比，例如，
Figure BDA000034981797001512
方法和仪器：
网络和它们与Et–CA的共-网络在N,N-二甲基-p-甲苯胺(DMT)的存在下制备。如下进行典型的共聚合：向在10mL试管中溶解在3mL甲苯中的
Figure BDA000034981797001514
(大约0.8克，Mn等于2800g/mol)中加入Et–CA（0到50重量百分比）和1滴（大约37μmol）DMT引发剂。摇晃溶液，倒入5×5cm正方形聚四氟乙烯模中，用铝箔覆盖，溶剂在通风橱中蒸发2天。最后，该膜在100℃下真空干燥到恒重。通过使用THF测定可溶部分。
通过使用大约30×10×0.3mm溶液铸型薄膜进行溶胀研究。根据定向实验，在25℃下溶胀大约2小时后达到平衡溶胀。通过将预称重样品放置在含有大约20mL己烷、丙酮和THF的小瓶中，并在25℃轻轻摇晃该体系24小时，测定平衡溶胀。从溶剂中除去该样品，用薄纸吸干其表面，并称重。通过下面等式计算溶胀度。
Figure BDA00003498179700161
其中wsw和w干燥分别是以克表示的溶胀网络和干燥网络的重量。
交联(MC,PIB)间的平均PIB分子量由平衡溶胀数据确定，其使用下面修改的Flory-Rehner方程：
其中M是有效交联之间的分子量；
Figure BDA00003498179700163
是溶胀状态的PIB的体积分数；ρPIB是非溶胀状态的PIB的密度，0.917g/cm3；VH是己烷的摩尔体积，86.18cm3/摩尔；并且χIBH是弗洛里-赫金斯溶剂相互作用参数，0.68。
Figure BDA00003498179700164
膜的氧化降解(如上)通过与硝酸接触进行研究。把膜放置在充有硝酸(65%)的20mL样品瓶中一周，并偶尔摇晃。一周之后从酸中移出该膜，用蒸馏水洗涤，50℃下在真空烘箱中干燥两天。比较在硝酸处理之前和之后膜的FTIR谱。
微哑铃形样品的应力应变特性通过使用英斯特朗5543试验仪在1kN力和5mm/min的十字头速度下，根据ISO527S2方法测定。该样品是0.22到0.35mm厚，从溶液铸型薄膜打孔。Merlin3.11软件被用于数据分析。
通过使用微型结构的Si（类型NCH）悬臂以轻敲模式(tapping mode)运行的多模式扫描探针显微镜(Park Scientific Autoprobe CP)记录
Figure BDA00003498179700165
共-网络的AFM图像。在120℃下退火过夜后，在样品上进行AFM测量，并且在室温下在空气中获得图像。
动态力学热分析(DMTA)使用运行在拉伸模式中运行的Rhometric Scientific DMTAV仪器在膜上进行。实验在2℃/min的加热速率下在–100到150℃的范围内在1Hz下进行。测定储存模量和和损耗模量(E'和E")，以及损耗因数(tanδ)。
结果与讨论–溶胀研究：
表3说明对于同-网络和四个共-网络的溶胶部分，吸收己烷、丙酮和THF的重量百分比，以及交联间的PIB片段的分子量，Mc,PIB。
表3：
Figure BDA00003498179700166
和
Figure BDA00003498179700167
网络在各种溶剂中的溶胀
Figure BDA00003498179700168
Figure BDA00003498179700171
的Mn等于2,800g/mol；*从己烷中溶胀计算
上面栏1的样品代码中最后的数字表示本文使用的EtCA的重量百分比。
通过用THF提取每种聚合物样品测定可溶部分的百分含量。如表3中所见，随着共-网络中Et–CA量的增加网络的溶胶部分减少。
己烷对于PIB是好的溶剂但是对于聚(Et–CA)是非溶剂；丙酮对于PIB是非溶剂；但是，对于聚(Et–CA)部分是好的溶剂。THF对于两种片段都是好的溶剂。在己烷中溶胀随着Et–CA含量增加而减少的事实通过Mc,PIB降低容易地被解释。相反，在丙酮中溶胀随着Et–CA含量增加而增加的事实表明PIB和聚(Et–CA)区域的共-连续性(co-continuity)，即，存在共-网络。在THF中溶胀比在己烷中高得多(对于PIB是比THF更好的溶剂)以及尽管Mc,PIB(交联密度增加)降低溶胀随着Et–CA含量增加而增加的事实，同样说明了共-连续区域。分散在软PIB基质中的硬的聚(Et–CA)相的存在对于加强橡胶状共-网络是期望的。
使用Flory-Rehner方程测定共-网络的Mc,PIB。随着网络中Et–CA增加Mc,PIB降低。Mc,PIB8060g/mol的
Figure BDA00003498179700173
的网络几乎比930g/mol的
Figure BDA00003498179700174
的一个分支(branch)的分子量大8倍。这表明
Figure BDA00003498179700175
网络含有未反应的CA端基；即，三臂之中一个可能作为悬空链剩余，并且两个臂仅仅用作链的延伸而可能不会交联。但是，当50重量百分比的Et–CA被共聚时Mc,PIB减小到1430g/mol，其表明通过添加Et–CA减少悬空链并提高交联形成。因此，Mc,PIB以及溶胶部分研究有力地说明
Figure BDA00003498179700176
的交联形成通过加入Et–CA而增强。
结果与讨论–抗氧化性：
图10显示
Figure BDA00003498179700177
共-网络在硝酸处理之前和之后的FTIR谱。用高浓度的Et–CA(50重量百分比的Et–CA)制备共-网络，以致–C≡N基团可以被容易地观察浓硝酸的作用。共-网络2240cm-1处尖锐的–C≡N拉伸振动在硝酸处理之后没有变化，其表明不存在氧化降解。样品的可视外观保持不变。
结果与讨论–网络和共-网络的机械性质：
表4和图11概括Tg并选择
Figure BDA00003498179700178
网络和三个由6、11、20、50重量百分比的Et–CA制备的
Figure BDA00003498179700179
共-网络的机械性质。所述样品在光学上是透明的、均匀的浅黄色膜。具有6到20重量百分比的Et–CA的
Figure BDA000034981797001710
共-网络是软的橡胶状物质，而用50重量百分比的Et–CA获得的是强韧的。
相对于由
Figure BDA000034981797001711
在不存在Et–CA下制备的网络，用
Figure BDA000034981797001712
加Et–CA获得的共-网络展现了显著的拉伸强度和模量的增强，以及稍微降低伸长。有趣的是，在研究范围内尽管Et–CA浓度不同，用6到20重量百分比Et–CA获得的共-网络的伸长保持恒定在大约48%。交联丁腈橡胶和SBR显示相似的伸长百分数，大约1000%，并且网络具有各种交联密度。
图12显示拉伸强度和模量都作为用于共-网络的Et–CA的浓度的函数而增加。这表明与Et–CA的共-网络提高了网络形成和交联密度。
Figure BDA00003498179700181
同-网络显示1.6MPa的最终拉伸强度，和4.9MPa杨氏模量，而
Figure BDA00003498179700182
共-网络显示8MPa的最终拉伸强度和29.5杨氏模量。共-网络的拉伸强度和杨氏模量在共-网络几乎是饱和的。
表4：机械性质和T g
Figure BDA00003498179700184
***Tg来自tanδ迹线。
上面栏1的样品代码中最后的数字表示本文使用的EtCA的重量百分比。
Figure BDA00003498179700185
的分子量是2,800g/mol。上面的Mol栏是相对于
Figure BDA00003498179700186
中的CA。
图11是说明表4的和
Figure BDA00003498179700188
共-网络的应力应变迹线的图。用
Figure BDA00003498179700189
加EtCA形成的共-网络相对于在缺乏EtCA条件下制备的对照网络展现了显著增强的机械性质。尤其是，如图12中曲线所示，共-网络的拉伸强度和模量随着EtCA的量线性增加。有趣的是，在研究范围中，尽管EtCA浓度不同，共-网络的伸长保持恒定在大约48%。
图13显示一个
Figure BDA000034981797001810
和三种共-网络作为1/Mc的函数的模量。该模量随着交联密度的增加而增加(1/Mc)。
结果与讨论–
Figure BDA000034981797001812
共-网络的AFM特征：
Figure BDA000034981797001813
共-网络的表面形态通过AFM研究。图14显示由
Figure BDA000034981797001814
共-网络获得的、不同放大倍率的图像。共-网络展现了分离的软PIB和玻璃态聚(Et–CA)两相，其PIB区域（亮区域）的大小在30到40nm范围和高度在2到3nm。暗的聚(Et–CA)区域作为低相、谷、共-连续的相在较亮的连续PIB相中出现，类似于对于苯乙烯-b-丁二烯-b-苯乙烯和苯乙烯-b-异戊二烯-b-苯乙烯，以及苯乙烯-b-异丁烯-b-苯乙烯所报道的。认为在嵌段聚合物中观察到的山和谷可以是假象(artifact)，但是相同样品的TEM研究表明相似的共-连续形态。
根据这些证据，在硬的聚(Et–CA)和软的PIB区域之间存在相分离。该硬的区域理想地加强和/或硬化橡胶状网络。
结果与讨论–网络和共-网络的DMTA：
图5显示典型
Figure BDA00003498179700191
网络和
Figure BDA00003498179700192
共-网络的DMTA迹线。在较低温度下(低于–75℃)，在
Figure BDA00003498179700193
网络和
Figure BDA00003498179700194
共-网络的储存模量之间存在较小的差别，原因在于对于共-网络形变较高的抗性。通过把温度从–100提高到0℃，该物质软化并且模量显著下降。
Figure BDA00003498179700195
共-网络，由于其较高的交联密度，在玻璃态过渡区域(–75℃到0℃)显示比
Figure BDA00003498179700196
网络更慢的松弛。在–25℃时共-网络的损耗因数比网络的损耗因数低，因为PIB和聚(Et–CA)相之间的相互作用。平台模量在大约0℃开始并且延伸到上至大约50℃，这时聚(Et–CA)相的力学松弛开始。
在大约76℃和大约127℃下显著的损耗因数峰最可能分别是由于
Figure BDA00003498179700197
网络和共-网络中硬的聚CA相的Tg。聚(Et–CA)的玻璃化转变温度据报道为140℃。Tg中的差别可能是由于网络中CA区域较低的分子量。通过使用较高浓度的Et–CA，期望CA区域的大小增加。
结果与讨论–机械结构：
在化学和上面物理性质数据的基础上，能对
Figure BDA00003498179700199
共-网络的分子结构提出模型。图15帮助显现可以在将
Figure BDA000034981797001910
和Et–CA的混合物与蛋白质组织接触后形成的共-网络的微结构。这种模型反映期望发生在CA基团之间的共聚合，并且符合溶胀和DMTA结果。总的来说，这种模型解释以下事实：共-网络的强度(和模量)可以通过增加Mc,PIB而不增加的分子量而提高。
Figure BDA000034981797001912
与小的Et–CA的共聚合提高了进料中CA基团的摩尔浓度，并因此减少无用的/埋藏的/悬空的PIB链的数目，并增加共价连接的PIB片段的数目。通过将悬空PIB链结合进入共-网络，PIB的Me,PIB增加超过大约7300g/mol并因此共-网络的载荷容量增加。
在图15中，“CA”和“EtCA–CA”表示未连接的和/或“无用的”基团(例如，HOCH2CH(CN)COO–PIB)；圈和椭圆表示埋藏的CA或者EtCA–CA基团；并且
Figure BDA000034981797001913
表示连接到表面的CA或者EtCA–CA基团。
此外，
Figure BDA000034981797001914
与大量的Et–CA共聚合产生玻璃态聚(Et–CA）区域(Tg等于140℃)，其共价连接到PIB基质并随机分散在PIB基质中；这些硬的区域将理想地加强/硬化橡胶状网络。加强的聚(Et–CA)区域的大小和浓度可以通过共聚合中Et–CA的量控制。
结论：
在一种实施方式中，本发明一般而言涉及合成CA-远螯PIB的新的有效的策略，特别是合成
Figure BDA00003498179700201
产物，以及它们合成过程的中间体由1H NMR波谱学表征。Mn为大约3,000g/mol的
Figure BDA00003498179700202
是自由流动的粘性液体，其用微小的手动压力可注射通过18规格皮下注射器针头。当
Figure BDA00003498179700203
与蛋白质(例如，新鲜蛋)接触时，产生共价连接到起始的蛋白质组织的橡胶块。
在另一种实施方式中，由亲核体（即，DMT，和蛋白质组织）引发的
Figure BDA00003498179700204
与Et–CA的共聚合产生共-网络，其由通过3-臂星形橡胶状PIB区域交联的玻璃态聚(Et–CA)区域组成。共-网络组合物，及其由此产生的性质可以通过控制原材料的相对量而改变。共-网络的溶胀行为说明聚(Et–CA)和PIB区域的共-连续性。AFM也表明两相之间的相分离。共-网络对浓硝酸的抗氧化性通过张力实验和FTIR谱证明。在用溶胀、AFM以及张力-伸长研究获得的化学和物理性质数据基础上，我们提出了
Figure BDA00003498179700206
共-网络的分子结构模型。
附加实施方式–部分I：
在这个部分以下项目被研究和/或讨论：
(1)合成新的氰基丙烯酸酯单体，1-氰基丙烯酰-2,4,4-三甲基戊烷(TMP–CA)，其含有双-异丁烯单元；
(2)将N,N-二甲基-p-甲苯胺（DMT）与
Figure BDA00003498179700207
混合物接触瞬间产生软的橡胶状共聚合物。橡胶在THF中溶胀但不溶解，其表明共-网络形成；
(3)
Figure BDA00003498179700208
橡胶的溶胀行为也表明共-网络的存在；
(4)具有不同摩尔%的TMP–CA的
Figure BDA00003498179700209
橡胶被合成并且它们的机械性质被研究；
(5)由安有末端–NH2、–NHR(R等于丁基，丙基)以及–OH基团的PIB启动(引发)的
Figure BDA000034981797002010
的聚合被予以说明。三种橡胶是新的可授予专利权的组合物；
(6)小心干燥的在较长的时间阶段中是稳定的；以及
(7)两种方法已经被开发用于原位交联的PIB橡胶的快速产生：（a）
Figure BDA000034981797002012
与TMP–CA的共聚合，以及（b）
Figure BDA000034981797002013
与大分子引发剂
Figure BDA000034981797002014
的聚合。两种方法通过双管注射器体内给药被评价。
合成TMP–CA：
通过氰基丙烯酸酯-远螯3-臂星形聚异丁烯
Figure BDA000034981797002015
与Et–CA的共聚合，产生新的分子：三甲基戊烷氰基丙烯酸酯(TMP–CA)，其中CA基团连接异丁烯二聚体。这个分子相对Et–CA产生优良的性质：（1）TMP–CA与
Figure BDA000034981797002016
高度相容；（2）TMP–CA与
Figure BDA000034981797002017
容易共聚合物；以及（3）
Figure BDA000034981797002018
共聚物比与其他小的CA的共聚物更生物相容/生物稳定。
在一个实例中，反应方案3说明可以被用于合成TMP–CA的步骤：（1）通过硼氢化/氧化，2,2,4-三甲基戊-1-烯(TMP)被转化成2,2,4-三甲基戊-1-醇(TMP-OH)，（2）TMP-OH用(预制的)蒽-保护氰基丙烯酸(pCA)酯化成保护的2,2,4-三甲基戊-1-氰基丙烯酸酯(pTMP–CA)，以及（3）最后，pTMP–CA用过量的马来酸酐脱保护以产生TMP–CA。TMP–CA是透明的高沸点液体。
Figure BDA00003498179700211
反应方案4：制备TMP–CA的合成策略
图16表示TMP–CA的NMR谱。根据这个证据，产物是99%的纯度。
合成
Figure BDA00003498179700212
共-网络：
通过加入2滴（大约0.03mL）DMT到甲苯中
Figure BDA00003498179700213
和TMP–CA的混合物中进行
Figure BDA00003498179700214
进料的共聚合。在一种实施方式中，所有的共-聚合基本上在加入DMT之后的瞬间发生。
Figure BDA00003498179700221
的均聚反应速率相当低，因为聚合(Mn为大约3,000g/mol）原材料中相对低摩尔浓度的CA基团。假定
Figure BDA00003498179700222
和TMP–CA的反应竞聚率相同，并且共聚合速率符合二级动力学，即：
Figure BDA00003498179700223
那么增加[TMP–CA]将增加Rcop。因此，共聚合速率将通过控制原材料和引发剂的相对摩尔浓度加以控制。
进行这样的实验，其中与活组织(例如，新鲜鸡蛋)接触以获得共-网络，并且研究获得的产物的机械性质。
可提取物和溶胀行为：
初步可提取物和溶胀结果被概括在表5中。不同组合物的共-网络的溶胀通过使用己烷、THF和丙酮溶剂进行研究。己烷可提取物较少(低于大约10%)，显示令人满意的交联。己烷(对于PIB是好的溶剂并且对于聚(TMP–CA)是差的溶剂)中的溶胀随着进料中TMP–CA增加而降低。相反，丙酮(对PIB是非溶剂但对于聚(TMP–CA)是好的溶剂)中的溶胀随着进料中TMP–CA的增加而增加。这些趋势表明存在共-连续的共-网络。THF（对于PIB和聚(TMP–CA)都是好的溶剂）中的溶胀随着进料中TMP–CA的增加而增加，这表明共-网络的交联密度降低。
表5：
Figure BDA00003498179700226
同-网络和三种 共-网络的可提取物和溶胀 的概括
Figure BDA00003498179700228
*
Figure BDA00003498179700229
的Mn是2,800g/mol
**在己烷中
机械性质:
微哑铃形样品的应力应变特性通过使用英斯特朗5543试验仪在1kN力和5mm/min的十字头速度下，根据ISO527S2方法测定。该样品是在聚四氟乙烯模中制备的0.2到0.3mm厚的膜。
表6概括了
Figure BDA00003498179700231
同-网络和三种
Figure BDA00003498179700232
共-网络的应力应变数据。所有的产物都是软的橡胶状固体。
相对较低的应力最可能是因为由使用的相对大摩尔量的引发剂(0.03mL等于2.08×10-4mol DMT)产生的相对较低的分子量共聚物，即，假定
Figure BDA00003498179700233
大约9。
表6：
Figure BDA00003498179700234
同-网络和三种
Figure BDA00003498179700235
共-网络的机械性质
Figure BDA00003498179700236
通过使用 和相似PIB–基亲核体合成
Figure BDA00003498179700238
网络：
Figure BDA00003498179700239
和小的高极性引发剂DMT之间的分子接触可能是困难的，这是因为
Figure BDA000034981797002310
和DMT之间的不相容性。我们推理，通过使用Mn为大约3,000g/摩尔带有强的末端亲核体的PIB，例如
Figure BDA000034981797002311
Figure BDA000034981797002312
和引发部分（initiating moiety）之间的相容性可以被提高，并且促进引发。
因此，制备Mn为大约3,000g/摩尔的
Figure BDA000034981797002313
（更多的关于这种新化合物的见后），随后将其与等重量(大约1克)的Mn为大约3,000g/摩尔的
Figure BDA000034981797002314
本体手动混合(没有溶剂)。一旦两种粘性液体在聚四氟乙烯模中相互接触，就形成软的浅黄色的橡胶状固体。该橡胶展现出在THF中溶胀的高MW PIB的稠度，但不溶解在THF中。
反应方案4帮助显现
Figure BDA000034981797002315
与
Figure BDA000034981797002316
之间的反应。
Figure BDA00003498179700241
反应方案4:
Figure BDA00003498179700242
和
Figure BDA00003498179700243
之间的共网络形成
在上面结果的鼓励下，我们把和相似的其他PIB–基亲核体，即，HO-PIB–OH、混合并获得软的固体橡胶。
进行初步实验以研究在双筒注射器中，由大分子引发剂——
Figure BDA00003498179700246
——引发的
Figure BDA00003498179700247
本体聚合。因此注射器的一个筒被装有大约1克的
Figure BDA00003498179700248
并且另一个筒装有大约1克的
Figure BDA00003498179700249
当两种成分被推入混合尖端时，它们发生反应并产生软的可挤出的橡胶。该产物在THF中溶胀但不溶解，这显示了交联PIB的形成。图17是实验装置的图。将用
Figure BDA000034981797002410
和其他PIB–基大分子引发剂参数(即，混合尖端的长度、在尖端的通过时间、浓度，等)进行进一步的实验，以获得期望机械性质的原位PIB橡胶。
的重要性和合成：
胺-末端的PIB，特别是NH2-远螯-PIB，具有重要的科研和实践意义，并且为了它们的合成做出持续的努力。然而，几个这样产物的合成已经被描述，对于产生这样化合物的已知方法在经济上是不吸引人的。如上面所提到的，推定
Figure BDA000034981797002412
对
Figure BDA000034981797002413
的聚合将是有效的引发剂。因此，这种分子有效的合成路线，以及分子本身将是高度期望的。
反应方案5概括为合成
Figure BDA00003498179700251
进行的步骤。
反应方案5：合成
Figure BDA00003498179700253
用
Figure BDA00003498179700254
开始，如上面所示，制备3-臂星形叠氮官能化
Figure BDA00003498179700255
安装有搅拌器和冷凝器的500mL3-颈圆底烧瓶，被装入(10克，3,000g/mol，0.0033摩尔)、叠氮三甲基硅烷(5克，0.043摩尔)、以及100mL THF中的氟化四丁基铵（10克，0.038摩尔）。该溶液在50℃下搅拌2小时，并且在减压下除去溶剂和过量的叠氮三甲基硅烷(旋转蒸发仪)。聚合物溶解在己烷中，用水洗涤3次，MgSO4干燥，过滤，并且溶剂通过旋转蒸发仪在50℃蒸发。产物
Figure BDA00003498179700257
是清澈、无色、透明、粘性液体。该反应基本上是定量的。总产量是9克(理论产率的90%)。
接下来，用干THF中的LiAlH4还原
Figure BDA00003498179700258
因此，安装有搅拌器和滴液漏斗的500mL3-颈圆底烧瓶中装入100mL THF中的
Figure BDA00003498179700259
(7克，0.035摩尔)，并且逐滴加入50ml THF中过量的LiAlH4（5克，0.13摩尔）。1小时后，溶剂被除去，产物溶解在己烷中，用水洗涤3次，用MgSO4干燥，过滤，并且溶剂通过旋转蒸发仪在50℃下蒸发。产物
Figure BDA000034981797002510
是清澈、无色、透明、粘性液体。该反应基本上是定量的。总产量是6克(理论的86%)。图18表示
Figure BDA000034981797002511
和
Figure BDA000034981797002512
连同排布的1H NMR谱。
附加实施方式–部分II：
在这部分以下项目被研究和/或讨论：
(1)通过双注射器共-注射“单体”和
Figure BDA00003498179700262
大分子引发剂通过原位本体聚合产生软的交联橡胶状压出物，并产生具有希望机械性质的聚合物；
(2)相似地，共-注射
Figure BDA00003498179700263
混合物和
Figure BDA00003498179700264
大分子引发剂产生交联橡胶。在一种实例中，这些新橡胶的性质，通过成分的化学计量控制；
(3)这些新橡胶的应力/应变性质在单独实验中被研究；英斯特朗试验所需要的膜通过浇铸制备；以及
(4)包含各种量的TMP–CA的共-网络由小分子引发剂N,N-二甲基-p-甲苯胺(DMT)制备，并且测定交联橡胶的应力/应变性质。由
Figure BDA00003498179700266
和DMT制备的网络的拉伸强度和伸长分别是1.1MPa和56%。由各种量(高达42重量百分比)的TMP–CA获得的共-网络被制备，并且它们的性质被测定。例如，含有42重量百分比TMP–CA的
Figure BDA00003498179700267
共-网络展现3.7MPa拉伸应力和207%的伸长。
大分子引发剂：使用
Figure BDA00003498179700269
大分子引发剂的基本原理：
Mn等于3,000g/mol的
Figure BDA000034981797002610
通过水分和蛋白质组织(由新鲜蛋白模拟)聚合对于预想的临床应用是相对缓慢的(小时，天)。尽管不期望局限于任何一种理论，但是推测低的聚合速率最可能是由于水，相对弱的亲核体，引发的低速率。确实，在一种实施方式中，强的亲核体N,N-二甲基-p-甲苯胺(DMT)在室温下瞬间引发
Figure BDA000034981797002611
的聚合和
Figure BDA000034981797002612
混合物的共聚合。与此相符合的是，在一种实施方式中，三臂-星形PIB的链端各个“装有”有叔胺基团(–NEt2)。这种新的化合物，
Figure BDA000034981797002613
然后被用于引发和
Figure BDA000034981797002615
混合物的聚合。在一种实例中，注意
Figure BDA000034981797002616
大分子引发剂基本上将
Figure BDA000034981797002617
瞬间聚合成橡胶和将
Figure BDA000034981797002618
混合物瞬间共聚合成橡胶。显然地，
Figure BDA000034981797002619
是高反应性的新的大分子引发剂，并且理想地是，因为缺乏氮上质子叔胺基团不可引起聚合反应终止。
下面反应方案6和7中的化学方程说明引发步骤，并且由
Figure BDA000034981797002620
和
Figure BDA000034981797002621
形成的聚合物的总结构（overall structure）：
Figure BDA000034981797002622
反应方案6：用
Figure BDA000034981797002623
的引发和增长
Figure BDA00003498179700271
反应方案7：由
Figure BDA00003498179700272
和
Figure BDA00003498179700273
形成的交联PIB的理想结构。–CA和–NEt2基团维持另外的反应。虚线圈表示–CA基团的聚合。
Figure BDA00003498179700274
的合成和表征：
下面的方法被用于制备三-臂叔胺-远螯PIB——装有磁力搅拌和冷凝器的500mL三-颈烧瓶被装入200mL干THF、40mL DMF、15克(3,000g/mol；0.005摩尔)、12克（0.16摩尔）二乙胺以及0.3克NaHCO3。在回流下搅拌过夜后，溶剂通过旋转蒸发仪蒸发。然后加入100mL己烷，该体系用100mL水洗涤3次，用MgSO4干燥，过滤，溶剂通过旋转蒸发仪在50℃下蒸发。产物——
Figure BDA00003498179700277
是清澈、无色、透明、粘性液体。产量是14克，并且不存在–CH 2 -Br显示其是定量反应。图19显示
Figure BDA00003498179700278
的1H NMR谱。
双注射实验：
Figure BDA00003498179700279
的聚合和O(PIB–CA) 3 加TMP–CA的共聚合，其通过大 分子引发剂
Figure BDA00003498179700281
进行：
(a)双注射器：
为了获得希望的物理/化学等性质的材料，通过使用递送可注射
Figure BDA00003498179700282
以及设计的高反应性叔胺大分子引发剂
Figure BDA00003498179700283
的双注射器（筒体积比4/1），进行实验。这些研究性实验的主要目的是说明
Figure BDA00003498179700284
聚合通过使用瞬时喷射的“单体”/大分子引发剂体系加速，并且一般来说，评估通过双注射器递送的原位本体聚合的可行性。
图20用于各种聚合实验的双注射器的概略图。Medmix systems AG，Switzerland提供双注射器；注射器(2.5mL，4:1，PP天然的(natural))，以及带有Lure-Tip的1.6英寸长混合器(DN2.5×16×4:1，棕色，med)。混合尖端被切成1英寸(大约40mm)以促进注射。
(b)用双注射器技术的原位聚合和共聚合：
表7概括使用的量和进行的观察。在氮气气氛（干箱）中填充的第一实验注射器中，双注射器的一个筒被装有“单体”，并且第二个筒被装有大分子引发剂
Figure BDA00003498179700286
其MW都等于3,000g/摩尔。两个筒的内容物在室温下都被同时喷射到
玻璃板上。原材料
Figure BDA00003498179700287
的摩尔比等于64/36。
表7：通过从双注射器同时注射
Figure BDA00003498179700288
TMP–CA、以及
Figure BDA00003498179700289
混合 物的原位本体聚合
Figure BDA000034981797002810
Figure BDA00003498179700291
*Mn=3000g/mol
**矿物油稀释
Figure BDA00003498179700292
通过手工操作，聚合基本上瞬间发生并且形成非常软的浅黄色橡胶，其展现出适当的机械性质。尽管不期望局限于任何一种理论，但是显然地叔胺端基诱导
Figure BDA00003498179700293
聚合，并且形成交联橡胶。产物在THF中不溶解，其说明网络形成；由于产物的不溶性，不能测定MW。因为
Figure BDA00003498179700294
和
Figure BDA00003498179700295
都大部分是PIB，所以成分的不相容不是问题。
在已经确定双-注射器递送方法适合于原位本体聚合之后，进一步的实验被进行，其中一个筒被装有“单体”的混合物，即，
Figure BDA00003498179700296
加TMP–CA，并且另一个筒装有大分子引发剂
Figure BDA00003498179700297
TMP–CA是液体，并且因此用作的溶剂，并且理想地是，降低其粘度。为了提高所需小量大分子引发剂的体积，
Figure BDA00003498179700299
用矿物油轻泻剂(Nujol)在较小的筒中稀释。两个筒的内含物同时被喷射到玻璃板上导致立即聚合。表7概括了使用的量和进行的观察。在8摩尔百分比的
Figure BDA000034981797002910
存在下，聚合基本上是瞬时的，反之，用2摩尔百分比，聚合有点慢。产物的机械性质显著不同。
这些实验表明通过双注射器技术具有希望机械性质的交联PIB被原位本体极其迅速地（在几秒或者几分钟之内）制备。
通过DMT，
Figure BDA000034981797002911
聚合成网络以及
Figure BDA000034981797002912
混合物共聚合成共 -网络：
对于
Figure BDA000034981797002913
的聚合和
Figure BDA000034981797002914
混合物的共聚合，DMT是高反应性的引发剂。表6概括了在一定条件下获得的聚合物和共聚物的组合和应力/应变性质。数据分析表明通过降低DMT的浓度可以提高机械性质。随后用较低浓度的DMT进行的实验确证了这个理论。表8结合该数据并详细说明实验条件。共聚物中TMP–CA的相对量基本上相同；然而，获得的相应的应力/应变性质相对上面概括的那些被显著地改进。
表8:
Figure BDA000034981797002915
网络和三种 共-网络的机械性质
Figure BDA00003498179700301
*三次测定的平均值
图21是说明制备的各种材料的应力/应变曲线的图。
Figure BDA00003498179700302
网络展现1.1MPa的应力和56%的应变。加入增加量(即，5、15和42重量百分比）的TMP–CA产生共-网络，其具有改进的应力/应变值。特别是，图21是对于（1）0摩尔百分比TMP–CA；（2）33摩尔百分比TMP–CA；（3）47摩尔百分比TMP–CA；以及（4）76摩尔百分比TMP–CA的应力对应变的曲线图。
附加实施方式–部分III：
在这个部分以下项目被研究和/或讨论：
(1)对于通过双筒注射器通过由
Figure BDA00003498179700303
大分子引发剂调节的
Figure BDA00003498179700304
原位本体聚合制备PIB网络，条件被研究。这些成分的共-注射基本上瞬时产生软橡胶；
(2)通过使用双筒注射器技术将混合物的各种组合物与
Figure BDA00003498179700306
大分子引发剂接触本体制备一系列共-网络。共-网络形成是瞬时的，并且获得软的浅褐色橡胶。在加热/干燥之后，产物的颜色加深成为深褐色。橡胶的视觉和手工检测显示希望的性质。表9中样品2、3和4提供细节；
(3)各种材料的Tg被测定并且可以基于原材料进行控制；以及
(4)各种产物的热稳定性通过TGA研究。
Figure BDA00003498179700311
同-网络和
Figure BDA00003498179700312
-共-网络的本体制备：
Figure BDA00003498179700313
（Mn等于2850g/摩尔）聚合成同-网络和
Figure BDA00003498179700314
混合物共聚合成共-网络，两种由
Figure BDA00003498179700315
（Mn等于3,000g/mol）大分子引发剂调节的并且使用双筒注射器技术的反应被继续。
目的是为方便的手工可注射性以及瞬时的聚合，即，同-和共-网络形成找到条件。图22示出双筒注射器的配置和筒中成分的放置，并且表9概括初始结果。
Figure BDA00003498179700316
和
Figure BDA00003498179700317
的稠度与蜂蜜相似，然而，它们易于混合。把这两种成分推进混合腔瞬间产生目标的PIB同-网络，并且产物作为软橡胶条出现在混合针头的尖端。针头被切成40mm（从最初的57mm）以缩短在混合针头中橡胶的通道，并促进产物的收集。
表9：使用双筒注射器通过同时注射
Figure BDA00003498179700321
和
Figure BDA00003498179700322
混合物通过
Figure BDA00003498179700323
大分子引发剂原位本体聚合
Figure BDA00003498179700324
Figure BDA00003498179700331
*Mn=2850g/摩尔，以及**Mn=3000g/摩尔
从注射器喷射共-网络比从注射器喷射同-网络容易，因为TMP–CA是液体并且用作溶剂以及降低
Figure BDA00003498179700341
进料的粘度。该进料通过适度的手动压力与
Figure BDA000034981797003410
大分子引发剂结合(unite)，并且共聚合是瞬时的。
同-和共-网络的THF提取产生小于大约5%的可提取物，这显示高度的交联(见表9)。在运输之前，产物用THF和水提取，并且干燥。
氧化稳定性研究：
通过将甲苯中
Figure BDA00003498179700342
与DMT引发剂接触并把该进料在室温下倒入聚四氟乙烯模中制备橡胶状片。相似地，
Figure BDA00003498179700343
混合物与DMT共聚合以产生共-网络。片被干燥，用水洗涤并在70℃下真空烘箱中干燥48小时。代表性样品被放置在沸腾的浓硝酸中一小时。表10显示样品组合物和视觉观察。
表10：与沸腾的硝酸接触一小时后的视觉观察
Figure BDA00003498179700344
所有样品保持它们的形状完整性。同-网络的伸长在手工拉伸后不变。相反，共-网络在浓HNO3中沸腾1小时后展现伸长增加。
热稳定性：
聚(TMP–CA)、由获得的同-网络以及
Figure BDA00003498179700346
共-网络的热稳定性通过TGA比较。图23显示结果。显然地，同-网络的热稳定性曲线比聚(TMP–CA)的更好。
Figure BDA00003498179700347
共-网络的热稳定性介于聚(TMP–CA)和同-网络之间。
T g 研究：
本发明的产物的Tg知识对于为预期应用（皮下或者椎骨间）设计合适的材料是重要的。表11概括了由
Figure BDA00003498179700348
获得的同-网络，由
Figure BDA00003498179700349
混合物(15和42重量百分比的TMP–CA)制备的两种共网络，以及聚(TMP–CA)均-聚物的Tg。表11中最后栏表示由Fox方程计算的Tg。由15%的TMP–CA制备的共-网络的Tg与理论值非常接近，这说明共聚物是统计学的，并且我们的聚合机制的观点是正确的。由42%的TMP–CA制备的共聚物的Tg也在期望的范围之内，但是，在这种情况下，实验的Tg范围是宽的，这表示存在产物的混合物。
聚(TMP–CA)——一种新的聚合物，通过将0.01mL的N,N-二甲基-p-甲苯胺（DMT）加入到溶解在8mL干燥甲苯中的2克TMP–CA中，并搅拌该混合物1小时而合成。溶剂被蒸发并且产物在真空中干燥2天。
表11： 同-网络、两种
Figure BDA00003498179700352
共-网络以及聚(TMP–CA)的玻 璃化转变温度
Figure BDA00003498179700353
*通过DMTA，**通过DSC
本体聚合的定向实验
Figure BDA00003498179700361
反应方案8
附加实施方式–部分IV：
在这部分中以下项目被研究和/或讨论：
(1)在一种实施方式中，似乎大分子引发剂体系，可能结合低于大约15%的TMP–CA产生可注射、基本上瞬间本体聚合的、生物相容的、生物稳定的、橡胶状的脊柱假体——具有好的机械性质的填充剂；
(2)实验显示：组分的这种组合可以通过18规格双筒注射器递送，该体系的本体聚合在数秒到数分之内产生希望机械性质的橡胶（手工检测）；
(3)
Figure BDA00003498179700363
网络和
Figure BDA00003498179700364
共-网络的抗氧化性-酸性通过在室温下和在100℃下（沸腾的酸）暴露于浓(65%)硝酸进行研究。虽然在这些条件下商用聚醚-和PDMS-基聚氨酯样品（对照）在数秒到数分之内降解/溶解，并且因此它们的机械性质不能被确定，但是-基网络和共-网络的机械性质仅仅适度下降；以及
(4)根据IR谱，甚至在暴露于沸腾浓硝酸1小时后，在
Figure BDA00003498179700366
共-网络中与–CN基团相关的吸收保持不变。显然地，共-网络的完整性被PIB链保护。
实验：
向两个方向进行实验：（a）优化(Mn等于3,000g/mol)的同-网络和共-网络的本体制备，两者均由
Figure BDA00003498179700368
（Mn等于3,000g/mol）大分子引发剂调节；和（b）通过常规的（溶液）实验室技术进行定向实验以搜集关于交联速率以及网络机械性质的信息。溶液实验提供速率信息和用于英斯特朗试验的片；用双筒注射器本体交联获得的样品(“蠕虫(worms)”）不适合常规的物理性质测量。
表12概括了进行的实验。
表12：利用引发剂类型和引发剂浓度变化硬度和聚合速率的总结
Figure BDA00003498179700371
*通过手工挤压交联材料到活塞并测定硬度获得的未原初的未提取的样品的近似值。宽的数据范围是由于样品的不均一性。
产生的信息现在被总结并简单讨论：
（i）在合适的条件下，
Figure BDA00003498179700381
大分子引发剂组合产生目标可注射脊柱假体/填充剂。在一种实施方式中，定向实验表明氰基-丙烯酸酯（CA）与引发剂（I）的摩尔比在大约15到大约30的范围内。虽然如此，但是本发明不限于仅仅这种范围。该摩尔比通过调节成分浓度和分子量获得。
（ii）CA/I比例可以通过使用较低分子量（大约1,500到2,000g/mol）
Figure BDA00003498179700382
或者通过使用相对高分子量（Mn至少是大约5,000g/mol)的线性(非三-臂）NEt2-PIB–NEt2得到增加（即，减少I部分）。由于这种大分子引发剂的远螯性质，悬空链端将是缺乏的并且该大分子引发剂是网络的部分。
（iii）网络的机械性质通过组分的分子量，可能与加入的TMP–CA的量一起，进行控制。
（iv）实验显示含有上至大约15%TMP–CA的
Figure BDA00003498179700383
混合物是光学上透明且均匀的。高于大约15%TMP–CA，混合物变得稍微模糊。因此，我们使用上至大约15%TMP–CA以硬化（变硬）我们的大量递送的产物。
（v）TMP–CA是液体并且其上至大约15%是用于
Figure BDA00003498179700384
的稀释剂，因此其促进
Figure BDA00003498179700385
混合物的可注射性。相反，当甚至小量的Et–CA被大批加入到Mn等于3,000g/mol的
Figure BDA00003498179700386
中时，获得光学上模糊的混合物。虽然不期望局限于任何一种理论，但是显然地Et–CA与PIB不相容。
（vi）TMP–CA与蛋白质接触聚合。因此，注射到鲜鸡蛋上的TMP–CA迅速聚合。
（vii）TMP–CA被期望是生物可接受的。Me-和Et–CA的聚合物是细胞毒性的，然而，随着分子量和侧链烷基基团的支化增加，CA聚合物的毒性下降并且它们的生物相容性增加。
（viii）长的PIB部分确保：该大分子引发剂的粘度和的粘度相似；这对于双筒注射递送是重要的。
网络的氧化稳定性：
通过暴露于浓硝酸研究网络和共-网络的氧化稳定性。因此，通过
Figure BDA00003498179700388
和各种
Figure BDA00003498179700389
(并且与DMT引发剂交联)共-网络的溶液铸型薄膜制备哑铃（2.5cm长，在颈处0.35cm宽）。该样品浸入沸腾浓硝酸中1小时，并用水洗涤和真空干燥后，THF可提取物、应力应变性质和硬度被测定。表13和图24显示与硝酸接触之前和之后的数据。在室温下与酸接触15分钟后，对照物（交联PDMS和商业上可获得的PU）在几分钟之内溶解，并且产生油滴。独立实验显示：P(Et–CA)在室温下与浓硝酸接触几分钟之后也溶解(或许降解)。
表13：在机械性质和可提取物方面，用浓的沸腾硝酸（1小时）进行的网络和共-网络的氧化降解试验
Figure BDA00003498179700391
*通过使用甲苯溶液中DMT引发剂制备。
应力下降并且伸长增加，这说明小程度的交联密度降低。小量的可提取物也说明小程度的降解。
表14显示代表性网络和两种共-网络在用沸腾的和室温硝酸氧化降解之前和之后的硬度。
表14：与HNO 3 接触之前和之后的硬度总结
Figure BDA00003498179700401
Figure BDA00003498179700402
共-网络的抗氧化性-酸性通过IR谱显示。因此，共-网络暴露于沸腾浓硝酸1小时，并且–CN吸收在酸接触之前和之后被检测。–CN基团容易被酸水解成–CCOH。如图25中谱所显示，–CN吸收在暴露于HNO3之后不变，这显示–CN基团被PIB部分保护。
附加实施方式–部分V：
在这部分以下项目被研究和/或讨论：
（1）
Figure BDA00003498179700404
组合在用双筒注射器注射之后基本上瞬间本体产生用于选择的医学应用的具有希望机械性质的橡胶状产物，例如，椎间盘，皮下抗皱填充剂；
（2）原材料的分子量和单体/引发剂比例——即[–CA]/[–NEt2]，控制聚合速率和橡胶的性质。具有Mn大约3,000g/摩尔的原材料，最佳速率和性质的平衡由[–CA]/[–NEt2]=16获得；
（3）橡胶的速率和机械性质都通过使用上至15%TMP–CA共聚单体得以提高；以及
（4）目的是获得原材料[和TMP–CA]的初步的生物可接受数据和瞬间本体聚合的橡胶。
使用双注射器技术通过
Figure BDA00003498179700406
引发剂瞬间本体聚合
Figure BDA00003498179700407
和
Figure BDA00003498179700411
混合物：
加
Figure BDA00003498179700413
与
Figure BDA00003498179700414
加之间的本体反应通过使用双注射器（筒比例4:1和10:1）被实现。因此，或者混合物被放置进入双注射器较大的筒中，并且
Figure BDA00003498179700418
引发剂被放置进入较小的筒中，并且反应通过将进料推入注射器的混合尖端——实际上为反应器——开始。反应(即，两性离子形成，和可能的CA基团聚合和共聚合)基本上是瞬间的并且产物作为条在混合尖端出现。
因为出现在注射器的混合尖端的产物是多相的并且交联的，最可能的可以在挤出之后遭受一些应力压裂(stress fracture)，对产物特征的选择是有限的。测定可提取物（溶胶部分）的程度，并进行可视/手工检测。
表15概括本体聚合实验的结果。取决于使用的双注射器的筒比例4:1和10:1，该数据被再分成两组。
表15中第一组的四个实验显示增加量的TMP–CA对产物的影响。在这些实验中，混合TPM–CA与并且该混合物被放置在注射器较大的筒中，并且与放置在较小的筒中的一起注射。
表15：通过使用双注射器，
Figure BDA00003498179700421
的本体聚合和
Figure BDA00003498179700422
混合物的共-聚合的概括
Figure BDA00003498179700431
*3次测定的平均数
TMP–CA是透明的液体，并且上至15%TMP–CA与
Figure BDA00003498179700441
给出均匀的溶液；在大于15%TMP–CA的存在下，该体系变得模糊，这表明相分离。但是，加热含有20-35%TMP–CA的混合物产生均匀透明的溶液，在冷却到室温后相分离恢复。高于35%TMP–CA，甚至延长加热到大约50℃，该体系保持多相。
如通过相对较低水平的可提取物(13%)表明的，在实验1到3中交联是有效的。在该系列实验中由[–CA]/[–NEt2]等于6.2(实验2)获得最好的结果。
TMP–CA的特征征气味在实验3的产物中是显而易见的，并且在实验4的情况下是十分强的。显然地，在这些实验中TMP–CA仅仅部分被消耗。可提取物的量在实验4中是最大的（16%），其最可能是由于存在未转化的TPM–CA。在风干大约5天后，TMP–CA的气味减小。
在实验5和6中，通过增加引发剂的分子量，[–CA]/[–NEt2]比例分别被提高到11和16。提高[–CA]/[–NEt2]被期望提高分子量，即，产生更好的机械性质。确实，可提取物降低到11%，并且如通过手动检测评价的，产物的性质明确提高。实验6中获得的产物显示表15中概括的12个实验获得的最佳机械性质。
在实验7和8中，
Figure BDA00003498179700442
的分子量被增加到5,000g/摩尔。但是，获得的机械性质被评价为不足（类似于实验1和2中获得的那些）。尽管不期望局限于任何一种理论，但是该体系较高的粘度最可能降低反应的速率。
通过将
Figure BDA00003498179700443
加
Figure BDA00003498179700444
和
Figure BDA00003498179700445
加
Figure BDA00003498179700446
进料共注射入鲜鸡蛋中，进行实验9和10。早期实验显示在不存在
Figure BDA00003498179700447
的情况下，当注射进入鸡蛋中时，
Figure BDA00003498179700448
或者
Figure BDA00003498179700449
进料给出相当缓慢的聚合。在实验9和10中，聚合反应成无色物质是瞬间的，并且可提取物的程度降低。显然地，蛋中的湿汽仅仅很少影响由强亲核体
Figure BDA000034981797004410
引发的反应。
在最后两个实验，11和12中，[–CA]/[–NEt2]比例分别被提高到27和40。在这些条件下，聚合反应是缓慢的并且难以接受的粘性产物被获得，这最可能是由于相对低的引发剂浓度。
通过溶液浇铸制备网络和共-网络的膜以帮助性质评估：
因为通过使用双注射器本体聚合仅仅提供主观的/定性的观察，常规溶液实验被进行，其为机械性质评估提供明确的膜。在这些实验中，具有与本体实验中使用的那些相似的相对浓度的反应物的溶液被混合，然后膜被浇铸以进行机械性质评估。
表16概括了实验条件、可提取物、膜的机械性质和硬度(分别通过英斯特朗和micro-Shore获得），所述膜在接近本体实验中的条件下获得。
在这些实验中可提取物的量(5到9.5%)基本上低于在本体实验中的那些，并且显示高度的交联。
第一组三个实验用小分子TMP–NEt2引发剂进行，所述引发剂专门为这些研究制备。根据该数据，该膜的机械性质是良好的，并且通过提高[–CA]/[–NEt2]比例和/或通过在12到30范围内提高TMP–CA浓度而提高。因为在这些实验中引发剂（TMP–NEt2）是单-官能的，所以较少的可提取物(5到7%)显示CA基团的“聚合”和高度交联。下面的化学结构1显示存在于这些网络中可能的结构元素。
表16：通过溶液浇铸制备的网络和共-网络的膜的性质
Figure BDA00003498179700461
Figure BDA00003498179700471
*三次测定平均值
Figure BDA00003498179700481
化学结构1：
Figure BDA00003498179700482
加3TMP–NEt2形成的可能的结构。在形成的三个两性离子中，一个成为“埋藏的”(虚线圈中单元)，而另外两个与另外的CA基团反应产生网络。
该概略图显示了一个可能的结构，其通过包括一个
Figure BDA00003498179700483
和三个两性离子的三个TMP–NEt2分子的反应产生，其引起一个通过在PIB基质中埋藏而丧失进一步的反应，而另外两个与其他
Figure BDA00003498179700484
分子的CA基团反应(“增长”)。由于
Figure BDA00003498179700485
预聚物的三-官能性质，每个的一个如此增长步骤足以产生网络。
下一组实验（实验4到6）涉及通过使用
Figure BDA00003498179700487
(即，在不存在TPM–CA的情况下)和聚合的引发剂
Figure BDA00003498179700488
制备一系列网络。由[–CA]/[–NEt2]等于6和11获得适度的机械性质。在[–CA]/[–NEt2]等于30时，聚合相对缓慢并且产物是弱的，这最可能是由于较低的引发剂浓度。
接下来一组共聚合实验(实验7到10)用和TMP–CA进料进行。具有15%TMP–CA和[–CA]/[–NEt2]等于16的实验8产生具有好伸长(拉伸应力1.2MPA，115%伸长)的相对强的膜。将[–CA]/[–NEt2]提高到30导致性质上小的下降（实验9）。提高TMP–CA浓度到35%（实验10）产生2.1MPa拉伸应力和160%的伸长，但是，在这个TMP–CA水平下，大量进料变为多相(见上)。
通过使用专门制备的–NEt2-远螯三-臂星形引发剂进行其余实验(实验11到14)。但是，产物的性质未显示相对用线性双官能引发剂
Figure BDA000034981797004810
获得的产物(实验8)的提高。
总的来说，合成可注射PIB网络的参数已经被确定（即，分子量，[–CA]/[–NEt2]比例），并且制备了具有希望机械性质的原型网络(prototype network)和共-网络。
由胶态二氧化硅加强网络：
用二氧化硅加强丁基橡胶，用于制造无色/白色医用阻塞物、管材，等。鉴于这种技术，进行探测实验(scouting experiment)以研究通过胶态二氧化硅加强
Figure BDA00003498179700491
网络的可能性。
因此，的本体聚合通过由
Figure BDA00003498179700493
加10%胶态SiO2制备的混合物引发。该混合物通过在庚烷中溶解
Figure BDA00003498179700494
加入10%SiO2，混合该体系，并蒸发溶剂制备。该混合物在表16的实验6的条件下被用于引发的本体聚合。通过双注射器技术获得的产物的机械性质未展现希望的性质。
进一步的实施方式：
上面讨论的实施方式涉及通过氰基丙烯酸酯-远螯三-臂聚异丁烯星形
Figure BDA00003498179700496
的聚合，和
Figure BDA00003498179700497
/氰基丙烯酸乙酯（Et–CA）混合物的共-聚合为可能的医学应用制备新的网络和共-网络。
Figure BDA00003498179700498
聚合通过把液体
Figure BDA00003498179700499
注射进入蛋白质组织（鸡蛋）而本体引发，并且
Figure BDA000034981797004910
混合物通过THF溶剂中强的亲核体(例如，N,N-二甲基-p-甲苯胺，DMT)共聚合。由DMT引发的共-聚合比由蛋白质组织本体引发的那些共-聚合快得多并且产生更好的机械性质。尽管
Figure BDA000034981797004911
的高分子量，但是典型地由DMT引发的Mn大约3,000g/mol和因此低摩尔浓度的CA的共-聚合基本上是瞬间的并且产生橡胶状聚合物，其展现用于预期应用(皮下填充剂，椎间盘)所希望的机械性质。
因此，据认为
Figure BDA000034981797004912
的基本上瞬间本体聚合以及当然的混合物的共-聚合可以通过使用强的亲核、线性和3-臂星形NEt2-远螯引发剂
Figure BDA000034981797004914
来实现。因为
Figure BDA000034981797004915
“单体”和
Figure BDA000034981797004916
引发剂都主要是PIB，所以它们被期望容易地混合，并且极性–NEt2和非-极性PIB连续区中–CA基团之间的反应，即，–NEt2对CA基团的亲核Michaels攻击产生两性离子，将被促进：
Figure BDA000034981797004917
因为聚(Et–CA)的化学(水解/氧化/酶促/生物)稳定性是有限的，并且这种稳定性对于医学应用是重要的，所以在目前的研究中，共聚物中的Et–CA用2,4,4-三甲基戊烷-氰基丙烯酸酯（TMP–CA）取代，其被期望提供更佳的化学抗性：
Figure BDA00003498179700501
由于这种取代，据证明（见下文）TMP基团保护共聚物中易受攻击的CA基团免受水解/氧化攻击。考虑到这一点，本发明包括产生TMP-CA的合成路线，因为该分子是新的。
本发明的这部分涉及新的PIB网络和PIB/聚(TMP–CA)共-网络的合成和表征，其分别通过结合
Figure BDA00003498179700502
“单体”和
Figure BDA00003498179700503
“共聚单体”进料与强的亲核
Figure BDA00003498179700504
“引发剂”制备。瞬间聚合和本体制备用于可能的生物医学应用的橡胶状网络和共-网络是其中一些目标。
实验：
材料：
2,4,4-三甲基-1-戊烯(TMP，98%)、2,4,4-三甲基-1-戊醇(TMP-OH，98%)、二乙胺(99.5%)、碳酸氢钠、N,N-二环己基-碳二亚胺（DCC，1摩尔二氯甲烷溶液）和4-二甲基胺基吡啶(DMAP)来自于Aldrich，并且不经处理直接使用，二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、p-二甲苯、己烷（Aldrich）在使用前经CaH2蒸馏。
用于氧化/酸稳定性实验的对照是含PDMS的聚氨酯，其来自AorTech BiomaterialsPty Ltd Australia，和通过交联Mn等于5,000g/摩尔的乙烯基双-远螯PDMS制备的PDMS网络，其用自Gelest获得的聚甲基氢硅氧烷进行。
仪器和方法：
NMR和FTIR谱、GPC、平衡溶胀、DMTA和英斯特朗测量的细节前面已描述。0.5mm厚的网络和共-网络膜的硬度（Microshore）通过使用Micro-O-Ring硬度测试仪测定。三次测定的平均数被报道。通过用TGA Q500仪器（TA仪器），用铝盘以5℃/min的加热速率从30加热到600℃，进行TGA。
在氮气气氛下运行的DSC-TA（DSC Q200，TA仪器）被使用。对于每组实验，该仪器用铟校正。大约10mg样品被放置在通过快速压密封的铝盘中，并且在10℃/min的扫描速率加热。玻璃化转变温度(Tg)从第二次加热扫描获得。
网络和共-网络样品(5×5×0.01-0.04cm）在60℃下在真空中干燥48小时，称重，放置在大约100mL蒸馏THF中并轻轻搅拌24小时。接下来，样品从THF移出，在室温下在真空中干燥24小时并称重。
通过下式计算可提取物(E)的重量百分比：
E=100(m干燥-mex)/m干燥
其中m干燥和mex分别是未处理样品和提取样品的质量。三次测量的平均值被报告。
网络和共-网络的氧化/酸稳定性通过暴露于浓硝酸中进行研究。因此溶液铸型薄膜的哑铃（2.5cm长，在颈处0.35cm宽）被浸入沸腾浓硝酸中1小时。用水洗涤和真空干燥后，THF可提取物、应力应变性质和硬度以及硬度被测定。
合成；
氰基丙烯酸酯末端的3-臂星形
Figure BDA00003498179700511
的合成：
Mn等于3,000和5,000g/摩尔的
Figure BDA00003498179700512
的合成被描述。
1-氰基丙烯酰基-2,4,4-三甲基戊烷(TMP–CA)的合成：
方案1描述TMP–CA的合成策略。因此，TMP-OH用（预制备的）蒽-保护的氰基丙烯酸(pCA)酯化以提供保护的2,2,4-三甲基戊-1-氰基丙烯酸酯(pTMP–CA)，并且后者用马来酸酐脱保护。
向溶解在200mL干燥二氯甲烷混合物中的25克（0.20摩尔）TMP-OH和71克（0.26摩尔）蒽-保护的氰基丙烯酸(pCA)中加入260mL（0.26摩尔）DCC和0.01克DMAP，该混合物在30℃下搅拌16小时。进料被过滤，溶剂蒸发，并且粗产物溶解在己烷中以分离未反应的pCA。最后，通过将该溶液通过35cm二氧化硅和中性铝柱纯化pTMP–CA的己烷溶液。旋转蒸发产生61克（80%）保护的酯。
pTMP–CA用过量马来酸酐脱保护以产生TMP–CA，如下：30克（0.077摩尔）pTMP–CA、22克（0.23摩尔）马来酸酐、0.1克五氧化二磷和0.02克氢醌被溶解在大约150mL无水二甲苯中。向混合物中通入SO2抑制剂气流发泡大约5分钟，并且该混合物在回流(146℃)下搅拌加热15小时。混合物被冷却到室温，二甲苯通过旋转蒸发仪在60℃下被除去，并且粗TMP–CA溶解在干燥己烷中。未反应的pCA、马来酸酐/蒽加合物以及马来酸酐被沉淀，并且该混合物在氮气气氛中过滤。己烷通过旋转蒸发仪蒸发以给出TMP–CA，一种浅黄色液体。残留的二甲苯通过重复加入己烷除去，并且TMP–CA通过旋转蒸发仪在60℃下浓缩。产量是10.4克(63%)。1H NMR(300Mz，CDCl3):δ（ppm）δ=4.1到4.4（q，2H）–O–CH 2 -，δ=2（1H）–O–CH2CH(CH3)，δ=1.1（s，3H）–O–CH 2 –CH(CH 3 )，δ=1（9H）–O–CH 2 –CH(CH 3 )CH2C(CH 3 )，以及δ=6.9和7.1–CH=C(CN)。
聚(1-氰基丙烯酰基-2,4,4-三甲基戊烷)[聚(TMP–CA)]的合成：
通过加入0.01克N,N-二乙胺-2,4,4-三甲基戊烷(TMP–NEt2)到溶解在8mL干燥甲苯中的2克TMP–CA中，并且室温下搅拌该混合物1小时合成聚(TMP–CA)。溶剂被蒸发，并且产物在真空下干燥2天。产量是1.95克(97.5%)。
1-N,N-二乙胺-2,4,4-三甲基戊烷(TMP–NEt 2 )、N,N-二乙胺末端的双-臂线性
Figure BDA00003498179700513
和3-臂星形
Figure BDA00003498179700514
的合成：
Figure BDA00003498179700515
典型的合成如下。首先，Mn等于3,000g/摩尔的烯丙基-远螯PIB通过上面描述的方法被转化成Br-远螯3-臂星形
Figure BDA00003498179700516
接下来，安装有磁搅拌器和冷凝器的500mL三-颈烧瓶被装入200mL干燥THF、40mL DMF、15克（3,000g/mol；0.005摩尔）
Figure BDA00003498179700521
12克（0.16摩尔）二乙胺和0.3克NaHCO3，并且该进料回流大约8小时。溶剂通过旋转蒸发仪蒸发，加入100mL己烷，该体系用100mL水洗涤3次，MgSO4干燥，过滤，并且溶剂在50℃下通过旋转蒸发仪蒸发。产物，
Figure BDA00003498179700522
是清澈、无色、透明、粘性液体。1H NMR(300Mz，CDCl3)：δ（ppm）δ=2.5（q，4H）–N–CH 2 –CH3，(s，3H）δ=1.6–N–CH2–CH 3 ，δ=0.8到1.5PIB骨架和δ=7.1到7.3芳香质子(引发剂核)。
从2,4,4-三甲基-1-戊烯(TMP)开始合成TMP–NEt2。首先使用用于将烯丙基-远螯PIB转化成Br-远螯PIB的方法将TMP被转化成2,4,4-三甲基-1-溴戊烷(TMP-Br)。接下来，如上面所述，通过使TMP-Br与过量二乙胺反应将TMP-Br转化成TMP–NEt2。
本体和溶液中合成网络和共-网络：
本体合成(反应注射成型(RIM)):
图26是双注射器以及用于各种本体聚合和共聚合实验的其组分的概略图。筒比例4:1（2.5mL）和10:1(11mL)的带有58mm混合器（DN 2.5×16×4:1，棕色，med）和Lure-Tip的双注射器(Medmix systems AG，Switzerland)被使用。混合尖端的长度被切成大约40mm以促进注射。
如下进行典型的本体聚合：Mn等于5,000g/摩尔的0.45克
Figure BDA00003498179700523
(0.00018摩尔)被倒入双注射器(1:4)的小筒中。注射器较大的筒用氩气清洁并且在疏水玻璃棒的帮助下，将2克Mn等于3,000g/摩尔的
Figure BDA00003498179700524
(0.002摩尔)倒入其中。该体系产生等于11的[–CA]/[–NEt2]。
Figure BDA00003498179700525
和
Figure BDA00003498179700526
水平通过插入普通活塞被调节。连接混合尖端，手动快速将反应参与物推入其中。从尖端出现的产物是交联PIB橡胶块。
在溶液中合成：
Figure BDA00003498179700527
网络和
Figure BDA00003498179700528
共-网络通过使用TMP–NEt2、
Figure BDA00003498179700529
和
Figure BDA000034981797005210
引发剂在溶液中制备。网络和/或共-网络的典型合成如下：一克
Figure BDA000034981797005211
（0.001摩尔）或者0.85克
Figure BDA000034981797005212
（0.00085摩尔）与0.15克（0.0073摩尔）TMP–CA混合物被溶解在5mL甲苯中并且加入溶解在1mL甲苯中的0.25克(0.0001摩尔)。该溶液通过摇晃被均匀化并立即倒入5×5cm正方形聚四氟乙烯模中，用氧化铝箔覆盖，并且溶剂在通风橱中蒸发2天。最后，该膜(0.3mm厚)在100℃下真空干燥到恒重。测定溶胶部分和溶胀，并且进行英斯特朗、DSC、TGA和DMTA表征。
结果与讨论:
本发明的一些主要目的是为可能的生物医学应用合成，表征和评价分别通过瞬间本体聚合和共聚合形成的PIB网络和PIB/聚(TMP–CA)共-网络。使用传统溶液聚合的实验也被进行以为机械性质评价获得铸型薄膜。
初步实验显示瞬间聚合将借助双注射器通过结合可注射
Figure BDA000034981797005214
和
Figure BDA000034981797005215
进料与强的亲核非末端叔-胺引发剂，即，
Figure BDA000034981797005216
获得。成分之间的基本反应是–NEt2与–CA基团的迈克尔加成，并且在两个PIB部分之间产生两性离子：
对于PIB–基液体通过18规格皮下注射器针头的方便的手动可注射性，分子量(粘度)限度被确定为在大约3,000到大约5,000g/摩尔的范围内。但是，本发明不仅仅限于手动可注射实施方式。因此，较高的分子量在本发明范围之内。
借助双注射器反应物被本体组合。双注射器的双(两)筒被装有单体（一种或者多种）和引发剂，并且通过普通活塞同时推入混合尖端(实际上的反应器)，在那里本体聚合发生。该技术基本上是反应注射成型(RIM)——一种用于制造聚氨酯的方法。
前面的研究显示通过蛋白质物质（即，鸡蛋）本体引发的CA聚合不是瞬间的并且产生相对弱的材料。为了提高速率并获得更强的材料，高度亲核的叔-胺在本文被使用以诱发氰基丙烯酸酯的瞬间非末端聚合。初步实验显示叔-胺-远螯PIB——Mn等于3,000到5,000g/摩尔的
Figure BDA00003498179700532
是与和
Figure BDA00003498179700534
进料完全易混合的并且瞬间本体聚合相同分子量的和
Figure BDA00003498179700536
进料。
在一些上面的实施方式中，Et–CA作为共聚单体以提高
Figure BDA00003498179700537
共-网络的机械性质。在下面的实施方式中，Et–CA被替换为TMP–CA，因为：(1)与不能与
Figure BDA00003498179700538
大量混合的Et–CA相比，TMP–CA与
Figure BDA00003498179700539
易混合(至少15%)，并且
Figure BDA000034981797005310
进料产生均匀的透明可注射溶液；(2)由于聚(TMP–CA)相当高的Tg(35℃，见表21)，聚(TMP–CA)片段被期望加强/强化/硬化共聚物；以及(3)CA-聚合物的毒性降低，并且它们的生物相容性随着分子量增加和支化增加而增加，TMP–CA单元的生物可接受性被期望比Et–CA单元的生物可接受性更好。
使用双注射器通过
Figure BDA000034981797005311
引发剂瞬间本体聚合
Figure BDA000034981797005312
和
Figure BDA000034981797005313
混合物：
Figure BDA000034981797005314
加
Figure BDA000034981797005315
与
Figure BDA000034981797005316
加
Figure BDA000034981797005317
之间的瞬间本体反应通过使用双注射器被实现。
Figure BDA000034981797005318
或者
Figure BDA000034981797005319
进料被放置入双注射器的较大筒中，
Figure BDA000034981797005320
引发剂被放置在较小筒中，并且通过推动两种进料进入混合室引发反应。反应(即，两性离子形成，然后聚合和共聚合CA基团)基本上是瞬间的，并且产物作为条状物在混合尖端出现。通过这种不寻常的方法，相当多的初步实验被进行以研究合适的条件（试剂粘度、成分比例、速度以及注射力量等）以获得瞬间聚合和令人满意的产物。
因为反应物在注射后在混合室中经受快速交联，并且排出的网络在挤出过程中可能经受应力压裂，定量的产物表征选择被限制。可提取物（溶胶部分）的范围和溶胀范围如本文标明的进行测定，并且进行共-网络详细的视觉/手动检测。
表17概括本体聚合的结果。取决于双注射器的类型，数据被细分为用4:1和10:1注射器进行的实验。
表17中的第一组四个实验显示TMP–CA量的增加对产物的影响。在这些实验中，
Figure BDA00003498179700541
混合物被放置进入注射器较大的筒中并且与放置在较小的筒中的
Figure BDA00003498179700542
共同注射。
表17：通过使用双注射器
Figure BDA00003498179700551
的本体聚合和
Figure BDA00003498179700552
混合物的共-聚合总结：
Figure BDA00003498179700561
Figure BDA00003498179700571
*3次测定的平均值
TMP–CA是透明液体，并且上至15%TMP–CA与Mn等于3,000到5,000g/摩尔的
Figure BDA00003498179700581
混合给出均匀透明的溶液。在高于15%TMP–CA的存下下，该体系变得模糊，这显示相分离。加热含有20到35%TMP–CA的混合物到大约50℃产生均匀透明的溶液。但是，相分离在冷却到室温后恢复。高于35%TMP–CA，即使在加热到大约50℃之后，该体系保持多相。
如相当低水平的可提取物(13%)所表明的，在实验1到3中交联是十分有效的。在这系列实验中最好的结果由[–CA]/[–NEt2]等于6.2获得(实验2)。
TMP–CA的特征气味在实验3的产物中是显而易见的，并且在实验4的产物中是十分强烈的。显然地，在这些实验中TMP–CA仅仅部分被消耗。可提取物的量在实验4中是最大的（16%），最可能是由于存在未转化的TPM–CA。在室温下储存5到6天，TMP–CA的气味减小，这表示TMP–CA缓慢的同-和/或共聚合。
在实验1、2，和4中收集的溶胀数据被显示。所有产物在己烷中溶胀始终是70%到72%，原因在于占主体的连续PIB相(PIB在己烷中可溶解但在丙酮中是不可溶的，而聚(TMP–CA)在己烷和丙酮中都是可溶的)。相反，在丙酮中溶胀随着聚(TMP–CA)含量增加而增加，其符合增加的聚(TMP–CA）部分的存在。令人惊奇地是，所有网络——甚至在缺乏TMP–CA的条件下制备的那些——吸收丙酮，这表明边对边氰基丙烯酸酯相连续性，即，CA基团在连续的PIB基质中的连续的通道。
在实验5和6中，通过增加引发剂的分子量，[–CA]/[–NEt2]比例分别被提高到11和16。提高[–CA]/[–NEt2]被期望提高产物分子量，即，产生更好的机械性质。确实，可提取物降低到11%，并且通过视觉/手工检测产物的性质明确提高。在实验6中获得的产物展现表17中概括的12个实例中所获得的最好的机械性质。
在实验7和8中，我们提高
Figure BDA00003498179700582
的分子量到5,000g/摩尔，但是，其机械性质显著下降。该体系较高的粘度降低了反应速率。
分别通过共-注射
Figure BDA00003498179700583
加
Figure BDA00003498179700584
和加
Figure BDA00003498179700586
到鸡蛋上，进行实验9和10。早期实验表明在缺乏
Figure BDA00003498179700587
的条件下，
Figure BDA00003498179700588
或者
Figure BDA00003498179700589
进料当被注射进入鸡蛋时经历相当缓慢的聚合反应并产生弱的产物。在实验9和10中，聚合成无色物质是瞬间的，可提取物的范围下降，并且产物的机械性质被评价有希望用于期望应用（见上面）。显然地，在强的亲核体
Figure BDA000034981797005810
存在下，蛋中的湿汽对聚合几乎没有影响。
在最后两个实验中，11和12，[–CA]/[–NEt2]比例分别被提高到27和40。在这些条件下，聚合反应是缓慢的并且难以接受的粘性产物被获得，这最可能是由于较低的引发剂浓度。在室温下储存5到6天后，由于未反应的和/或
Figure BDA000034981797005812
缓慢的聚合，产物变成无粘性的并且更强。
制备网络和共-网络的溶液铸型薄膜用于机械性质评估：
因为通过使用双注射器本体聚合提供大量主观的/定性的观察，并且缺乏客观/定量的性质信息，进行常规溶液实验以获得用于机械性质评估的膜。这些膜从溶液被浇铸，其相对浓度类似于双注射器本体实验中所使用的那些。
表18概括了实验条件、可提取物，以及在接近本体实验中使用的那些条件下浇铸的膜的机械性质。在这些实验中获得的可提取物的量(5到9.5%）基本上低于在本体中获得的那些，并且表示高度交联。
表18：网络和共-网络的溶液铸型薄膜的性质
Figure BDA00003498179700611
*3次测定的平均值。
第一组三个实验用小分子TMP–NEt2引发剂进行，所述引发剂专门为这些研究制备。该膜的机械性质是希望的并且通过增加[–CA]/[–NEt2]比例和在12到30的范围内提高TMP–CA浓度而提高。因为在这些实验中，引发剂（TMP–NEt2）是单-官能的，较少的可提取物（5到7%）显示CA基团的“聚合”和高度交联。下面的化学结构2表明可以由一个
Figure BDA00003498179700621
和三个TMP–NEt2分子产生的可能的结构。在产生的三个两性离子中一个可以通过成为在PIB基质中埋藏而丧失进一步的反应，而另外两个与其他
Figure BDA00003498179700622
分子的CA基团反应(“增长”)。由于
Figure BDA00003498179700623
的三-官能性质，每个
Figure BDA00003498179700624
的单一增长步骤足以产生网络。
Figure BDA00003498179700625
化学结构2
下一组实验(实验4到6)涉及通过使用
Figure BDA00003498179700626
(即，在缺乏TPM–CA的条件下)和引发剂
Figure BDA00003498179700627
制备网络的。在[–CA]/[–NEt2]等于6和11时获得适度的机械性质；在[–CA]/[–NEt2]等于30时，聚合是相当缓慢的并且产物是弱的和粘性的，其最可能是由于较低的引发剂浓度。
下一组共-聚合被进行(实验7到10)。具有15%TMP–CA和[–CA]/[–NEt2]等于16的实验8产生具有良好伸长(拉伸应力1.2MPa，115%伸长)的相对强的膜。提高[–CA]/[–NEt2]到30导致性质上小的下降。通过提高TMP–CA浓度到35%，结果是2.1MPa拉伸应力和160%的伸长。但是，在这种TMP–CA水平，大量进料成为多相的（见上面）。
由
Figure BDA00003498179700628
获得的产物(实验11到14）未显示相对于由
Figure BDA00003498179700629
所获得的产物（实验8）的性质改进。
Figure BDA000034981797006210
网络和
Figure BDA000034981797006211
共-网络的氧化/酸稳定性：
通过与TMP–NEt2交联获得的网络和共-网络的氧化/酸稳定性通过暴露于浓硝酸被研究。样品被浸入沸腾浓硝酸中1小时，并且测定暴露HNO3之前和之后的性质（THF可提取物、应力-应变和硬度）。表19显示该数据。在室温下接触酸15分钟以内后，对照物（商业上可获得的含PDMS的聚氨酯，对于提高的氧化稳定性研究的，以及交联PDMS样品）分解并产生油滴。
表19：氧化/酸降解的典型网络和共-网络的溶胶部分和机械性质方面 (在沸腾浓硝酸中搅拌1h之后)
Figure BDA00003498179700631
PIB–基网络的机械性质（应力、伸长、硬度）表明在暴露于HNO3之后小的不足。与HNO3接触之后可提取物的小量增长也表明小程度的降解。
在氧化之前和之后获得的典型网络和共-网络
Figure BDA00003498179700632
和
Figure BDA00003498179700633
的应力-应变迹线也表明机械性质中的小不足(见图27)。
Figure BDA00003498179700634
共-网络出色的抗氧化-酸性也通过IR谱证明。因此，
Figure BDA00003498179700635
共-网络被暴露于沸腾浓硝酸中1小时，并且在酸接触之前和之后检测–CN吸收。–CN基团容易被酸水解成–COOH。如通过图25中谱显示的，–CN吸收在暴露HNO3之后不变，这显示–CN基团被PIB部分保护。
铸型薄膜的其他特征：
表20概括网络和三种共-网络在己烷、四氢呋喃和丙酮中的平衡溶胀。PIB在己烷和THF中都是可溶的，但是在丙酮中是不可溶的，而聚(TMP–CA)在己烷中是不可溶的，但是在THF和丙酮中都是可溶的。总之，所有共-网络在三种溶剂中溶胀表明存在渗透相(即，共-网络)。具体而言，并且期望地，随着TMP–CA含量增加在己烷中溶胀减少而在丙酮中增加。显著地，甚至同-网络（即，在缺乏TMP–CA下制备的网络）在丙酮中溶胀，这显示渗透（共-连续）CA和PIB相（同样如上）。随着共-网络中TMP–CA增加共-连续性变得更加显著。有趣地是，在己烷中溶胀低于在THF中溶胀，尽管己烷对于PIB是比THF更好的溶剂。虽然不期望局限于任何一种理论，但是最可能的是–O–CO–C(CN)–CH2–部分降低了结构的疏水性。
表20： 网络和三种
Figure BDA00003498179700642
共-网络的溶胀
Figure BDA00003498179700643
图23比较聚(TMP–CA)，和代表性
Figure BDA00003498179700644
网络以及共-网络的热稳定性。显然地，同-网络的热稳定性曲线比聚(TMP–CA)的热稳定性曲线好得多。
Figure BDA00003498179700646
共-网络的热稳定性在聚(TMP–CA)和同-网络之间。
通过比较它们的膜的储存模量，比较网络和共-网络的劲度。图28显示对于各种网络储存模量对温度的曲线。
Figure BDA00003498179700647
网络以及
Figure BDA00003498179700648
和共-网络的储存模量随着温度增加而下降。各种材料的储存模量在低温下是非常相似的。由于通过聚(TMP–CA)序列硬化，
Figure BDA000034981797006410
共-网络在玻璃态过渡区域展现了比
Figure BDA000034981797006411
网络和
Figure BDA000034981797006412
共-网络更缓慢的松弛。
图29显示tanδ对温度图曲线，其表示
Figure BDA000034981797006413
网络和两种
Figure BDA000034981797006414
共-网络的Tg，表21概括该数据连同通过Fox方程计算的理论Tg。由15%TMP–CA制备的共-网络的Tg接近于理论值，这表示统计学共聚物，并确证了我们的聚合机制的观点。由42%TMP–CA制备的共聚物的计算的Tg在期望的范围之内，但是，实验的Tg范围是宽的，这显示多种类的混合物。
表21：
Figure BDA00003498179700651
网络，两种
Figure BDA00003498179700653
共-网络，和聚(TMP–CA)的 玻璃化转变温度
结论：
由强的亲核体，例如，
Figure BDA00003498179700654
引发的、通过反应注射成型(RIM)技术在双注射器中进行的
Figure BDA00003498179700655
的本体聚合和
Figure BDA00003498179700656
进料的本体共聚合瞬间产生PIB网络和PIB/聚(TMP–CA)共-网络。在明确的条件下，展现用于生物医学应用的希望性质的组合的材料被制备。
尽管本发明已经具体参考本文详述的某些实施方式详细描述，但是其他实施方式也可以达到同样的结果。本发明的变化和改变对于本领域技术人员将是显然的，并且本发明在所附权利要求书中意图包括所有这些改变和等同物。

Claims (13)

1.通过下述组分的混合反应可获得的聚合物共网络：
可注射官能化聚异丁烯化合物，其包括具有三个连接于其的聚异丁烯臂的核心结构，其中每个所述聚异丁烯臂包含选自(a)–NH2侧基
Figure FDA00003498179600011
或(b)–NEt2侧基
Figure FDA00003498179600012
的侧基；与
(i)可注射官能化聚异丁烯化合物，其包括具有三个连接于其的聚异丁烯臂的核心结构，其中每个所述聚异丁烯臂包含选自氰基丙烯酸酯基团
Figure FDA00003498179600013
的侧基或者(ii)(i)和1-氰基丙烯酰基-2,4,4-三甲基戊烷的混合物条件是(ii)仅与包括具有三个连接于其的聚异丁烯臂的核心结构的可注射官能化聚异丁烯化合物——其中每个所述聚异丁烯臂包含选自–NEt2侧基的侧基——一起使用。
2.权利要求1所述的聚合物共网络，其中所述聚异丁烯臂的数目是4。
3.权利要求1所述的聚合物共网络，其中所述聚异丁烯臂的数目是5。
4.权利要求1所述的聚合物共网络，其中所述聚异丁烯臂的数目是6。
5.权利要求1所述的聚合物共网络，其中所述聚异丁烯臂的数目至少是7。
6.权利要求1所述的聚合物共网络，其中所述核心结构是苯环。
7.权利要求1所述的聚合物共网络，其中所述核心结构选自环状结构或者非环状结构，其至少可以是三-取代的。
8.权利要求7所述的聚合物共网络，其中所述核心结构选自环烷结构、环烯结构、或者芳族结构。
9.权利要求1所述的聚合物共网络，其中所述化合物的Mn在1,500g/摩尔到4,500g/摩尔的范围内。
10.权利要求1所述的聚合物共网络，其中所述化合物的Mn在2,000g/摩尔到3,500g/摩尔的范围内。
11.权利要求1所述的聚合物共网络，其中所述化合物的Mn在2,200g/摩尔到3,300g/摩尔的范围内。
12.权利要求1所述的聚合物共网络，其中所述化合物的Mn在2,500g/摩尔到3,000g/摩尔的范围内。
13.形成权利要求1所述的聚合物共网络的方法，所述方法包括以下步骤：
(A)将第一可注射官能化聚异丁烯化合物的填充物提供进入注射装置，所述第一可注射官能化聚异丁烯化合物包括具有至少三个连接于其的聚异丁烯臂的核心结构，并且其中每个所述聚异丁烯臂包含选自(a)–NH2侧基
Figure FDA00003498179600021
或(b)–NEt2侧基
Figure FDA00003498179600022
的侧基；
(B)将下述物质的填充物提供进入注射装置：(i)第二可注射官能化聚异丁烯化合物，其包括具有三个连接于其的聚异丁烯臂的核心结构，其中每个所述聚异丁烯臂包含选自氰基丙烯酸酯基团
Figure FDA00003498179600023
的侧基或者(ii)(i)和1-氰基丙烯酰基-2,4,4-三甲基戊烷的混合物
Figure FDA00003498179600024
条件是(ii)仅与包括具有三个连接于其的聚异丁烯臂的核心结构的可注射官能化聚异丁烯化合物——其中每个所述聚异丁烯臂包含选自–NEt2侧基(b)的侧基——一起使用；并且
(C)推动填充物(A)和(B)进入混合室，引起聚合物共网络的形成。
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