CN103429280A - 医疗植入物作为防粘连物的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种医疗植入物作为防粘连物的用途。医疗植入物是如下平面材料，其包括至少一层由交联的明胶材料的纤维构成的纤维无定向纱布。

Description

医疗植入物作为防粘连物的用途

技术领域

本发明涉及医疗植入物作为防粘连物的用途。

背景技术

防粘连物在手术后被置入患者体内以使组织层保持分开，并且以这种功能在关键的伤口愈合阶段留在患者体内。防粘连物优选由在生理学条件下可降解的材料来制造，从而该防粘连物随着时间的推移可以通过新陈代谢被降解掉并从身体排出，并且不再有必要进行用于去除防粘连物的手术。

防粘连物重点应用在腹部外科手术中，尤其是在对小肠、大肠或直肠的手术中、在完全和部分去除小肠或大肠的情况下、在松解连生（粘连松解术）的情况下以及通常在腹部区域内的开放手术（伴随预期的后续手术）中。其他应用领域是妇科和泌尿科，尤其是在去除肌瘤的情况下、在对输卵管的手术中以及在去除卵巢上的囊肿或类似症状的情况下。

通过使用防粘连物避免了外科手术后不期望的组织层粘连，否则这种组织层粘连必须只能通过新的外科手术被重新松解。由此避免了手术后的多种并发症并且使外科治疗的必要性最小化。“粘连”在上下文中指的是外科手术导致的不期望的连生或病态的疤痕形成。

常规的防粘连物，它们在伤口愈合阶段在相关的组织层之间形成物理隔膜并且随着时间的推移在生理学上被吸收，主要由以经过化学修饰的阴离子多糖，即透明质酸衍生物和羧甲基纤维素的混合物构成。

常规的防粘连物的羧甲基纤维素成分可以成本相对比较低地且以比较高的批量生产可靠性来制造，而在常规的防粘连物中在功能上不能取消的第二组成部分的，即透明质酸衍生物的特性上是有问题的。该材料不仅贵，而且很难以纯净的形式获得，因此由它制成的防粘连物的特性，尤其是吸收时间是摇摆不定的，并且进而不具有足够的批量生产可靠性。

发明内容

本发明的任务是，提出一种医疗植入物作为防粘连物的用途，这种防粘连物类似于常规的在生物学上可吸收的防粘连物可以留在患者体内并且在生理学上被降解，另一方面可以成本更低地制造并且具有更高的批量生产可靠性。

根据本发明，该任务这样来解决，即，医疗植入物是平面材料，其包括至少一层由交联的明胶材料的纤维构成的纤维无定向纱布。

由于使用了交联的明胶材料可以取消透明质酸以及羧甲基纤维素，由此一方面通过能以很高的批量生产可靠性制造且成本更低的材料来取代透明质酸衍生物，并且另一方面得到了防粘连物的一系列附加的有利的特性。

基于明胶的材料的身体相容性公知是很好的，因为明胶（例如相对于胶原蛋白）是具有在很大程度上限定的成分的材料，其能以针对医疗应用所必需的纯度制成。此外，通过明胶材料的交联度，防粘连物在生理学条件下的吸收时间可以预定在很宽的范围内，由此可以制造出具有不同长度的隔膜作用时间的防粘连物。

除了明胶作为用于医疗植入物的原始材料所提供的一般的优点之外，令人惊奇地发现，由交联的明胶材料的纤维构成的纤维无定向纱布特别好地适合作为防粘连物。根据本发明所使用的医疗植入物的效率甚至明显要好于根据现有技术的防粘连物的情况，根据现有技术的防粘连物的效率通常仅在大约60%（也就是说，在大约40%的情况下，尽管使用了这种防粘连物，但仍然产生了连生）。

根据本发明，纤维无定向纱布可以形成唯一的平面材料层，也就是说，另外的层对于防粘连物的功能性而言不是必需的，但是另外的层可以可选地设置（参见下面）。纤维无定向纱布（也被称为纤维网（Vlies））由大量随机布置的纤维形成，也就是说，这些纤维在平面材料内部不具有优选方向。

纤维无定向纱布优选借助旋转纺丝方法制成。这种方法以及相应地的由交联的明胶材料的纤维制成的交织物在公开文件DE 10 2007 011 606 A1中进行了描述。在那里尤其是用于活的细胞的载体材料和伤口覆盖被当作是纤维无定向纱布在医疗领域内的应用可能性，但是根据本发明在外科手术领域内用作为防粘连物并不包括在内。

有利地，明胶材料的交联紧接在纤维无定向纱布本身的制造之后，尤其通过交联剂（例如甲醛）的作用在气相中进行。备选地或附加地，也可以将已经溶于用于旋转纺丝方法的纺丝溶液中的明胶交联起来。总的来说由此得到如下可能性，即，可以相对有针对性地调整出交联度并且因此使防粘连物的吸收时间与不同应用状况的各个要求相匹配。

纤维无定向纱布由于其结构具有很高的柔性，由此简化了外科医生的操作，并且能实现防粘连物与相关的组织的形状的匹配。由于这种柔性，防粘连物不仅可以用于传统的外科手术中，而且也可以在腹腔镜手术中作为医疗植入物植入患者体内。

此外，纤维无定向纱布具有相对较高的多孔性，由于这种多孔性各个纤维可以相对较快地、良好地润湿。通过该润湿，防粘连物粘附在组织上，纤维无定向纱布接触到该组织，因此在很多情况下不需要通过缝合的固定。令人惊奇的是，尽管润湿的纤维无定向纱布粘附在组织上，仍然得到了所描述的作为防粘连物的功能，也就是说，纤维无定向纱布抵抗在两个通过防粘连物分开的组织之间不期望的连生。随着不断增加的润湿，纤维无定向纱布过渡到水化的状态中，在该状态中存在有封闭孔状的、纤维状的凝胶结构。

形成交织物的纤维的明胶材料包括占主要量的明胶，也就是说，尤其是至少50重量%。在本发明优选的实施方式中，材料包括至少90重量%的明胶，或者甚至基本上完全由明胶构成（分别基于干燥质量）。

但是作为备选，明胶材料也可以包括一种或多种其他材料，以便有针对性地影响防粘连物的特性。这些材料尤其可以选自壳聚糖、卡拉胶、藻酸盐、果胶、淀粉和淀粉衍生物、纤维素和纤维素衍生物（例如羧甲基纤维素CMC、羟丙基甲基纤维素HPMC、羟乙基纤维素HEC和甲基纤维素MC）、改性的明胶（例如对苯二甲酸酯明胶、氨基甲酰明胶、琥珀酸酯明胶，十二烷基琥珀酸酯明胶和丙烯酸酯明胶）以及明胶共聚物（例如明胶-聚交酯结合体）。

根据本发明用作为防粘连物的医疗植入物优选具有100g/m²至300g/m²，尤其是180g/m²至220g/m²的面积重量。尤其可以通过在制造纤维无定向纱布时选择方法参数来影响所得到的面积重量。

有利地，医疗植入物的厚度在1mm至6mm的范围内，尤其在2.5mm至4.5mm的范围内。在面积重量相同的情况下，纤维无定向纱布的厚度可以通过机械的压缩（例如碾压）被减小，这同时伴随着多孔性的降低。

交织物的纤维优选具有1μm至500μm，尤其是5μm至100μm的平均直径。同样可以通过制造方法（例如旋转纺丝方法）的不同的参数来影响纤维厚度。有利地，这样来稳固部分由非常薄的纤维形成的交织物的结构，即，使交织物具有大量如下区域，在这些区域上两个或多个纤维无相边界地相互过渡。这在借助旋转纺丝方法来制造的情况下这样来实现，即，使各纤维，当它们在离开纺丝嘴之后相互接触时，仍然具有相对较高的水含量，并且在表面上相互“融合”。

在本发明优选的实施方式中，纤维无定向纱布沿着平面材料的厚度方向具有密度梯度。在这种情况下，平面材料密度较小（也就是说空隙率较大）的一侧接触到组织，以便粘附在该组织上，而在平面材料的密度较大（也就是说空隙率较小）的一侧与处于这一侧的组织之间的粘附较少。由此额外地有利于作为防粘连物的功能。

在另一有利的实施方式中，平面材料包括两层由交联的明胶材料的纤维构成的纤维无定向纱布，其中，这两层具有不同的厚度。即使在这种情况下，密度较小的一侧也直接置于组织上，其中，与前面所描述的具有密度梯度的变型方案实现了相同的效果。

根据另一优选的实施方式，平面材料具有另一层，其具有光滑的无孔的表面。这种层通常具有比纤维无定向纱布明显更小的在组织上的粘附，因为由于较少的孔隙率润湿和水化进行比较慢。在这种情况下，具有纤维无定向纱布的层被置于组织上，而另一层的光滑的表面可以或多或少地沿着另一组织滑动。该另一层在此还充当用于纤维无定向纱布的载体，并且改善了医疗植入物的稳定性和可操作性。

有利地，具有光滑的无孔的表面的另一层具有由明胶材料构成的薄膜。尽管功能不同，这仍然能实现由统一的材料来制造防粘连物。由交联的明胶制造合适的薄膜例如在公开文件DE 10 2004 024 635 A1中进行了描述。为了实现足够的柔性，明胶薄膜可以包含软化剂（例如甘油）。

根据本发明的防粘连物原则上可以用于身体的所有区域以防止组织间的粘连。特别优选应用在腹部外科手术中，尤其是用于防止腹壁与内脏（例如小肠、大肠、肝脏等）之间的粘连或连生。其他优选的应用领域是妇科外科手术和泌尿科外科手术。

此外，本发明的目的是一种用于防止患者的第一组织与第二组织之间的粘连的方法，其包括：

-提供平面材料形式的医疗植入物，其包括至少一层由交联的明胶材料的纤维构成的纤维无定向纱布；以及

-将医疗植入物以如下方式置于患者进行了外科手术处理的区域内的第一组织上，从而使医疗植入物布置在第一组织与第二组织之间。

第一组织优选包括腹部区域内的内脏组织，尤其是小肠组织、大肠组织、肝脏组织、胃组织、脾脏组织、肾脏组织、膀胱组织、子宫组织或卵巢组织。

第二组织尤其包括腹壁组织，尤其是腹膜组织（壁腹膜）。

根据本发明的其他优点和优选实施方式已经在本文中结合根据本发明的医疗植入物作为防粘连物的用途进行了描述。

下面的实施例用于进一步解释本发明。

具体实施方式

纤维无定向纱布的制造

由交联的明胶材料的纤维构成的纤维无定向纱布根据DE 10 2007 011 606 A1来制造，参考该文件的全部内容。在此，含20重量%水的猪皮明胶溶液借助旋转纺丝方法来加工。形成的明胶纤维被取出装置收集起来。纤维在取出时仍然具有足够的水含量，从而可以形成出纤维无定向纱布，其中，在大量区域内两个或多个纤维无相边界地相互过渡。

在干燥之后为了明胶的交联，使纤维无定向纱布在大约8小时的时间段内在室温下经受10重量%的甲醛溶液的蒸汽压。紧接着，进行大约3天的、在50℃的温度下和60%的相对空气湿度下的恒温处理（Temperierung），以便充分完成交联反应并去除多余的甲醛。在这个处理之后，甲醛的剩余含量明显低于规定的边界值200mg/kg。

以这种方式制成且用于后续试验的纤维无定向纱布形成如下平面材料，其具有180g/m²至220g/m²范围内的面积重量和2.6mm至4.3mm的范围内的厚度。纤维的明胶材料基本上完全由明胶构成（基于干燥质量），也就是说，交织物具有突出的身体相容性，并且不仅可以低成本地，而且也以能够重复的组成（很高的批量生产可靠性）来制造。

在动物试验中用作为防粘连物

由交联的明胶材料构成的根据前面的示例制造的纤维无定向纱布作为防粘连物的适用性在动物试验中用成年的路易鼠来测试。为此将试验动物划分成包括各12个动物的三组：在第一组中使用根据本发明的纤维无定向纱布，在第二组中使用根据现有技术的防粘连物（由经氧化的再生纤维素构成的组织），而在第三组中在不用防粘连物的情况下实施相同的手术（阳性对照）。

试验动物（雌性，体重180g至200g）分别用克他命/甲苯噻嗪构成的混合物进行麻醉，并且在腹面侧大面积地去毛。实施剖腹手术（打开腹腔），其中，首先实施大约4cm长的在透光的腹白线高度上的皮肤切割，该腹白线然后用4cm长的切迹切断。

紧接着，通过利用解剖刀的剥离在腹部腹膜的腹壁处造成10×10mm大的损伤直至出现点状出血。在确定了盲肠（Cecum）的位置之后，在这里通过使用在盲肠端部的组织表面的压缩也诱发10×10mm大的原发性损伤，该盲肠端部与被损伤的腹壁区域对置。这确保了在该时间点轻微的出血已经是明显的。

为了测试防粘连物，在受伤的组织适应(Adaption)之前，在第一组中将各一个由交联的明胶材料构成的纤维无定向纱布置于盲肠上，而在第二组中将各一个由经氧化的再生纤维素构成的组织置于盲肠上。在第三组中，相邻组织的损伤部位并不通过植入物相互隔开。

紧接着，在所有动物中借助三个单结头缝合将盲肠和腹膜（Peritoneum）相互连接。在此，结头远离受伤部位的边缘。

在28天后，通过采用粘连力测量(tensitometrisch)来检查是否存在两个组织之间的粘连，也就是说不期望的连生。在此将盲肠和腹膜以机械的方式通过不断增加的手动的牵引加载在力控制的同时连续地彼此拉开，并测量用于分开组织所需的牵引力。在存在粘连的情况下，分别需要60g至200g范围内的牵引力，而在不存在粘连的情况下，组织在不需要可测到的力消耗的情况下就可以彼此分开。

通过对三组的评估得出以下结果：

第一组：12个动物中0个发生粘连

第二组：12个动物中3个发生粘连

第三组：12个动物中12个发生粘连

植入物在该时间点不仅在第一组中，而且在第二组中都几乎完全被降解。在三种情况下都没有观察到炎症反应。

这些结果表明，通过根据本发明将医疗植入物用作防粘连物可以有效地，具体而言，以比在根据现有技术的防粘连物的情况下明显更高的成功率防止了由外科手术导致的两个组织间的不期望的粘连。

Claims (11)

1.一种医疗植入物作为防粘连物的用途，其特征在于，所述医疗植入物是一种平面材料，所述平面材料包括至少一层由交联的明胶材料的纤维构成的纤维无定向纱布。

2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述纤维无定向纱布借助旋转纺丝方法制成。

3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述明胶材料包括至少50重量%，尤其是至少90重量%的交联的明胶。

4.根据前述权利要求的任意一项所述的用途，其中，所述医疗植入物具有100g/m²至300g/m²，尤其是180g/m²至220g/m²的面积重量。

5.根据前述权利要求的任意一项所述的用途，其中，所述医疗植入物具有1mm至6mm的范围内，尤其是2.5mm至4.5mm的范围内的厚度。

6.根据前述权利要求的任意一项所述的用途，其中，所述纤维无定向纱布的纤维具有1μm至500μm，尤其是5μm至100μm的平均直径。

7.根据前述权利要求的任意一项所述的用途，其中，所述纤维无定向纱布沿着平面材料的厚度方向具有密度梯度。

8.根据前述权利要求的任意一项所述的用途，其中，所述平面材料包括两层由交联的明胶材料的纤维构成的纤维无定向纱布，并且其中，所述两层具有不同的密度。

9.根据前述权利要求的任意一项所述的用途，其中，所述平面材料具有另一层，所述另一层具有光滑的无孔的表面。

10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述另一层包括由明胶材料构成的薄膜。

11.根据前述权利要求的任意一项的使用医疗植入物作为防粘连物用于腹部外科手术、妇科外科手术或泌尿科外科手术中用途。